黃嘌呤衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種黃嘌呤衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，通過(guò)體外DPP-IV活性抑制試驗(yàn)、正常小鼠糖耐量的影響試驗(yàn)及自發(fā)性糖尿病小鼠血糖的影響試驗(yàn)證實(shí)，該化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽顯示出顯著的DPP-IV抑制活性，能夠用于制備治療與二肽基肽酶Ⅳ相關(guān)的疾病藥物中的用途。
【專利說(shuō)明】黃嘌呤衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類黃嘌呤衍生物、其制備方法及其衍生物作為治療藥物特別是作為二肽基肽酶IV (DPP-1V)抑制劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病是一種多病因的代謝疾病，其特點(diǎn)是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。糖尿病也是一種非常古老的疾病，是由于人體內(nèi)胰島素相對(duì)或絕對(duì)缺乏而引起的血中葡萄糖濃度升高，導(dǎo)致糖大量從尿中排出，并伴隨多飲、多尿、多食、消瘦、頭暈、乏力等癥狀。
[0003]在糖尿病治療中，運(yùn)動(dòng)療法和飲食療法是兩種必不可少的糖尿病治療方法。當(dāng)這兩種療法不足以控制病情時(shí)，可以使用胰島素或者口服降糖藥。但由于這些降糖藥物存在很多副作用，開(kāi)發(fā)出一種新型的、低副作用且能夠有效治療糖尿病的藥物尤為重要。
[0004]二肽基肽酶IV (DPP-1V )是一種絲氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一個(gè)脯氨酸殘基的肽鏈里裂解N-末端二肽酶，盡管(DPP-1V)對(duì)哺乳動(dòng)物的生理作用還沒(méi)有得到完全的證實(shí)，但其在神經(jīng)酶代謝，T-細(xì)胞激活，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移入內(nèi)皮以及HIV病毒進(jìn)入淋巴樣細(xì)胞過(guò)程中都起到非常重要的作用 (W098/19998)。
[0005]有研究表明(DPP-1V )可以阻止胰升糖素樣肽(GLP)-1的分泌，裂解(GLP)-1中N-末端的組-丙二肽酶，使其從活性形式的(GLP)-1降解為無(wú)活性的(GLP)-1 (7-36)酰胺降解為無(wú)活性的(GLP)-1 (9-36)酰胺 Endocrinology，1999，140:5356-5363)。在生理情況下，循環(huán)血中完整(GLP)-1的半衰期很短，DPP-1V降解為(GLP)-1后的無(wú)活性代謝物能與(GLP)-1受體結(jié)合拮抗活性(GLP)-1從而縮短了對(duì)(GLP)-1的生理反應(yīng)，而(DPP-1V )抑制劑能完全保護(hù)內(nèi)源性甚至外源性的(GLP)-1不被(DPP-1V)滅活，極大的提高(GLP)-1的生理活性(5-10倍)，由于(GLP)-1對(duì)胰腺胰島素的分泌是一個(gè)重要的刺激器并能直接影響葡萄糖的分配，因此DPP-1V抑制劑對(duì)非胰島素依賴型糖尿病例的治療起到很好的作用(US6110949)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明涉及黃嘌呤取代衍生物及其制備方法和在醫(yī)藥上的應(yīng)用，特別是通式(I)所示的黃嘌呤取代衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其所有的立體異構(gòu)體，及其作為治療劑特別是對(duì)于二肽基肽酶IV (DPP-1V)的活性抑制作用。
[0007]本發(fā)明具體涉及下面通式(I)結(jié)構(gòu)所示的化合物:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.通式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1優(yōu)選在(1,3-苯并噻唑-2-基)甲基5位上取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求f2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1選自氫原子、氟原子或氯原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求f3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自:
5.根據(jù)權(quán)利要求f3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自:
6.根據(jù)權(quán)利要求f3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物選自:
7.根據(jù)權(quán)利要求1飛所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的鹽為該化合物與選自下列的酸形成的鹽:鹽酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸、馬來(lái)酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸或三氟乙酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的酸為對(duì)甲苯磺酸、鹽酸、酒石酸或三氟乙酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求f8任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療與二肽基肽酶IV相關(guān)的疾病中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療II型糖尿病或葡萄糖耐量異常疾病藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61P3/10GK103509023SQ201210205678
【公開(kāi)日】2014年1月15日 申請(qǐng)日期:2012年6月20日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月20日
【發(fā)明者】王穎, 向永哲, 岑國(guó)棟, 黃龍, 劉建, 周寧, 張濟(jì)兵 申請(qǐng)人:成都苑東藥業(yè)有限公司