專利名稱：4-{3-[順式-六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺鹽酸鹽的合成方法和 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種工業(yè)合成式⑴的4-{3-[順式-六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2 (IH)-基]丙氧基}苯甲酰胺鹽酸鹽的方法
權(quán)利要求
1.工業(yè)合成式(I)化合物的方法
2.權(quán)利要求I所述的合成式(I)化合物的方法，其中使式(II)化合物與氨反應(yīng)結(jié)束時所獲得的反應(yīng)混合物進(jìn)行熱解。
3.權(quán)利要求2所述的合成式(I)化合物的方法，其中所述熱解有利地是在高于或等于200°C的溫度下進(jìn)行的。
4.權(quán)利要求2所述的合成式(I)化合物的方法，其中所述熱解有利地是在高于或等于280°C的溫度下進(jìn)行的。
5.權(quán)利要求I所述的合成式(I)化合物的方法，其中式(III)化合物向式(IV)化合物的轉(zhuǎn)化是在存在氫和金屬或包含金屬的催化劑的條件下進(jìn)行的。
6.權(quán)利要求I所述的合成式(I)化合物的方法，其中式(V)的化合物是4-(3-氯丙氧基)苯甲酰胺。
7.權(quán)利要求I所述的合成式(I)化合物的方法，其中式(IV)化合物與式(V)化合物的偶合反應(yīng)是在存在碳酸鹽、胺或氫氧化物的條件下進(jìn)行的。
8.權(quán)利要求I所述的合成式(I)化合物的方法，其中式(IV)化合物與式(V)化合物的偶合反應(yīng)是在存在碳酸鉀或三乙胺的條件下進(jìn)行的。
9.權(quán)利要求I所述的合成式(I)化合物的方法，其中式(IV)化合物與式(V)化合物的偶合反應(yīng)是在由一種或多種選自水、醇類、酮類、醚類、酰胺類、DMSO和乙腈的極性溶劑組成的極性介質(zhì)中進(jìn)行的。
10.權(quán)利要求I所述的合成式(I)化合物的方法，其中式(IV)化合物與式(V)化合物的偶合反應(yīng)是在水/乙腈混合物或水/異丙醇混合物中進(jìn)行的。
11.權(quán)利要求I所述的合成式(I)化合物的方法，其中在HCl存在下的成鹽步驟是在選自水、丙酮和醇的溶劑中進(jìn)行的。
12.權(quán)利要求I所述的合成式(I)化合物的方法，其中在HCl存在下的成鹽步驟是在丙酮或異丙醇中進(jìn)行的。
13.權(quán)利要求I至6中的任意一項(xiàng)所述的合成式(I)化合物的方法，其中使式(I)的化合物進(jìn)行重結(jié)晶。
14.在式⑴化合物的合成中用作中間體的權(quán)利要求I中所述的式(V)的化合物，其中Y表示-CH2-OSO2-R基團(tuán)，其中R是(C1-C6)烷基或-C6H4-CH3基團(tuán)。
15.權(quán)利要求I或14中所述的式(V)化合物在合成式(I)化合物中的用途。
16.在式⑴化合物的合成中用作中間體的權(quán)利要求I中所述的式(V’)的化合物。
17.權(quán)利要求16所述的式(V’)化合物，其是4-(3，3-二乙氧基丙氧基)苯甲酰胺。
18.權(quán)利要求16或17所述的式(V’)化合物在合成式(I)化合物中的用途。
19.權(quán)利要求I中所述的式(V”)化合物在合成式(I)化合物中的用途。
20.權(quán)利要求I中所述的式(I)化合物的晶型I:
21.權(quán)利要求20所述的式(I)化合物的晶型I，其特征在于如下X-射線粉末衍射圖，該圖是用具有X’ Celerator檢測器的PANalytical X’Pert Pro MTO衍射儀測量的，并且用線位置(布拉格角2 0，以±0. 2°的度數(shù)進(jìn)行表達(dá))和晶面間距d(以人為單位進(jìn)行表達(dá))進(jìn)行表達(dá)
22.權(quán)利要求20或21所述的式(I)化合物的晶型I，其特征在于其拉曼光譜在1606CHT1或1676CHT1的位置上具有顯著的峰。
23.權(quán)利要求20至22中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物的晶型I，其特征在于其拉曼光譜在 1676cm 1, 1606cm 1, 1564cm 1, 1152cm 1, 830cm 1 和 296cm 1 的位置上具有顯著的峰。
24.包含作為活性成分的權(quán)利要求20至23中任意一項(xiàng)所述的4-{3-[順式-六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2(1H)_基]丙氧基}苯甲酰胺鹽酸鹽的晶型I和一種或多種可藥用的無毒惰性載體的藥物組合物。
25.用于治療與腦衰老和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的認(rèn)知和精神-行為病癥以及治療心境障礙、注意缺陷多動綜合征、肥胖和疼痛的權(quán)利要求24所述的藥物組合物。
26.用于治療與阿爾茨海默病、帕金森病、皮克病、科爾薩科夫病、路易體癡呆、額部和皮質(zhì)下癡呆、額顳骨癡呆和血管性癡呆有關(guān)的認(rèn)知和精神-行為病癥的權(quán)利要求24所述的藥物組合物。
27.權(quán)利要求20至23中任意一項(xiàng)所述的4-{3_[順式-六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2(1H)_基]丙氧基}苯甲酰胺鹽酸鹽的晶型I在制備用于治療組胺能神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥物中的用途。
28.權(quán)利要求20至23中任意一項(xiàng)所述的4-{3_[順式-六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2(1H)_基]丙氧基}苯甲酰胺鹽酸鹽的晶型I在制備用于治療與腦衰老和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的認(rèn)知和精神-行為病癥以及治療心境障礙、注意缺陷多動綜合征、肥胖和疼痛的藥物中的用途。
29.權(quán)利要求20至23中任意一項(xiàng)所述的4-{3_[順式-六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2(1H)_基]丙氧基}苯甲酰胺鹽酸鹽的晶型I在制備用于治療與阿爾茨海默病、帕金森病、皮克病、科爾薩科夫病、路易體癡呆、額部和皮質(zhì)下癡呆、額顳骨癡呆和血管性癡呆有關(guān)的認(rèn)知和精神-行為病癥的藥物中的用途。
30.用于治療組胺能神經(jīng)系統(tǒng)病癥的權(quán)利要求20至23中任意一項(xiàng)所述的4-{3-[順式-六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2(1H)_基]丙氧基}苯甲酰胺鹽酸鹽的晶型I。
31.用于治療與腦衰老和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的認(rèn)知和精神-行為病癥以及治療心境障礙、注意缺陷多動綜合征、肥胖和疼痛的權(quán)利要求20至23中任意一項(xiàng)所述的4-{3-[順式-六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2(1H)_基]丙氧基}苯甲酰胺鹽酸鹽的晶型I。
32.用于治療與阿爾茨海默病、帕金森病、皮克病、科爾薩科夫病、路易體癡呆、額部和皮質(zhì)下癡呆、額顳骨癡呆和血管性癡呆有關(guān)的認(rèn)知和精神-行為病癥的權(quán)利要求20至23中任意一項(xiàng)所述的4-{3_[順式-六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2(1H)_基]丙氧基}苯甲酰胺鹽酸鹽的晶型I。
33.權(quán)利要求I中所述的式(I)化合物的游離堿的晶型I:
34.權(quán)利要求33所述的式(I)化合物的游離堿的晶型I，其特征在于如下X-射線粉末衍射圖，該圖是用具有X’ Celerator檢測器的PANalytical X’ Pert Pro MTO衍射儀測量的，并且用線位置(布拉格角2 0，以±0. 2°的度數(shù)進(jìn)行表達(dá))和晶面間距d(以人為單位進(jìn)行表達(dá))進(jìn)行表達(dá)
35.權(quán)利要求33或34所述的式(I)化合物的游離堿的晶型I，其特征在于其拉曼光譜在1683CHT1的位置上具有顯著的峰。
36.權(quán)利要求33至35中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物的游離堿的晶型I，其特征在于其拉曼光譜在292cm \ 618cm \ 1045cm \ 1483cm \ 1568cm \ 1683cm 1的位置上具有顯著的峰。
37.權(quán)利要求I中所述的式(I)化合物的游離堿的晶型I:
38.權(quán)利要求37所述的式(I)化合物的游離堿的晶型I，其特征在于其固態(tài)13CCP/MASNMR光譜具有下列峰(以ppm±0. 2ppm進(jìn)行表達(dá))
39.包含作為活性成分的權(quán)利要求33至38中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物的游離堿的晶型I和一種或多種可藥用的無毒惰性載體的藥物組合物。
40.用于治療與腦衰老和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的認(rèn)知和精神-行為病癥以及治療心境障礙、注意缺陷多動綜合征、肥胖和疼痛的權(quán)利要求39所述的藥物組合物。
41.用于治療與阿爾茨海默病、帕金森病、皮克病、科爾薩科夫病、路易體癡呆、額部和皮質(zhì)下癡呆、額顳骨癡呆和血管性癡呆有關(guān)的認(rèn)知和精神-行為病癥的權(quán)利要求39所述的藥物組合物。
42.權(quán)利要求33至38中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物的游離堿的晶型I在制備用于治療組胺能神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥物中的用途。
43.權(quán)利要求33至38中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物的游離堿的晶型I在制備用于治療與腦衰老和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的認(rèn)知和精神-行為病癥以及治療心境障礙、注意缺陷多動綜合征、肥胖和疼痛的藥物中的用途。
44.權(quán)利要求33至38中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物的游離堿的晶型I在制備用于治療與阿爾茨海默病、帕金森病、皮克病、科爾薩科夫病、路易體癡呆、額部和皮質(zhì)下癡呆、額顳骨癡呆和血管性癡呆有關(guān)的認(rèn)知和精神-行為病癥的藥物中的用途。
45.用于治療組胺能神經(jīng)系統(tǒng)病癥的權(quán)利要求33至38中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物的游離堿的晶型I。
46.用于治療與腦衰老和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的認(rèn)知和精神-行為病癥以及治療心境障礙、注意缺陷多動綜合征、肥胖和疼痛的權(quán)利要求33至38中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物的游離堿的晶型I。
47.用于治療與阿爾茨海默病、帕金森病、皮克病、科爾薩科夫病、路易體癡呆、額部和皮質(zhì)下癡呆、額顳骨癡呆和血管性癡呆有關(guān)的認(rèn)知和精神-行為病癥的權(quán)利要求33至38中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物的游離堿的晶型I。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的4-{3-[順式-六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺鹽酸鹽的合成方法和晶型以及包含其的藥物組合物。
文檔編號A61P25/00GK102816102SQ20121018915
公開日2012年12月12日 申請日期2012年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月8日
發(fā)明者N·羅伯特, J-M·勒爾斯蒂夫, J-P·勒庫夫, M·蓋拉德, L·梅烏涅爾, P·勒泰利耶, M·博伊萊特 申請人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室