專利名稱：含有布洛芬的注射液及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種布洛芬注射液的配比方法、制備工藝及其有關(guān)物質(zhì)限度，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
布洛芬是一類已應(yīng)用多年的非留體抗炎藥物，是有效的PG酶合成抑制劑，具有較好的消炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用，它被廣泛用于治療關(guān)節(jié)炎和各種炎癥引起的疼痛。特別適用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎和神經(jīng)炎等。此外，它是世界衛(wèi)生組織和美國FDA唯一共同推薦的兒童退燒藥，是公認(rèn)的兒童首選退燒藥。布洛芬最早于1968年在英國上市，由于解熱鎮(zhèn)痛方面的療效顯著，而且毒性低，優(yōu)于阿司匹林和撲熱息痛，因而市場迅速擴(kuò)大。由于布洛芬較好的療效和具有較少的不良 反應(yīng)，20世紀(jì)80年代后期，美國、英國相繼批準(zhǔn)將其轉(zhuǎn)為OTC藥物。我國于1979年開始生產(chǎn)布洛芬，國內(nèi)現(xiàn)有上市劑型為布洛芬片、布洛芬分散片、布洛芬泡騰片、布洛芬口腔崩解片、布洛芬膠丸、布洛芬糖漿、布洛芬咀嚼片、布洛芬軟膠囊、布洛芬緩釋膠囊以及布洛芬口服混懸液等。布洛芬靜脈注射液的出現(xiàn)，可為不能口服的住院患者解除疼痛和退熱，具有非常樂觀的市場前景。布洛芬?guī)缀醪蝗苡谒兹苡趬A性溶液，即溶解度受溶液pH值的影響。根據(jù)FDA批準(zhǔn)的Caldolor的說明書中描述，該產(chǎn)品濃度為100mg/mL，在使用時(shí)需要稀釋至濃度小于等于4mg/mL再靜脈滴注。其稀釋液為5%葡萄糖注射液和O. 9%氯化鈉注射液，前者的pH值為4. 40，后者5. 50，均偏酸性，這就需要在盡可能不使用額外pH調(diào)節(jié)劑的情況下，通過堿性溶液的濃度去控制配伍后注射液的PH值，使其能保證在人體血液接受范圍內(nèi)，同時(shí)又不會導(dǎo)致PH值超出一定范圍后布洛芬出現(xiàn)析出現(xiàn)象而影響產(chǎn)品質(zhì)量。專利CN01823764. 9中涉及的一種由布洛芬和精氨酸組成的注射液，該藥物組合物配方描述為布洛芬和精氨酸的摩爾比為小于I: I，但實(shí)驗(yàn)證明需要使用PH調(diào)節(jié)劑將pH值控制在7. 4以上，即布洛芬注射液中的布洛芬完全溶解，不會析出。但仍然存在注射液穩(wěn)定性隱患，有關(guān)物質(zhì)含量會超出限度，即使用上存在可能的安全隱患。專利CN201010293328. 9中對由布洛芬和助溶劑(精氨酸)組成的配方建議布洛芬和精氨酸的摩爾比為I: I. 001-2，該配方能保證在適當(dāng)?shù)膒H值下布洛芬不會析出，但必須要使用PH調(diào)節(jié)劑降低pH值以達(dá)到人體血液接受范圍，且作為藥用輔料的精氨酸所需量變大，隨之成本也變高。此外，該藥物組合物配比下有關(guān)物質(zhì)檢查的含量對于注射液而言仍然不夠低。因此，本領(lǐng)域依舊需要一種既解決布洛芬水溶性的問題、又能將注射液的有關(guān)物質(zhì)降低到最小化以及降低產(chǎn)業(yè)成本的布洛芬注射液配方和制備工藝
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于針對現(xiàn)有布洛芬注射液及其專利，彌補(bǔ)以上闡述內(nèi)容的不足，提供一種能顯著提高產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性、安全性更高的布洛芬注射液配方及其制備工藝。通過實(shí)驗(yàn)研究證明，本發(fā)明能有效解決布洛芬的溶解度問題，避免析出、降低注射液中有關(guān)物質(zhì)的含量，降低產(chǎn)業(yè)成本。按照本發(fā)明提供的技術(shù)方案，一種含有布洛芬的注射液，成分如下包括布洛芬、精氨酸和注射液；其中布洛芬與精氨酸摩爾比為1.0:0. 9^1. I ;布洛芬在注射液中所占質(zhì)量/體積百分比為10%，精氨酸在注射液中所占質(zhì)量/體積百分比為7. 69Γ9. 3% ;注射液pH值為7. 0 8. O。所述布洛芬與精氨酸摩爾比為1:1。所述精氨酸在注射液中所占質(zhì)量/體積百分比為8. 444%。
一種含有布洛芬的注射液的制備工藝，制備步驟如下(I)安瓿的洗滌取中性玻璃安瓿，在安瓿內(nèi)先灌入去離子水，100°C煮沸25 35分鐘，趁熱甩水，以新鮮的注射用水灌洗數(shù)次，立即置于16(T17(TC烘箱中2 4小時(shí)，取出放冷，備用；(2)配液先取精氨酸303. 99mg 371. 55mg,加超聲處理過的注射用水
2.4mL^3. 6mL，攪拌使其溶解，再加入400. OOmg布洛芬，超聲攪拌溶解；超聲頻率為5(Tl00Hz，溶解時(shí)間為15 30分鐘；用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液pH值為7. (Γ8. 0，再補(bǔ)充注射用水
I.6mL 0. 4mL，攪拌均勻，再加入占總?cè)芤后w積質(zhì)量比為(Γθ. 5%的針用活性炭，于5(T60°C下攪拌2(Γ40分鐘；將所得藥液利用過濾裝置及O. 22、. 45 μ m微孔過濾至濾液澄清透明，得最終布洛芬濾液；(3)灌裝和后處理測定步驟(2)獲得的最終布洛芬濾液中藥物含量、pH值，按照計(jì)算裝量灌裝；即將最終布洛芬濾液按標(biāo)示量灌裝于5mL或IOmL安瓿中；灌裝后將安瓿熔封；(4)滅菌和質(zhì)檢將步驟(3)中熔封后的布洛芬注射液于96 121°C條件下濕熱蒸汽滅菌8mirT20min ;對其檢漏，燈檢，包裝入庫即得產(chǎn)品布洛芬注射液。所述產(chǎn)品布洛芬注射液中雜質(zhì)總含量小于等于總質(zhì)量的O. 5% ；其中，雜質(zhì)4-異丁基苯乙酮的含量小于等于O. 1% ;雜質(zhì)4-異丁基苯甲酸的含量小于等于O. 1%;雜質(zhì)2- (3-異丁基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1%;雜質(zhì)2- (4-丁基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1% ;雜質(zhì)3- (4-異丁基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1% ;雜質(zhì)7- (2-甲基苯基)-l-[4- (2-甲基丙基)苯基]-1，2，3，4-四氫化萘-1，4- 二羧酸的含量小于等于O. 1% ;雜質(zhì)2- (4-異丁酰苯基)丙酸的含量小于等于O. 1% ;雜質(zhì)2- (4-乙基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1%。所述步驟(3)中安瓿灌裝藥液前后均充入氮?dú)獗Ｗo(hù)。本發(fā)明的制備工藝步驟中采用針用活性炭過濾可除去細(xì)菌內(nèi)毒素，且保證樣品溶液澄清透明。采用過濾裝置配合微孔精濾，可提高效率，保證產(chǎn)品質(zhì)量。用0.22、.45μπι微孔過濾可以保證產(chǎn)品的無菌水平。灌裝前充氮?dú)饪梢杂行Сグ碴硟?nèi)殘留氧含量，減少有關(guān)物質(zhì)產(chǎn)生的可能性。本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明將注射液pH值控制在一個(gè)使布洛芬溶解完全的范圍內(nèi)，即不會發(fā)生晶體析出現(xiàn)象。將注射液有關(guān)物質(zhì)的含量嚴(yán)格控制在一定范圍內(nèi)，使其對患者靜脈滴注時(shí)，盡最大可能性地避免對人體產(chǎn)生不良反應(yīng)，安全性更高。本發(fā)明中所描述的布洛芬注射液制備工藝簡單、易操作、效率高，可制得質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。


圖I為主藥布洛芬及7種雜質(zhì)混樣液相色譜圖。圖2為4-異丁基苯乙酮液相色譜圖。圖3為4-異丁基苯甲酸液相色譜圖。圖4為2- (3-異丁基苯基)丙酸液相色譜圖。 圖5為2- (4- 丁基苯基)丙酸液相色譜圖。圖6為7-(2-甲基苯基)-1-[4-(2-甲基丙基)苯基]_1，2，3，4_四氫化萘-1，4_ 二羧酸液相色譜圖。圖7為2- (4-異丁酰苯基)丙酸液相色譜圖。圖8為2- (4-乙基苯基)丙酸液相色譜圖。圖9為布洛芬注射液樣品(實(shí)施例I和2)空白溶劑液相色譜圖。圖10為實(shí)施例I制備的布洛芬注射液樣品液相色譜圖。圖11為實(shí)施例2制備的布洛芬注射液樣品液相色譜圖。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述，但并非是對本發(fā)明的限制，凡是依照本發(fā)明公開內(nèi)容所作的任何本領(lǐng)域的同等替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例I每200支布洛芬注射液含有下列成分布洛芬80. OOOg (O. 388mol);精氨酸67. 551g (O. 388mol);注射用水 800mL。含有布洛芬的注射液的制備工藝(I)安瓿的洗滌取中性玻璃安瓿(規(guī)格5mL)，將安瓿內(nèi)先灌入去離子水，100°C煮沸30分鐘，趁熱甩水，以新鮮注射用水灌洗兩次，立即置于160°C烘箱中2小時(shí)，取出放冷，備用。(2)配液先取處方量精氨酸，加超聲處理過注射用水700mL，攪拌使溶解，再加入處方量布洛芬，超聲攪拌溶解，測PH值為7. 8 8. 0，再補(bǔ)充注射用水至全量，攪拌均勻，加入
0.1% (w/v)針用活性炭55°C下攪拌30min。先將藥液用布氏漏斗過濾，再用砂芯過濾裝置及O. 22 μ m微孔濾膜過濾脫炭，最后濾液經(jīng)G4玻璃垂熔濾器過濾至濾液澄明，得布洛芬濾液。(3)灌裝和后處理測定步驟(2)獲得的最終布洛芬濾液中藥物含量、pH值，按照計(jì)算裝量灌裝；即將最終布洛芬濾液按標(biāo)示量灌裝于5mL或IOmL安瓿中；灌裝后將安瓿熔封；(4)滅菌和質(zhì)檢將步驟(3)中熔封后的布洛芬注射液于96 121°C條件下濕熱蒸汽滅菌8mirT20min ;對其檢漏，燈檢，包裝入庫即得產(chǎn)品布洛芬注射液。實(shí)施例2每200支布洛芬注射液含有下列成分布洛芬160. OOOg (O. 776mol);精氨酸135. 108g (0. 776mol);注射用水 1600mL。含有布洛芬的注射液的制備工藝(I)安瓿的洗滌取中性玻璃安瓿(規(guī)格10mL)，將安瓿內(nèi)先灌入去離子水，100°C煮沸30分鐘，趁熱甩水，以新鮮注射用水灌洗兩次，立即置于160°C烘箱中2小時(shí)，取出放冷，備用。(2)配液先取處方量精氨酸，加超聲處理過注射用水1400mL，攪拌使溶解，再加入處方量布洛芬，超聲攪拌溶解，測PH值為7. 8 8. 0，再補(bǔ)充注射用水至全量，攪拌均勻，力口Λ O. 2% (w/v,質(zhì)量體積)針用活性炭60°C下攪拌40min。先將藥液用布氏漏斗過濾,再用砂芯過濾裝置及O. 22 μ m微孔濾膜過濾脫炭，最后濾液經(jīng)G4玻璃垂熔濾器過濾至濾液澄 明，得布洛芬濾液。(3)灌裝和后處理測定步驟(2)獲得的最終布洛芬濾液中藥物含量、pH值，按照計(jì)算裝量灌裝；即將最終布洛芬濾液按標(biāo)示量灌裝于5mL或IOmL安瓿中；灌裝后將安瓿熔封；(4)滅菌和質(zhì)檢將步驟(3)中熔封后的布洛芬注射液于96 121°C條件下濕熱蒸汽滅菌8mirT20min ;對其檢漏，燈檢，包裝入庫即得產(chǎn)品布洛芬注射液。應(yīng)用實(shí)施例I對有關(guān)物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行定位分析對實(shí)施例I和例2布洛芬注射液進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)的分析。色譜條件色譜柱GalaksilEF-C 18-H 5um, 4. 6X 1 50mm流動(dòng)相A :純水(磷酸調(diào)pH值到2. 5 3. 5):乙腈=50^72:50^28 ；B :純乙腈采用梯度洗脫方法，梯度條件如下
權(quán)利要求
1.一種含有布洛芬的注射液，其特征是成分如下包括布洛芬、精氨酸和注射液；其中布洛芬與精氨酸摩爾比為I. 0:0. 9^1. I ;布洛芬在注射液中所占質(zhì)量/體積百分比為10%，精氨酸在注射液中所占質(zhì)量/體積百分比為7. 69Γ9. 3% ;注射液pH值為7. (Γ8. O。
2.如權(quán)利要求I所述含有布洛芬的注射液，其特征是所述布洛芬與精氨酸摩爾比為1:1。
3.如權(quán)利要求I所述含有布洛芬的注射液，其特征是所述精氨酸在注射液中所占質(zhì)量/體積百分比為8. 444%。
4.一種含有布洛芬的注射液的制備工藝，其特征是制備步驟如下 (O安瓿的洗滌取中性玻璃安瓿，在安瓿內(nèi)先灌入去離子水，100°C煮沸25 35分鐘，趁熱甩水，以新鮮的注射用水灌洗數(shù)次，立即置于16(T17(TC烘箱中2 4小時(shí)，取出放冷，備 用； (2)配液先取精氨酸303.99mg 371. 55mg，加超聲處理過的注射用水2. 4mL 3. 6mL，攪拌使其溶解，再加入400. OOmg布洛芬，超聲攪拌溶解；超聲頻率為5(Tl00Hz，溶解時(shí)間為15 30分鐘；用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液pH值為7. (Γ8. O,再補(bǔ)充注射用水I. 6mL^0. 4mL，攪拌均勻，再加入占總?cè)芤后w積質(zhì)量比為(Γ0. 5%的針用活性炭，于5(T60°C下攪拌20 40分鐘；將所得藥液利用過濾裝置及O. 22、. 45 μ m微孔過濾至濾液澄清透明，得最終布洛芬濾液； (3)灌裝和后處理測定步驟(2)獲得的最終布洛芬濾液中藥物含量、pH值，按照計(jì)算裝量灌裝；即將最終布洛芬濾液按標(biāo)示量灌裝于5mL或IOmL安瓿中；灌裝后將安瓿熔封； (4)滅菌和質(zhì)檢將步驟(3)中熔封后的布洛芬注射液于96 121°C條件下濕熱蒸汽滅菌8mirT20min ;對其檢漏，燈檢，包裝入庫即得產(chǎn)品布洛芬注射液。
5.如權(quán)利要求I所述含有布洛芬的注射液，其特征是所述產(chǎn)品布洛芬注射液中雜質(zhì)總含量小于等于總質(zhì)量的O. 5% ； 其中，雜質(zhì)4-異丁基苯乙酮的含量小于等于O. 1%;雜質(zhì)4-異丁基苯甲酸的含量小于等于O. 1% ;雜質(zhì)2-(3-異丁基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1% ;雜質(zhì)2-(4- 丁基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1%;雜質(zhì)3-(4-異丁基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1%;雜質(zhì)7-(2-甲基苯基)-l-[4- (2-甲基丙基)苯基]-1，2，3，4-四氫化萘-1，4- 二羧酸的含量小于等于O.1% ;雜質(zhì)2- (4-異丁酰苯基)丙酸的含量小于等于O. 1% ;雜質(zhì)2- (4-乙基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1%。
6.如權(quán)利要求2所述含有布洛芬的注射液的制備工藝，其特征是所述步驟(3)中安瓿灌裝藥液前后均充入氮?dú)獗Ｗo(hù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種布洛芬注射液的配比方法、制備工藝及其有關(guān)物質(zhì)限度，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該注射液的藥用輔料為精氨酸，由布洛芬和精氨酸按照摩爾比混合制成，注射液里有關(guān)物質(zhì)的總量小于0.5%，且每一種單個(gè)雜質(zhì)的含量均小于0.1%。本發(fā)明將注射液pH值控制在一個(gè)使布洛芬溶解完全的范圍內(nèi)，即不會發(fā)生晶體析出現(xiàn)象。將注射液有關(guān)物質(zhì)的含量嚴(yán)格控制在一定范圍內(nèi)，使其對患者靜脈滴注時(shí)，盡最大可能性地避免對人體產(chǎn)生不良反應(yīng)，安全性更高。本發(fā)明中所描述的布洛芬注射液制備工藝簡單、易操作、效率高，可制得質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。
文檔編號A61K31/192GK102716069SQ20121018784
公開日2012年10月10日 申請日期2012年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月7日
發(fā)明者李文燕, 毛宇鋒, 鄧鋒 申請人:無錫康福特藥物科技有限公司