本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片。

背景技術(shù)：
隨著我國逐步邁入老齡化社會，帕金森病的發(fā)病率呈上升趨勢?？古两鹕幬锟梢苑譃樽笮喟图用擊让敢种苿?Roche的美多芭，默沙東的息寧)、金剛烷胺、MAO-B抑制劑(思吉寧)、多巴胺受體激動劑(協(xié)良行、泰舒達(dá))、抗膽堿能藥物(安克痙，安坦)、COMT抑制劑(托卡朋)。美國神經(jīng)協(xié)會對各種抗帕金森病藥物進(jìn)行評估，結(jié)果表明：多巴胺激動劑可以控制帕金森病的各類癥狀，但效果不如左旋多巴且價格較高。MAO-B抑制劑(司來吉蘭)可能有一定的治療和保護(hù)作用，但其神經(jīng)營養(yǎng)作用有待進(jìn)一步證實。而復(fù)方左旋多巴制劑(美多芭等)則是所有帕金森病藥物治療中最有效的藥物，尤其針對帕金森病引起的運(yùn)動遲緩和強(qiáng)直癥狀。同時左旋多巴不僅沒有神經(jīng)毒性作用，反而有神經(jīng)保護(hù)作用，可以延緩和控制帕金森病后期的運(yùn)動并發(fā)癥。由于左旋多巴的吸收發(fā)生在胃和小腸近端(主要在十二指腸和空腸部位)，也就是說在一非常狹窄的吸收窗中。而目前臨床應(yīng)用中使用比較廣泛的是復(fù)方左旋多巴芐絲肼片(商品名美多芭)的普通片劑。該片劑在胃和小腸近端停留時間很短，吸收時間有限，而一旦通過吸收窗則無法有效發(fā)生主動吸收，導(dǎo)致普通片劑生物利用度不高。即，目前的復(fù)方左旋多巴芐絲肼普通片具以下缺點(diǎn)：1、給藥次數(shù)多，用藥方案復(fù)雜，病人難以堅持用藥；2、胃停留時間短，生物利用度不理想。另外，胃漂浮片作為一種新型胃腸道給藥劑型，則是指口服后能保持自身密度小于胃內(nèi)容物密度而在胃液中呈漂浮狀態(tài)的制劑，主要是指根據(jù)流體動力學(xué)平衡體系設(shè)計的漂浮制劑。這種制劑能滯留于胃中，延長藥物釋放時間，改善藥物的吸收，提高藥物的生物利用度。與其他劑型相比，主要在胃中發(fā)揮作用的藥物更適合制成胃漂浮制劑。微囊(Microcapsules)技術(shù)是一種利用天然的或合成的高分子成膜材料(囊材)把液體或固體藥物(囊心物)包嵌形成直徑1～5000μm(通常為5～250μm)微小膠囊的技術(shù)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片，它具有減少病人用藥次數(shù)、血藥濃度平穩(wěn)、藥物生物利用度高以及可分劑量使用的特點(diǎn)。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片，包括左旋多巴微囊、鹽酸芐絲肼固體分散體以及藥理上可接受的輔料；且復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片的片劑硬度為4～6Kg/mm2。所述復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片中左旋多巴微囊的重量百分比為12～48％，鹽酸芐絲肼固體分散體的重量百分比為3～12％。所述復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片中左旋多巴微囊的重量百分比為16％，鹽酸芐絲肼固體分散體的重量百分比為4％。所述左旋多巴微囊包括囊心與囊材，其中，囊心由左旋多巴組成，且囊心占微囊的重量百分比為25～95％；囊材由粘度為10mPa·s的乙基纖維素與粘度為20mPa·s的乙基纖維素組成，且粘度為10mPa·s的乙基纖維素占囊材的重量百分比為20～50％，同時，囊材溶于二氯甲烷的濃度為4％～9％。所述囊心占微囊的重量百分比為50％；粘度為10mPa·s的乙基纖維素占囊材的重量百分比為25％；囊材溶于二氯甲烷的濃度為8％。所述鹽酸芐絲肼固體分散體由藥物和輔料組成，且藥物占鹽酸芐絲肼固體分散體的重量百分比為14.2～66.7％；同時，藥物由鹽酸芐絲肼和維生素C組成，且鹽酸芐絲肼占藥物的重量百分比為75～83％；輔料由聚乙烯吡咯烷酮K30和粘度為10mPa·s的乙基纖維素組成，且聚乙烯吡咯烷酮K30占輔料的重量百分比為16.6～90％。所述藥物占固體分散體的重量百分比為66.7％；鹽酸芐絲肼占藥物的重量百分比為80％；聚乙烯吡咯烷酮K30占輔料的重量百分比為83.3％。所述藥理上可接受的輔料由丙烯酸樹脂IV、羥丙基甲基纖維素K4M和硬脂酸組成，其中硬脂酸占復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片的重量百分比為10％～30％，其余為丙烯酸樹脂IV與羥丙基甲基纖維素K4M，且丙烯酸樹脂IV占丙烯酸樹脂IV與羥丙基甲基纖維素K4M總重量的百分比為33.3～66.7％。所述硬脂酸的重量占復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片的重量百分比為20％，丙烯酸樹脂IV與羥丙基甲基纖維素K4M的重量之和復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片的重量百分比為60％，且丙烯酸樹脂IV占丙烯酸樹脂IV與羥丙基甲基纖維素K4M總重量的百分比為66.7％。本發(fā)明和現(xiàn)有技術(shù)相比所具有的優(yōu)點(diǎn)是：1、利用微囊作為緩釋單元，可以實現(xiàn)緩釋，不僅可以減少藥物的使用次數(shù)，提高病人用藥的順應(yīng)性。2、利用微囊作為漂浮片的制劑單元，在應(yīng)用初期將漂浮片分劑量使用也不會破壞其緩釋結(jié)構(gòu)，使得制劑的臨床應(yīng)用更為靈活。3、利用該制劑的微漂浮特性可以延長藥物的微內(nèi)停留時間，利用其緩釋性能可以使藥物緩慢通過其特定吸收窗，提高藥物的生物利用度。附圖說明下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明進(jìn)一步說明：圖1是本發(fā)明的復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片片劑3號的藥物釋放行為曲線圖；圖2是普通復(fù)方左旋多巴片劑的藥物釋放行為曲線圖；圖3是本發(fā)明的復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片片劑3號分劑量前后藥物釋放行為對比曲線圖。具體實施方式以下所述僅為本發(fā)明的較佳實施例，并不因此而限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。實施例1：采取以下方法制備復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片：制備微囊，包括以下步驟：1)左旋多巴過400目篩備用。2)稱?。鹤笮喟汀?g；粘度為10mPa·s的乙基纖維素——1.8g；粘度為20mPa·s的乙基纖維素——7.2g。將不同粘度的乙基纖維素溶于112.5mL二氯甲烷中，溶解后囊材濃度為8％。待乙基纖維素完全溶解后，加入左旋多巴，在10℃水浴中400r/min攪拌30min，所得混懸液加到含有0.01～0.08g十二烷基硫酸鈉的1125mL水溶液中，常溫400/min攪拌1小時，減壓過濾得微囊中間體。將中間體按1∶30的比例用稀鹽酸攪拌洗滌1min，再次減壓過濾，65℃減壓干燥30min，即得左旋多巴微囊共12g。B、制備分散體，包括以下步驟：1)稱取藥物的原料。即，稱?。蝴}酸芐絲肼——0.31g；維生素C——0.12g。2)稱取分散體輔料的原料。即，稱取：聚乙烯吡咯烷酮K30——0.43g；粘度為10mPa·s的乙基纖維素——2.27g。將粘度為10mPa·s的乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮K30、鹽酸芐絲肼粉末和抗壞血酸溶解于由57mL無水乙醇和3mL水組成的混合溶液中，升溫到80℃，600r/min攪拌20min至溶液粘稠，移入減壓干燥箱，55℃減壓干燥12h，干燥后研磨過80目篩，即得鹽酸芐絲肼固體分散體3g。C、制備輔料，包括以下步驟：1)稱?。河仓帷?0g；丙烯酸樹脂IV——24.9g；羥丙基甲基纖維素K4M——50.1g。2)混合均勻，得輔料75g。D、將步驟A、B和C所得左旋多巴微囊、鹽酸芐絲肼固體分散體和輔料混合均勻后加壓制成復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片片劑1號共100g。該片劑1號的硬度控制在4～6Kg/mm2。實施例2：與實施例1的區(qū)別在于：步驟A中稱取：左旋多巴——45.6g；粘度為10mPa·s的乙基纖維素——1.2g；粘度為20mPa·s的乙基纖維素——1.2g。且不同粘度的乙基纖維素溶于225mL二氯甲烷中，溶解后囊材濃度為9％。最終得左旋多巴微囊共48g。步驟B中稱?。蝴}酸芐絲肼——6.64g；維生素C——1.36g。聚乙烯吡咯烷酮K30——3.6g；粘度為10mPa·s的乙基纖維素——0.4g。最終得鹽酸芐絲肼固體分散體12g。步驟C中稱?。河仓帷?0g；丙烯酸樹脂IV——6.67g；羥丙基甲基纖維素K4M——3.33g。最終得輔料40g。將步驟A、B和C所得左旋多巴微囊、鹽酸芐絲肼固體分散體和輔料混合均勻后加壓制成復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片片劑2號共100g。實施例3：與實施例1的區(qū)別在于：步驟A中稱取：左旋多巴——8g；粘度為10mPa·s的乙基纖維素——2g；粘度為20mPa·s的乙基纖維素——6g。且不同粘度的乙基纖維素溶于225mL二氯甲烷中，溶解后囊材濃度為9％。最終得左旋多巴微囊共16g。步驟B中稱?。蝴}酸芐絲肼——2.14g；維生素C——1.36g。聚乙烯吡咯烷酮K30——1.11g；粘度為10mPa·s的乙基纖維素——0.22g。最終得鹽酸芐絲肼固體分散體4g。步驟C中稱?。河仓帷?0g；丙烯酸樹脂IV——40g；羥丙基甲基纖維素K4M——20g。最終得輔料80g。將步驟A、B和C所得左旋多巴微囊、鹽酸芐絲肼固體分散體和輔料混合均勻后加壓制成復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片片劑3號共100g。實施例4：與實施例1的區(qū)別在于：步驟B中稱?。蝴}酸芐絲肼——6.64g；維生素C——1.36g。聚乙烯吡咯烷酮K30——3.6g；粘度為10mPa·s的乙基纖維素——0.4g。且不同粘度的乙基纖維素溶于225mL二氯甲烷中，溶解后囊材濃度為8％。最終得鹽酸芐絲肼固體分散體12g。步驟C中稱?。河仓帷?0g；丙烯酸樹脂IV——30.7g；羥丙基甲基纖維素K4M——15.3g。最終得輔料76g。將步驟A、B和C所得左旋多巴微囊、鹽酸芐絲肼固體分散體和輔料混合均勻后加壓制成復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片片劑4號共100g。實施例5：與實施例1的區(qū)別在于：步驟A中稱取：左旋多巴——45.6g；粘度為10mPa·s的乙基纖維素——1.2g；粘度為20mPa·s的乙基纖維素——1.2g。且不同粘度的乙基纖維素溶于225mL二氯甲烷中，溶解后囊材濃度為8％。最終得左旋多巴微囊共48g。步驟C中稱?。河仓帷?0g；丙烯酸樹脂IV——10g；羥丙基甲基纖維素K4M——20g。最終得輔料40g。將步驟A、B和C所得左旋多巴微囊、鹽酸芐絲肼固體分散體和輔料混合均勻后加壓制成復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片片劑5號共100g。實施例6：與實施例1的區(qū)別在于：步驟B中稱?。蝴}酸芐絲肼——2.14g；維生素C——1.36g。聚乙烯吡咯烷酮K30——1.11g；粘度為10mPa·s的乙基纖維素——0.22g。且不同粘度的乙基纖維素溶于225mL二氯甲烷中，溶解后囊材濃度為8％。最終得鹽酸芐絲肼固體分散體4g。步驟C中稱?。河仓帷?0g；丙烯酸樹脂IV——42.7g；羥丙基甲基纖維素K4M——21.3g。最終得輔料84g。將步驟A、B和C所得左旋多巴微囊、鹽酸芐絲肼固體分散體和輔料混合均勻后加壓制成復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片片劑6號共100g。實施例7：與實施例1的區(qū)別在于：步驟A中稱?。鹤笮喟汀?5.6g；粘度為10mPa·s的乙基纖維素——1.2g；粘度為20mPa·s的乙基纖維素——1.2g。最終得左旋多巴微囊共48g。步驟B中稱取：鹽酸芐絲肼——2.14g；維生素C——1.36g。聚乙烯吡咯烷酮K30——1.11g；粘度為10mPa·s的乙基纖維素——0.22g。且不同粘度的乙基纖維素溶于225mL二氯甲烷中，溶解后囊材濃度為8％。最終得鹽酸芐絲肼固體分散體4g。步驟C中稱?。河仓帷?0g；丙烯酸樹脂IV——19g；羥丙基甲基纖維素K4M——19g。最終得輔料48g。將步驟A、B和C所得左旋多巴微囊、鹽酸芐絲肼固體分散體和輔料混合均勻后加壓制成復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片片劑7號共100g。實施例8：與實施例1的區(qū)別在于：步驟A中稱?。鹤笮喟汀?g；粘度為10mPa·s的乙基纖維素——2g；粘度為20mPa·s的乙基纖維素——6g。最終得左旋多巴微囊共16g。步驟C中稱?。河仓帷?0g；丙烯酸樹脂IV——30g；羥丙基甲基纖維素K4M——20g。最終得輔料81g。將步驟A、B和C所得左旋多巴微囊、鹽酸芐絲肼固體分散體和輔料混合均勻后加壓制成復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片片劑8號共100g。實施例9：與實施例1的區(qū)別在于：步驟A中稱?。鹤笮喟汀?g；粘度為10mPa·s的乙基纖維素——2g；粘度為20mPa·s的乙基纖維素——6g。最終得左旋多巴微囊共16g。步驟B中稱取：鹽酸芐絲肼——6.64g；維生素C——1.36g。聚乙烯吡咯烷酮K30——3.6g；粘度為10mPa·s的乙基纖維素——0.4g。最終得鹽酸芐絲肼固體分散體12g。步驟C中稱?。河仓帷?0g；丙烯酸樹脂IV——40g；羥丙基甲基纖維素K4M——22g。最終得輔料62g。將步驟A、B和C所得左旋多巴微囊、鹽酸芐絲肼固體分散體和輔料混合均勻后加壓制成復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片片劑9號共100g。實施例10：使用方法本專利產(chǎn)品為片劑，制成片重0.5g，成人一日兩次，一次兩片。效果例：微囊漂浮片體外釋藥特性的考察1、漂浮性能取各實施例所制制備的微囊漂浮片各20片，將其分別放入盛有900mL稀鹽酸的溶出杯中，轉(zhuǎn)速為50r/min。觀察其起漂時間與持續(xù)漂浮時間。囊漂浮片在2s內(nèi)均起漂，持續(xù)漂浮時間12.83±0.67小時。具體結(jié)果見表1所示，說明在模擬胃內(nèi)條件的動態(tài)漂浮環(huán)境下微囊漂浮片可以迅速起漂，持續(xù)漂浮時間在12小時以上，滿足預(yù)先設(shè)定的一日兩次的給藥要求。而目前的復(fù)方左旋多巴普通片劑不具備胃內(nèi)漂浮性能。表1：漂浮片起漂時間與持續(xù)漂浮時間2、緩釋性能以稀鹽酸為釋放介質(zhì)，量取900mL，注入每個溶出杯內(nèi)，加溫使溶劑溫度保持在37±0.5℃。取實施例3所制制備的微囊漂浮片6片，分別投入6個溶出杯內(nèi)，立即啟動旋轉(zhuǎn)并開始計時，轉(zhuǎn)速為50r/min。分別在2h、6h、9h、12h取樣10mL，同時補(bǔ)充等量新鮮釋放介質(zhì)，立即經(jīng)0.22μm微孔濾膜濾過，自取樣至濾過應(yīng)在30秒鐘內(nèi)完成。取濾液，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖。計算不同時間藥物累積溶出百分率，結(jié)果見表2。釋放曲線見圖1和圖2。結(jié)果表明12h時6片漂浮片的累積釋放百分率均在90％以上，符合2010版《中國藥典》附錄XIXD緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則中在釋放終點(diǎn)時累積釋藥百分率在90％以上的要求，在臨床上可滿足12小時給藥一次的需要。采取同樣的方式考察實施例1～2和4～9的復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片，其考察結(jié)果與表1結(jié)果近似。而目前的復(fù)方左旋多巴普通片劑不具備緩釋性能，結(jié)果見表3，30min中內(nèi)即達(dá)到了百分之百溶出。表2：復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片3號中藥物釋放行為考察3、分劑量所制漂浮片需滿足刻痕壓片后分劑量用藥不會產(chǎn)生突釋現(xiàn)象。將同一批漂浮片的整片和將整片均勻裂片后作為分劑量片同時投入溶出杯中，立即啟動旋轉(zhuǎn)并開始計時，轉(zhuǎn)速為50r/min。分別在2h、6h、9h、12h取樣10mL，同時補(bǔ)充等量新鮮釋放介質(zhì)，立即經(jīng)0.22μm微孔濾膜濾過，自取樣至濾過應(yīng)在30秒鐘內(nèi)完成。取濾液，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖。測得數(shù)據(jù)結(jié)果，微囊漂浮片整片與分劑量片對比結(jié)果如圖3。由圖3可以看出，微囊漂浮片整片溶出與分劑量溶出差異不大，也沒有出現(xiàn)突釋現(xiàn)象。計算漂浮片整片溶出與分劑量后溶出的相似度，結(jié)果見表4，從表中結(jié)果可以看出，微囊漂浮片分劑量后的溶出行為與整片時的溶出行為相似，由此進(jìn)一步說明了微囊漂浮片可滿足分劑量使用的要求。表4：漂浮片整片溶出與分劑量溶出的相似度目前普通復(fù)方左旋多巴片劑在臨床上的使用方法為一日三次用藥，且胃內(nèi)滯留時間短，無法有效吸收。效果例試驗表明本專利所制備的復(fù)方左旋多巴微囊漂浮片在體外釋藥具有普通片劑所不具備的特點(diǎn)：①可以在動態(tài)條件下實現(xiàn)胃漂??；②滿足緩慢釋放藥物的要求；③可以分劑量使用。這些制劑特性可以保證該產(chǎn)品的吸收效果優(yōu)于傳統(tǒng)的普通片劑。