專利名稱：一種治療陰道炎、宮頸炎的生物黏附陰道栓及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物新制劑或新劑型，尤其是一種治療陰道炎、宮頸炎的生物黏附陰道栓及其制備方法。
背景技術(shù)：
陰道炎是由于陰道微生態(tài)環(huán)境菌群與分泌物生化性質(zhì)變化所引起的一種陰道炎癥，包括細(xì)菌性陰道炎、霉菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎、老年性陰道炎等。陰道炎主要由婦女不良的衛(wèi)生和生活習(xí)慣，濫用廣譜抗菌素、皮質(zhì)類固醇激素、雌激素、免疫抑制劑，以及不規(guī)范陰道炎治療等因素而導(dǎo)致。目前，陰道炎治療主要以口服、局部或注射抗菌素、皮質(zhì)類固醇激素和雌激素藥物為主。這些藥物往往易發(fā)生不良反應(yīng)和并發(fā)癥，產(chǎn)生耐藥性，造成陰道菌群失調(diào)，破壞了陰道正常的生理環(huán)境，加重炎癥。宮頸炎是女性的常見病、多發(fā)病，主要包括宮頸糜爛、急慢性宮頸炎等。主要由分娩、流產(chǎn)、產(chǎn)褥期感染，或手術(shù)操作，或機(jī)械刺激損傷宮頸，病原體侵入等引起感染所致，可引起白帶增多、白帶帶血或性交后出血。嚴(yán)重的宮頸糜爛如不及時(shí)治療，少數(shù)可發(fā)生子宮頸癌前病變或子宮頸癌。宮頸炎的治療主要以口服、局部或注射抗菌素、皮質(zhì)類固醇激素和雌激素藥物為主，另外尚有激光、微波治療法。這些藥物往往易發(fā)生不良反應(yīng)和并發(fā)癥，產(chǎn)生耐藥性，激光、微波易造成宮頸嚴(yán)重?fù)p傷，出血、孕育困難等不良后果，給婦女的身心帶來(lái)極大損害。另外，陰道炎與性接觸有關(guān)，女方患有此病其性伙伴13% 85%有感染，而男方患有此病其性伙伴80% 100%有感染，近年來(lái)由于我國(guó)性病的傳播，本病又有上升趨勢(shì)。由于女性特殊的病理生理結(jié)構(gòu)，從而使細(xì)菌性陰道炎、霉菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎、老年性陰道炎、急慢性宮頸炎成為婦科臨床最常見多發(fā)的疾病，不但嚴(yán)重?fù)p害了女性的身體健康，同時(shí)也給女性患者造成了極大的心理負(fù)擔(dān)和精神壓力，也帶來(lái)了很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，目前尚無(wú)良好的治療藥物和劑型，臨床僅以局部或全身給以激素或抗菌素治療。由于這些治療藥物的不良反應(yīng)、毒副作用和并發(fā)癥，導(dǎo)致患者的治療依從性差，而且患者易于產(chǎn)生耐藥性，得不到良好的臨床治療效果。苦豆子(Sophora alopecuroides L.)屬豆科槐屬植物,廣泛生長(zhǎng)在我國(guó)西北地區(qū)，藥用資源豐富，味苦性寒，有清熱解毒、驅(qū)風(fēng)燥濕和止痛殺蟲等作用?？喽棺涌倝A是其的干燥全草或種子提取而得的總生物堿，其成分主要包括苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿、氧化槐定堿、槐果堿、氧化槐果堿、槐胺堿、萊曼堿、野啶堿和苦豆堿等?？喽棺訛槎嗄晟箍撇荼局参?，為西北特有藥用資源，具有清熱解毒，抗菌消炎、止痛殺蟲等作用?？喽棺涌倝A是從苦豆子的全草或種子中提取得到的生物堿?，F(xiàn)代藥理、藥效學(xué)研究證明，苦豆子總堿具有抗病毒、抗腫瘤、抗心律失常、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、抗?jié)?、升高白?xì)胞、平喘、清熱、止痛、殺蟲、 鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛功效?？喽棺涌倝A、氧化苦參堿在400、200ii g/ml時(shí)對(duì)體外陰道毛滴蟲的生長(zhǎng)繁殖有一定的抑制作用。其中苦參堿也是治療宮頸糜爛的有效成分，具有消炎殺菌作用。臨床上采用苦參堿制成陰道栓劑治療慢性宮頸炎，有效率達(dá)95. 96%，治愈率為49. 78%，治療宮頸糜爛有效率97. 33%，并無(wú)腹痛、出血、感染、復(fù)發(fā)等副作用，另外苦豆子總堿對(duì)霉菌性陰道炎等亦有一定的治療作用?？喽棺涌倝A對(duì)病原體侵襲引起的陰道炎、宮頸炎有著較好的療效。目前，苦豆子用于治療陰道炎、宮頸炎的制劑主要有醫(yī)院制劑普通栓劑、注射液、 泡騰栓劑和外用中藥復(fù)方洗液、噴霧劑、氣霧劑，洗劑和一次性濕巾。文獻(xiàn)報(bào)道了以苦豆子總堿，碳酸氫鈉，枸櫞酸，硬脂酸聚烴氧(40)酯組成，用于治療婦女陰道炎的苦豆子總堿泡騰栓的制備方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究(王婷，喬華，梁莉，李琳，閔光寧，郭小冬.苦豆子總堿泡騰栓的制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.中國(guó)藥房，2007，18 (18) 1376-1378)，也報(bào)道了用于治療婦科陰道炎、附件炎等疾病的醫(yī)院制劑苦豆子總堿注射液 (喬華，王婷，梁莉，張曉云，常威.苦豆子總堿注射液中苦參堿和槐果堿的含量測(cè)定.蘭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2007，33 (3) :59-61)?，F(xiàn)有技術(shù)中也有采用苦參堿與其它藥物配伍制成復(fù)方藥物，用于治療婦科炎癥或陰道炎，如中國(guó)發(fā)明專利201010258405. 7發(fā)明的“雙層結(jié)構(gòu)的苦參堿陰道泡騰片及制備方法”，他使用干淀粉，檸檬酸，硬脂酸鎂，苦參堿，羧甲基纖維素納，碳酸氫鈉和聚維酮K30 制備成泡騰片劑，用于預(yù)防和治療婦女陰道中的細(xì)菌、念珠菌、或滴蟲感染帶來(lái)的婦科病癥。但該制劑同時(shí)具有堿性顆粒和酸性顆粒，會(huì)造成制劑的不穩(wěn)定；而且一部分崩解出來(lái)的酸性顆粒或堿性顆粒直接與陰道黏膜接觸，會(huì)造成對(duì)人體的刺激性；由于該制劑是泡騰片， 就注定該藥會(huì)在短時(shí)間內(nèi)釋放出來(lái)，短時(shí)間內(nèi)達(dá)到很高的血藥濃度，有可能對(duì)陰道黏膜和宮頸造成傷害，且不能持久的殺菌消炎。韋英杰、周立新和陸步實(shí)的發(fā)明“一種抑菌消炎止痛藥物組合物及其應(yīng)用”(200510094060. 5)，他們把苦參堿和冰片以質(zhì)量比為I : 0. 1-4加入到甘油明膠之中， 制成陰道栓，用于治療陰道炎，盆腔炎，宮頸炎等婦科炎癥疾病。該制劑只是一般陰道栓制劑，其中冰片易對(duì)陰道黏膜產(chǎn)生刺激性和致敏性，且具不良?xì)馕?，患者依從性差。中?guó)發(fā)明專利00132854. 9發(fā)明的“婦潔液”，是以石榴皮、苦豆子、珊瑚、沒(méi)食子、 川椒、蛇床子、冰片等組成，采用粉碎，浸漉，過(guò)濾，濃縮，超臨界C02萃取，滅菌對(duì)不同藥材采取不同的提取方法制成的一種中藥外用藥，用于治療婦科疾病。但該制劑成分眾多，過(guò)多的活性成分給質(zhì)量管理帶來(lái)很大的難度，且易混入不易分離的毒性物質(zhì)和異種蛋白，因而易對(duì)陰道黏膜產(chǎn)生刺激性和過(guò)敏反應(yīng)，且具不良?xì)馕?，患者依從性差。并且在該藥制備中不同的藥材采用不同的制備工藝，制備工藝?fù)雜這將使該藥在實(shí)際生產(chǎn)中困難重重，生產(chǎn)成本高，藥品價(jià)昂貴，這些制約因素將導(dǎo)致該技術(shù)難以得到實(shí)際推廣應(yīng)用。毛宇，李少游，吳凱等發(fā)明了“一種用于預(yù)防或治療人類生殖道炎癥的復(fù)方茶樹油藥物組合”(中國(guó)發(fā)明200410022317. I)，該組合以茶樹油提取物為主要活性成分，并配有苦參或苦豆子生物堿提取物(苦參堿)，或者黃連或黃柏提取物(小檗堿)，或者黃藤生物堿提取物(黃藤素)，制成噴霧劑，氣霧劑，洗劑和一次性濕巾，用于成年男女生殖道炎癥等疾病的預(yù)防和治療，也作為日常外生殖道器官和性行為前后的清理護(hù)理。這些制劑均有油相的茶樹油提取物和其他水相的生物堿加吐溫80乳化而成黃色乳液，而乳液是有兩相組成的，所以該制劑易發(fā)生分層，酸敗等藥物變質(zhì)的現(xiàn)象，故藥品的保存條件比較苛刻，并且保質(zhì)期也不長(zhǎng)。烏尼爾琪琪格發(fā)明了一種“皮膚和生殖器外用消毒蒙藥洗劑”(中國(guó)發(fā)明 200410097698. X)，該洗劑由苦豆子，柯子，川蓮子，蛇床子，白礬，珍珠，冰片組成。使用時(shí)配水10倍煎煮，濾液再稀釋20倍后使用，浸泡或擦洗患處。此洗劑是中藥水煎液，易發(fā)生霉變，不宜保存，制劑內(nèi)在質(zhì)量難以控制，需要現(xiàn)用現(xiàn)熬制，并且使用時(shí)需要再次稀釋，病人不好掌握體積比，過(guò)濃或過(guò)稀均會(huì)影響療效，易被微生物污染，發(fā)生多重感染，病人使用該藥十分不便，且易產(chǎn)生刺激性和過(guò)敏性。謝榮增，吳子申發(fā)明了一種“苦豆豆抑菌潔陰洗液的生產(chǎn)方法”(中國(guó)發(fā)明 200810191749. 3)，該洗液處方以苦豆子為君藥，輔以黃柏，蛇床子，青川椒，當(dāng)歸，紫花地丁，連翹，冰片，薄荷等中草藥組成。制備工藝采取蛇床子，青川椒，當(dāng)歸，紫花地丁，連翹用水加熱回流提取，用80%乙醇沉淀，過(guò)濾，得濾液。苦豆子總堿加入濾液中，最后加入冰片和薄荷得到苦豆豆抑菌潔陰洗液。該洗液對(duì)外陰，陰道和尿道病菌感染等婦科疾病有治療和預(yù)防作用。該制劑成分眾多，質(zhì)量控制較困難，藥品的品質(zhì)不易保證，并且該洗液含有乙醇， 會(huì)對(duì)陰道黏膜造成刺激，致敏性，患者不易接受，也不能直接用于陰道黏膜給藥。中國(guó)發(fā)明201110186339. I發(fā)明了一種“苦豆子潔陰抑菌洗液及其制備方法”，該洗液包括以下成分黃柏，土荊皮，紅藤，黃芩，大黃，百部，當(dāng)歸，花椒，薄荷，冰片，吐溫80， 甘油，苦豆子，蒸餾水和乙醇。該洗液為水和乙醇的混合物，包括黃柏，土荊皮，紅藤，黃芩， 大黃，百部這6種藥材的水提物，苦豆子的乙醇提取物，當(dāng)歸和花椒的揮發(fā)油和濾液，再加薄荷，冰片，甘油，吐溫80制成。該洗劑清熱解毒，抑菌消炎，燥濕止癢，活血化瘀，化腐生新。該洗液成分復(fù)雜，質(zhì)量控制較難，并且分散相過(guò)多會(huì)造成制劑的不穩(wěn)定，很容易造成分層，沉淀等變化，而且該制劑中含有揮發(fā)油，故保存條件也較苛刻，高溫，日照等會(huì)造成藥效的降低。由于成分復(fù)雜，制備工藝難以穩(wěn)定，內(nèi)在質(zhì)量難以控制，因而療效很難實(shí)現(xiàn)連續(xù)性。顧政一，邢建國(guó)，劉砥威，楊偉俊和徐芳發(fā)明了一種“阿娜爾婦潔陰道泡騰片及其方法”(中國(guó)發(fā)明200610201432.4)。該泡騰片含有苦豆子，蛇床子，花椒，石榴皮，莫食子， 冰片，珊瑚，0 -環(huán)糊精，碳酸氫鈉，聚乙二醇6000，枸櫞酸，乳糖，硬脂酸鎂和聚乙烯吡咯烷酮。用于治療婦女陰道各種炎癥。但泡騰片作用迅速，藥效起效快，但消除也快，故使用頻繁才能達(dá)到療效，病人如有遺忘或不便，造成使用間隔過(guò)長(zhǎng)會(huì)影響治療的效果。再者由于泡騰片中具有酸性物質(zhì)和堿性物質(zhì)，這會(huì)造成陰道內(nèi)的酸堿環(huán)境變化，易引發(fā)菌群的失調(diào)，產(chǎn)生刺激性和過(guò)敏性，反而不利于陰道炎癥的治療。經(jīng)注射途徑給藥，藥物大都分布在人體全身，藥物最終只有少量藥物到達(dá)病灶部位黏膜，局部藥物濃度較低，臨床療效差。普通陰道栓劑由于不具備生物黏附性，藥物容易從陰道黏膜脫落，融化流出，患者適應(yīng)性差；泡騰栓劑除了具有普通栓劑的缺點(diǎn)外，而且由于其pH中和釋藥機(jī)制和產(chǎn)氣作用，藥物釋放迅速，作用時(shí)間短，患者需頻繁給藥，且易對(duì)陰道的PH自然生理環(huán)境產(chǎn)生破壞，對(duì)陰道黏膜產(chǎn)生損傷，造成多重感染和并發(fā)癥。一些陰道黏膜所用的外用洗液或沖洗液、噴霧劑、氣霧劑和一次性濕巾，由于受中藥飲片提取工藝所限，一些毒性物質(zhì)和異種蛋白不易去除，制劑質(zhì)量難以控制，因而極易對(duì)陰道黏膜產(chǎn)生刺激性和過(guò)敏性，導(dǎo)致藥物毒副作用、不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生，不具實(shí)際應(yīng)用價(jià)值和推廣應(yīng)用前景。常規(guī)用于治療創(chuàng)傷和潰瘍是使用消炎殺菌，抗感染的藥物，再利用人體自身的再生愈合能力達(dá)到治療的效果。使用重組人堿性纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子則可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)于繁殖主動(dòng)修復(fù)傷口，大大縮短愈合時(shí)間。重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子是一種對(duì)多種細(xì)胞具有增殖、分化、刺激調(diào)節(jié)作用的活性多肽，有助于組織的再生和修復(fù)，可用于燒傷創(chuàng)面(包括淺II度、深I(lǐng)I度、肉芽創(chuàng)面)、慢性創(chuàng)面(包括慢性潰瘍等)和新鮮創(chuàng)面
5(包括外傷、手術(shù)傷等)的愈合。目前上市產(chǎn)品的劑型是外用凍干粉劑，如北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司生產(chǎn)的外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(商品名為扶濟(jì)復(fù)，國(guó)藥準(zhǔn)字 S20020025 (3500IU/ 瓶)，S20020024 (7000IU/ 瓶)，S20020023 (35000IU/ 瓶))，這些劑型使用時(shí)需用注射用水或生理鹽水溶解，直接涂抹患處，并用紗布包裹。這些外用凍干粉劑在臨床上使用不太方便，為了加強(qiáng)藥品的使用方便性和療效，在不改變給藥途徑的前提下，研究者對(duì)制劑的劑型經(jīng)行了改變。但其不具抑制炎癥繼續(xù)發(fā)展和抗炎抑菌作用，不利于創(chuàng)傷組織的結(jié)痂、修復(fù)、再生和愈合。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有生物黏附性的用于治療陰道炎、宮頸炎的生物黏附陰道栓及其制備方法。該制劑可以使藥物在陰道黏膜滯留時(shí)間延長(zhǎng)，使用者在站立或活動(dòng)時(shí)藥物不易脫落，增加了藥物與黏膜接觸的緊密性與持續(xù)性，有利于藥物的吸收，提高藥物的生物利用度，改善患者的依從性；此外，該制劑還具有一定的緩釋作用，可降低藥物毒副作用、藥物不良反應(yīng)和并發(fā)癥，達(dá)到治療陰道炎、宮頸炎的作用。本發(fā)明的治療陰道炎、宮頸炎的生物黏附陰道栓組成為主藥和生物黏附陰道栓基質(zhì)，其中主要每粒陰道栓成分中包含苦豆子總堿100 300mg、外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子50 150IU ;所述的生物黏附陰道栓基質(zhì)包含N-琥珀酰殼聚糖、聚乙烯醇-1788、甘油、明膠、注射用水，其中N-琥珀酰殼聚糖聚乙烯醇-1788 甘油明膠注射用水的質(zhì)量比為I. 7 I. 9 I I. 4 16 20 18 22 54. 7 63. 3，輔料總質(zhì)量為 2. 65-2. 9g。本發(fā)明的具體制備方法如下(I)生物黏附陰道栓基質(zhì)溶液制備I)稱取明膠5.4 6. 6g，加至5 7mL的注射用水中，使其充分溶脹，置60°C水浴中加熱，攪拌使溶解后，加入4. 8 6. Og的甘油，攪勻，制得甘油明膠基質(zhì)溶液，40°C 50°C 保溫備用。2)稱取聚乙烯醇-17880. 51 0. 57g加至5 6mL的注射用水中，待其自然溶脹后，置90°C水浴中加熱使溶解，配制成聚乙烯醇-1788溶液，40°C 50°C保溫備用。3)稱取N-琥珀酰殼聚糖0. 30 0. 42g均勻撒入3 4mL的注射用水中，待其自然膠溶后，配制成N-琥珀酰殼聚糖溶液備用。4)在無(wú)菌條件下，取上述聚乙烯醇-1788溶液與N-琥珀酰殼聚糖溶液混合均勻， 加至甘油明膠基質(zhì)溶液中，攪拌均勻，制得生物黏附陰道栓基質(zhì)溶液，40°C 50°C保溫備用。(2)生物黏附陰道栓制備I)取苦豆子總堿I 3g,加至I 3mL的注射用水中，攪拌使溶解，配制成苦豆子總堿溶液備用。2)取外用重組人堿性成纖細(xì)胞生長(zhǎng)因子500 1500IU，加至0. 5 I. 5mL的注射用水中，攪拌使溶解，配制成外用重組人堿性成纖細(xì)胞生長(zhǎng)因子溶液備用。3)在無(wú)菌條件下，將苦豆子總堿溶液、外用重組人堿性成纖細(xì)胞生長(zhǎng)因子溶液加入到上述生物黏附陰道栓基質(zhì)溶液中，攪拌均勻，趁熱灌入已涂有適量液體石蠟的鴨嘴型陰道栓栓劑模具中，放冷，取出，紫外線照射滅菌30分鐘，塑封包裝，即得。每粒生物黏附陰道栓重約3g，含苦豆子總堿約200mg，含外用重組人堿性成纖細(xì)胞生長(zhǎng)因子約100IU。本發(fā)明采用的主藥苦豆子總堿，是從豆科槐屬植物苦豆子中提取分離得到，其廣泛分布于我國(guó)西北地區(qū)，為西北特有藥用植物資源，具有消炎、殺菌、抗癌、殺滅滴蟲等的藥理作用，可用于各種陰道炎、宮頸炎的治療，本發(fā)明有利于充分利用我國(guó)西北豐富的苦豆子藥用植物資源。本發(fā)明采用的另一成分外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，可以促進(jìn)炎癥部位創(chuàng)面的再生、修復(fù)和愈合，從而協(xié)同苦豆子總堿達(dá)到治愈炎癥的作用。與采用苦豆子總堿為主藥的普通栓劑相比，其中的外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子能夠能促進(jìn)皮膚與黏膜創(chuàng)面組織修復(fù)過(guò)程中DNA、RNA和羥脯氨酸的合成，加速創(chuàng)面肉芽組織生長(zhǎng)和上皮細(xì)胞增殖，從而縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間，增強(qiáng)該制劑的療效。本發(fā)明中的N-琥珀酰殼聚糖具有很好的生物黏附性，且生物相容性好，無(wú)毒、無(wú)刺激、無(wú)過(guò)敏性，易生物降解，對(duì)環(huán)境友好，不污染環(huán)境。在復(fù)方苦豆子總堿生物黏附陰道栓制備過(guò)程中既作為生物黏附材料，又作為緩釋材料，可以增強(qiáng)藥物在陰道黏膜上的黏附力， 延長(zhǎng)藥物在陰道黏膜病灶處的滯留時(shí)間，使用者站立或活動(dòng)時(shí)藥物不易脫落，改善患者的依從性。此外，還能延緩藥物的釋放，可以降低藥物毒副作用、藥物不良反應(yīng)和并發(fā)癥。本發(fā)明中的聚乙烯醇-1788具有獨(dú)特的強(qiáng)力黏附性、成膜性、柔韌性，且無(wú)毒，對(duì)黏膜無(wú)刺激性、過(guò)敏性。與生物黏附材料N-琥珀酰殼聚糖混合使用，可以明顯改善栓劑的黏附性，有利于藥物的充分釋放和吸收。本發(fā)明制備的用于治療陰道炎、宮頸炎的生物黏附陰道栓便于攜帶，使用方便，易于貯存。通過(guò)陰道黏膜局部用藥，可避免肝臟首過(guò)效應(yīng)和胃腸道生理關(guān)卡效應(yīng)，同時(shí)其生物黏附作用可以使栓劑在患處滯留的時(shí)間延長(zhǎng)，使用者站立或活動(dòng)時(shí)藥物不易脫落，有利于藥物的充分釋放和吸收，改善患者的依從性，增強(qiáng)治療效果。此外，該制劑還具有一定的緩釋作用，可以降低藥物毒副作用、藥物不良反應(yīng)和并發(fā)癥。


圖I為本發(fā)明的實(shí)施例I所得的生物黏附陰道栓垂直黏附力測(cè)定裝置。圖2為本發(fā)明的實(shí)施例所得的生物黏附陰道栓切向黏附力測(cè)定裝置。圖3為由實(shí)施例I所制備的陰道栓在不同pH值(2. 0,3. 0,4. 0,5. 0,6. 0,7. 0)的磷酸鹽緩沖溶液中的體外釋放曲線；圖4 和圖5為同一典型病例使用實(shí)施例I所制得的生物黏附陰道栓治療前后電子陰道鏡圖。
具體實(shí)施例方式下面是本發(fā)明的實(shí)施例，但本發(fā)明不僅限于實(shí)施例。實(shí)施例I :(I)生物黏附陰道栓基質(zhì)溶液的制備稱取6. Og明膠加入到6mL的注射用水中， 使其充分溶脹，置60°C水浴中加熱,攪拌使溶解后,形成明膠膠體溶液,然后依次加入4. 8g 的甘油、5. 4mL濃度為0. lg/mL的聚乙烯醇-1788溶液與3. OmL濃度為0. 12g/mL的N-琥珀酰殼聚糖溶液，攪拌，混合均勻，得生物黏附陰道栓基質(zhì)溶液，40 50°C保溫。(2)生物黏附陰道栓制備取ImL濃度為2g/mL的苦豆子總堿溶液和ImL濃度為100IU/mL的外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子溶液加入到上述生物黏附陰道栓基質(zhì)溶液中，攪拌，混合均勻，趁熱灌入已涂有適量液體石蠟的鴨嘴型陰道栓栓劑模具中，放冷，取出，紫外線照射滅菌30分鐘，塑封包裝，即得。實(shí)施例2 (I)生物黏附陰道栓基質(zhì)溶液制備取6. 6g的明膠加入到5mL的注射用水中，使其充分溶脹，置60°C水浴中加熱,攪拌使溶解后,形成明膠膠體溶液,然后依次加入6. Og的甘油、5mL濃度為0. 114g/mL的聚乙烯醇-1788溶液與3mL濃度為0. 14g/mL的N-琥珀酰殼聚糖溶液，攪拌，混合均勻，得生物黏附陰道栓基質(zhì)溶液，40 50°C保溫。(2)生物黏附陰道栓制備取ImL濃度為2g/mL的苦豆子總堿溶液和0. 5mL濃度為 1000IU/mL的外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子溶液加入到上述生物黏附陰道栓基質(zhì)溶液中，攪拌，混合均勻，趁熱灌入已涂有適量液體石蠟的鴨嘴型陰道栓栓劑模具中，放冷，取出，紫外線照射滅菌30分鐘，塑封包裝，即得。實(shí)施例3 (I)生物黏附陰道栓基質(zhì)溶液制備取5. 4g的明膠加入到6mL的注射用水中，使其充分溶脹，置60°C水浴中加熱,攪拌使溶解后,形成明膠膠體溶液,然后依次加入5. 4g的甘油、5mL濃度為0. 102g/mL的聚乙烯醇-1788溶液與3mL濃度為0. 10g/mL的N-琥珀酰殼聚糖溶液，攪拌，混合均勻，得生物黏附陰道栓基質(zhì)溶液，40 50°C保溫。(2)生物黏附陰道栓制備取ImL濃度為I. 4g/mL的苦豆子總堿溶液和2mL濃度為750IU/mL的外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子溶液加入到上述生物黏附陰道栓基質(zhì)溶液中，攪拌，混合均勻，趁熱灌入已涂有適量液體石蠟的鴨嘴型陰道栓栓劑模具中，放冷， 取出，紫外線照射滅菌30分鐘，塑封包裝，即得。本發(fā)明的治療陰道炎、宮頸炎的生物黏附陰道栓體外黏附力測(cè)定試驗(yàn)取6粒本發(fā)明的陰道栓和普通陰道栓保婦康栓分別置于模擬陰道環(huán)境的生理溶液中浸潤(rùn)lmin，取出，用濾紙吸去表面溶液，按圖I和圖2裝置依次測(cè)定垂直黏附力和切向黏附力。將生物黏附陰道栓平鋪于a板中央，迅速壓上b薄板，用400g砝碼施壓5min，移去砝碼，用裝置B向裝置C中勻速滴加水，至a與b板完全脫離。稱取b薄板，掛鉤，C以及C 中的水的總重量m，按N = mg計(jì)算供試栓劑表面積的黏附力大小。結(jié)果顯示，生物黏附陰道栓的垂直黏附力為70. 6X 10_3N，切向黏附力為122. 5X 10_3N ;普通陰道栓保婦康栓的垂直黏附力為14. 3X 10_3N，切向黏附力為25. 5X 10_3N。說(shuō)明生物黏附陰道栓具有良好的生物黏附性，可延長(zhǎng)藥物在陰道黏膜處的滯留時(shí)間，不但使患者在站立或活動(dòng)時(shí)黏附栓不易脫落， 而且增加了藥物與黏膜接觸的緊密性與持續(xù)性，有利于藥物的充分釋放和吸收，從而提高了藥物生物利用度，增強(qiáng)了臨床療效。而普通陰道栓保婦康栓顯然不具明顯的生物黏附性， 因而其在陰道黏膜的滯留時(shí)間短，易脫落，不利于藥物的充分釋放和作用，臨床療效不及生物黏附陰道栓。本發(fā)明的陰道栓體外釋放試驗(yàn)取生物黏附陰道栓6粒，精密稱定其重量，照中國(guó)藥典2010年版二部釋放度測(cè)定法(附錄X D第一法方法1)，采用溶出度測(cè)定法(附錄X C)第一法裝置，以不同pH值(2. O、 3. O、4. O、5. O、6. O、7.0)的磷酸鹽緩沖溶液300mL為釋放介質(zhì)(正常狀態(tài)下，陰道環(huán)境pH為
3.8 4. 5，在炎癥狀態(tài)下，pH為5 6)，轉(zhuǎn)速為每分鐘60轉(zhuǎn)，溫度為37±0. 5°C條件下依法測(cè)定，分別于20、40、60、80、110、140、170、200、230、260分鐘定點(diǎn)精密量取釋放介質(zhì)6mL，
同時(shí)補(bǔ)充相同溫度、相同體積的空白釋放介質(zhì)，用0. 22 微孔濾膜濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液 101^，采用即^(481161^ 1200型，美國(guó))進(jìn)行測(cè)定釋放度，結(jié)果見表I。并根據(jù)測(cè)定結(jié)果繪制釋放曲線，見圖3。結(jié)果顯示，生物黏附陰道栓在不同pH條件下200分鐘內(nèi)累計(jì)釋放率均大于76. 43%。釋藥模型擬合結(jié)果見表2，表明生物黏附陰道栓的體外釋藥以零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程釋放。因此，該栓劑的體外釋藥動(dòng)力學(xué)符合控釋制劑的要求。為了進(jìn)一步闡明藥物從生物黏附陰道栓中的釋放機(jī)理，采用peppas方程對(duì)藥物釋放機(jī)制進(jìn)行討論,Mt/M °°= ktn。 n為釋放參數(shù)，當(dāng)0. 43 < n < 0. 85時(shí)，藥物釋放機(jī)制為非Fick擴(kuò)散(即藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕協(xié)同作用)；當(dāng)n< 0.43時(shí)，為Fick擴(kuò)散；當(dāng)n> 0.85時(shí)，為骨架溶蝕機(jī)制。結(jié)果見表 3，表明在pH7. 0,6. 0,5. 0,4. 0和3. 0時(shí)，藥物從生物黏附陰道栓中釋放機(jī)制為骨架溶蝕機(jī)制；在pH2. 0時(shí)，藥物從生物黏附陰道栓中釋放機(jī)制為非Fick擴(kuò)散。色譜條件流動(dòng)相甲醇0. 1%磷酸(55 45，V/V，三乙胺調(diào)pH至6. 8)；檢測(cè)波長(zhǎng)220nm;柱溫30°C；流速lmL/min。表I復(fù)方苦豆子生物黏附陰道栓在不同pH條件下的累計(jì)釋藥量
權(quán)利要求
1.一種治療陰道炎、宮頸炎的生物黏附陰道栓，其特征在于組成為主藥和生物黏附陰道栓基質(zhì)，其中主要每粒陰道栓成分中包含苦豆子總堿100 300mg、外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子50 150IU ;所述的生物黏附陰道栓基質(zhì)包含N-琥珀酰殼聚糖、聚乙烯醇-1788、甘油、明膠、注射用水，其中N-琥珀酰殼聚糖聚乙烯醇-1788 甘油明膠注射用水的質(zhì)量比為I. 7 I. 9 I I. 4 16 20 18 22 54. 7 63. 3，輔料總質(zhì)量為 2. 65-2. 9g。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的生物黏附陰道栓的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)生物黏附陰道栓基質(zhì)溶液制備1)稱取明膠5.4 6. 6g，加至5 7mL的注射用水中，使其充分溶脹，置60°C水浴中加熱，攪拌使溶解后，加入4. 8 6. Og的甘油，攪勻，制得甘油明膠基質(zhì)溶液，400C 50°C保溫備用;2)稱取聚乙烯醇-17880.51 0. 57g加至5 6mL的注射用水中，待其自然溶脹后，置 90°C水浴中加熱使溶解，配制成聚乙烯醇-1788溶液，40°C 50°C保溫備用；3)稱取N-琥珀酰殼聚糖0.30 0. 42g均勻撒入3 4mL的注射用水中，待其自然膠溶后，配制成N-琥珀酰殼聚糖溶液備用；4)在無(wú)菌條件下，取上述聚乙烯醇-1788溶液與N-琥珀酰殼聚糖溶液混合均勻，加至甘油明膠基質(zhì)溶液中，攪拌均勻，制得生物黏附陰道栓基質(zhì)溶液，40°C 50°C保溫備用；(2)生物黏附陰道栓制備1)取苦豆子總堿I 3g，加至I 3mL的注射用水中，攪拌使溶解，配制成苦豆子總堿溶液備用；2)取外用重組人堿性成纖細(xì)胞生長(zhǎng)因子500 1500IU，加至0.5 I. 5mL的注射用水中，攪拌使溶解，配制成外用重組人堿性成纖細(xì)胞生長(zhǎng)因子溶液備用；3)在無(wú)菌條件下，將苦豆子總堿溶液、外用重組人堿性成纖細(xì)胞生長(zhǎng)因子溶液加入到生物黏附陰道栓基質(zhì)溶液中，攪拌均勻，趁熱灌入已涂有適量液體石蠟的鴨嘴型陰道栓栓劑模具中，放冷，取出，紫外線照射滅菌30分鐘，塑封包裝，每粒生物黏附陰道栓重約3g，含苦豆子總堿約200mg，含外用重組人堿性成纖細(xì)胞生長(zhǎng)因子約100IU。
全文摘要
本發(fā)明公開是一種治療陰道炎、宮頸炎的生物黏附陰道栓及其制備方法。本發(fā)明的治療陰道炎、宮頸炎的生物黏附陰道栓組成為主藥和生物黏附陰道栓基質(zhì)，其中主要每粒陰道栓成分中包含苦豆子總堿100～300mg、外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子50～150IU；所述的生物黏附陰道栓基質(zhì)包含N-琥珀酰殼聚糖、聚乙烯醇-1788、甘油、明膠、注射用水，其中N-琥珀酰殼聚糖∶聚乙烯醇-1788∶甘油∶明膠∶注射用水的質(zhì)量比為1.7～1.9∶1～1.4∶16～20∶18～22∶54.7～63.3，輔料總質(zhì)量為2.65-2.9g。
文檔編號(hào)A61P15/02GK102600456SQ201210076520
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月22日
發(fā)明者周靜, 文惠方, 李平, 李曉強(qiáng), 焦海勝, 王曉飛, 蘇晨, 高峻, 魏琴 申請(qǐng)人:蘭州大學(xué)第二醫(yī)院