專利名稱：一種治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥。
背景技術(shù)：
免疫性血小板減少性紫癜(IdiopathicThrombocytopenic Purpura, ITP)是臨床常見的出血性疾病，以外周血血小板減少，骨髓巨核細(xì)胞增多伴成熟障礙為特征，為自身免疫性出血綜合征。本病的最大危害是造成凝血功能障礙，輕者皮膚粘膜反復(fù)出血，久治不愈導(dǎo)致貧血，嚴(yán)重的出現(xiàn)月經(jīng)過多，甚至合并顱內(nèi)出血，一旦發(fā)生危及生命。隨著診斷率的提高近年我國(guó)新發(fā)現(xiàn)患者呈增加趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)該病發(fā)病率，歐美為 6 11/10萬人口，日本為16. 7/10萬人口，慢性ITP患者主要見于成年人20 50歲之間， 男女性別比例為I : 3。近一、二十年來現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)ITP的診治方法無根本性變化，治療ITP 主要使用糖皮質(zhì)激素和脾切除術(shù)，雖然可使部分患者獲得臨床緩解，但復(fù)發(fā)率較高，常因血小板數(shù)量不能維持在安全范圍，需要進(jìn)一步采用免疫抑制劑、雄激素、生物修飾劑等治療措施來維持血小板數(shù)量在正常范圍，以降低死亡率?？砷L(zhǎng)期使用上述藥物能帶來與治療相關(guān)的一系列問題，如療效不明顯、復(fù)發(fā)率高、臟器損害、生化指標(biāo)異常以及醫(yī)藥費(fèi)上揚(yáng)等。因此尋找更為理想有效、副反應(yīng)少的藥物成為當(dāng)今的研究重點(diǎn)。與西藥相比中醫(yī)藥在治療這一領(lǐng)域內(nèi)已顯示了廣闊的前景。中醫(yī)藥在治療免疫性血小板減少性紫癜方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，雖然提升血小板數(shù)量的速度相對(duì)于激素來說較為緩慢，但遠(yuǎn)期療效較好，且可以反復(fù)使用，無明顯不良反應(yīng)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)將陰虛發(fā)斑分為血小板減少性紫癜(包括原發(fā)性和繼發(fā)性)和過敏性紫癜二類。從臨床特點(diǎn)來看，過敏性紫癜多見于“血熱妄行”的出血證、多屬陽斑范圍，臨床上治以清熱涼血、活血解毒為主。血小板減少性紫癜多為肝腎陰虛、脾肺氣弱所致，或腎陽虛隔陽于外，或腎陰虛，水虧火熾、血液受劫，或脾虛不能攝血，或肝虛不能藏血使然，總之以正虛為主。肝腎陰虛、脾肺氣弱、陰虛熱熾，血失寧?kù)o的“虛斑”，故用滋補(bǔ)肝腎之陰，益脾肺之氣，稍佐涼血止血之品，肝腎陰復(fù)則虛陽內(nèi)涵，脾肺氣充則氣陰兩復(fù)，血絡(luò)寧?kù)o，諸證自安。本發(fā)明以中醫(yī)學(xué)對(duì)ITP綜合觀察的證候?yàn)榛A(chǔ)，以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)ITP的認(rèn)識(shí)為切入點(diǎn)，從陰虛內(nèi)熱立論，認(rèn)為肝腎不足，陰虛熱熾是ITP發(fā)生與發(fā)展過程中的主要病機(jī)，提出滋陰清熱，益氣養(yǎng)血為治療ITP的基本原則，具有堅(jiān)實(shí)的臨床理論與實(shí)踐基礎(chǔ)。本發(fā)明課題組的中醫(yī)藥研究人員經(jīng)過近40年臨床研究，采用辨證和辨病相結(jié)合的方法，治療上千例的ITP患，收到顯著的療效。結(jié)合ITP患者的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)ITP臨床病癥多與陰虛內(nèi)熱有關(guān)，并對(duì)ITP病機(jī)提出獨(dú)特的見解，在前期的臨床研究發(fā)現(xiàn)滋陰清熱法治療ITP上具有獨(dú)到的療效，取得了令人滿意的效果以及較好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。經(jīng)過查新檢索，雖有直接或間接治療血虛(貧血)的若干品種上市，但專門用于 ITP的中成藥很少，目前臨床主要用于ITP治療的主要其中《中華人民共和國(guó)藥典》2000版一部的“血康口服液”(該產(chǎn)品為中藥提取物)，“維血寧沖劑”、“血美安膠囊”。這些品種在雖對(duì)本病的防治起到一定的作用，但都存在針對(duì)性不強(qiáng)這一不利因素。綜合近年文獻(xiàn)，ITP 病因可概括為外感和內(nèi)傷；病機(jī)可概括為(I)邪毒內(nèi)擾，(2)氣不攝血，(3)陰虛火旺，(4) 瘀血阻絡(luò)。上述各品種均未完全反應(yīng)這一病機(jī)特點(diǎn)。中醫(yī)雖無原發(fā)性血小板減少性紫癜這一病名，但從ITP的臨床以各種出血及皮下瘀斑瘀點(diǎn)等表現(xiàn)特點(diǎn)上看，認(rèn)為其屬于中醫(yī)的“血證”范疇。從慢性ITP臨床表現(xiàn)上看，常見紫斑時(shí)隱時(shí)現(xiàn)、纏綿不愈及疲乏無力、胃納不佳等脾氣不足表現(xiàn)。為此，提出了陰虛內(nèi)熱為 ITP發(fā)病的根本，認(rèn)識(shí)到肝腎陰虛、脾肺氣弱、陰虛熱熾，血失寧?kù)o是本病的主要致病因素。 故確立“滋陰清熱”治法。應(yīng)用本中藥方治療ITP患者的前期臨床研究中，按照第二屆全國(guó)血液學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)顯效、有效、進(jìn)步、無效。對(duì)100例ITP患者進(jìn)行了較為詳細(xì)地療效觀察，結(jié)果顯示，顯效率65%，有效率91. 67%。經(jīng)長(zhǎng)期臨床觀察，發(fā)現(xiàn)該方可明顯緩解癥狀，且復(fù)發(fā)率低，長(zhǎng)期服用對(duì)人體未見不良反應(yīng)。經(jīng)數(shù)十年的臨床觀察及藥效學(xué)研究，顯示本中藥方治療ITP患者收到較為滿意的療效。豈今為止，尚未見專門治療該病的中成藥上市，本發(fā)明該藥的研制成功將填補(bǔ)這項(xiàng)空白，且中藥治療ITP療效確切，安全、副作用少，市場(chǎng)前景極其廣闊，一旦投放市場(chǎng)，必將取得良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。綜合國(guó)內(nèi)外的統(tǒng)計(jì)數(shù)字，按萬分之一人口計(jì)算，全國(guó)將有十幾萬患者，以一療程需花費(fèi)1000元藥費(fèi)計(jì)算，年使用量I億元以上，市場(chǎng)潛力巨大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥，該中藥治療ITP 療效確切，安全、副作用少，市場(chǎng)前景極其廣闊。本發(fā)明提供了一種治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥，該藥物組成如下生地黃5-40g，阿膠l-30g，當(dāng)歸l_30g，太子參5-50g，黃芪2_50g，大黃l_20g，仙鶴草l_50g，玉竹 l_60g,甘草 l_50g。本發(fā)明提供的治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥，該藥物組成優(yōu)選如下生地黃10-30g,阿膠5-20g,當(dāng)歸5-15g，太子參10-30g,黃芪15_25g，大黃4-10g,仙鶴草 15-30g，玉竹 15-25g，甘草 10-20g。本發(fā)明提供的治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥，該藥物組成最優(yōu)選如下生地黃20g，阿膠12g，當(dāng)歸10g，太子參24g，黃芪20g，大黃6g，仙鶴草20g，玉竹20g，甘草15g。本發(fā)明提供的治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥，所述大黃為酒制炮制品。本發(fā)明提供的治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥的功效益氣滋陰，養(yǎng)血止血。本發(fā)明提供的治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥的主治氣陰兩虛，氣不攝血， 瘀血內(nèi)結(jié)所致紫癜。久病不愈，反復(fù)發(fā)作肌衄，瘀點(diǎn)瘀斑，四肢倦怠，氣短乏力，頭暈?zāi)垦?，食欲不振，便溏，或鼻衄、便血、尿血等，舌質(zhì)黯或有瘀點(diǎn)，脈細(xì)弱。本發(fā)明提供的治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥的方解黃芪益氣健脾，玉竹滋陰生津，二藥合用，益氣滋陰，為君藥。當(dāng)歸、阿膠、生地、仙鶴草養(yǎng)血、滋陰、止血，當(dāng)歸配黃芪以益氣養(yǎng)血,有活血不傷正之妙；大黃瀉熱祛瘀，當(dāng)歸助大黃通血絡(luò)、逐瘀血,使止血不留瘀，活血不破血，共為臣藥。太子參大補(bǔ)元?dú)猓潼S芪既可使統(tǒng)攝有權(quán)，又可令氣旺血行。 共為佐藥。使以甘草和中補(bǔ)虛，調(diào)和諸藥。本方扶正祛邪兼顧，意在緩攻瘀血，使瘀去新生， 則病自痊愈。全方配伍得法，使脾氣健則氣能攝血，瘀血去則血可歸經(jīng)，新血生則溢血自止。
免疫性血小板減少性紫癜(ITP)是臨床上常見的出血性、自身免疫性疾病，以外周血小板減少，骨髓巨核細(xì)胞增生伴成熟障礙為特征。隨著ITP發(fā)病率的逐年升高，有關(guān) ITP的臨床與基礎(chǔ)研究在一定程度上可以證實(shí)ITP的發(fā)生與骨髓巨核細(xì)胞的改變密切相關(guān)，而骨髓巨核細(xì)胞的增殖、分化、成熟直到血小板的產(chǎn)生過程由復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞生成的細(xì)胞因子IL-3、IL-6、IL-ll、TGF-0 1、TP0在ITP發(fā)病中的作用， 為臨床合理應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
IL-3是重要的造血調(diào)節(jié)因子，是免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)造血系統(tǒng)的主要成分，對(duì)造血細(xì)胞尤其是巨核細(xì)胞具有重要的調(diào)控作用。IL-3升高血小板的機(jī)制是通過作用于早期造血祖細(xì)胞，促進(jìn)其增殖，并與kit-ligand和晚期分化因子(如紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子、巨噬細(xì)胞集落刺激因子等)一起促進(jìn)造血祖細(xì)胞的分化，從而最終促進(jìn)血小板的生成。
IL-6是促進(jìn)巨核系造血和生成血小板的一個(gè)關(guān)鍵因子，有促進(jìn)巨核前體細(xì)胞集落形成的作用，可刺激巨核細(xì)胞DNA蛋白的合成，并有促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖成熟和血小板釋放的作用。IL-6升高，激活免疫系統(tǒng)，刺激B細(xì)胞的分化，使血小板相關(guān)抗體的產(chǎn)生增多，導(dǎo)致血小板的破壞增多，而血清中的抗血小板抗體在破壞血小板的同時(shí),該抗體可刺激骨髓巨核細(xì)胞代償性增生，以增加循環(huán)中的血小板數(shù)量。臨床對(duì)ITP患者血清IL-6水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)較正常明顯升高，治療緩解后下降，復(fù)發(fā)時(shí)再度升高，表明IL-6高則ITP的病情重。 這一結(jié)果也證實(shí)血清IL-6的確與ITP發(fā)生有切實(shí)關(guān)系，故檢測(cè)血清IL-6可為研究ITP病因與發(fā)病機(jī)理提供理論依據(jù)，同時(shí)，有助于臨床觀察病情、判斷療效、估測(cè)預(yù)后。
IL-Il是一種由造血微環(huán)境骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌的具有多種功能的細(xì)胞因子，也是重要的造血調(diào)節(jié)因子，近年來作為促進(jìn)血小板生成的因子倍受重視，它可結(jié)合在細(xì)胞外基質(zhì)和基質(zhì)細(xì)胞的膜蛋白上，從而發(fā)揮高效的造血調(diào)控作用。國(guó)外報(bào)道認(rèn)為IL-Il水平和血小板呈負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，并且IL-Il除基于外周血小板數(shù)的調(diào)節(jié)外，也被不同的炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)。
通過實(shí)驗(yàn)選用與ITP發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)的技術(shù)指標(biāo)，部分揭示了 ITP發(fā)生機(jī)制。結(jié)果表明造血因子IL-3、IL-6、IL-ll、TGF-0 I、TPO與ITP發(fā)病密切相關(guān)。此項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，紫癜方可能是通過調(diào)整造血因子IL-3、IL-6、IL-ll、TGF-0 I、TPO的失調(diào)狀態(tài)，提升血小板數(shù)量及改善血小板功能、促進(jìn)骨髓巨核細(xì)胞成熟等環(huán)節(jié)而取效。這一重要發(fā)現(xiàn)對(duì)發(fā)展ITP中醫(yī)藥治療新理論及指導(dǎo)臨床具有學(xué)術(shù)和實(shí)用價(jià)值，對(duì)發(fā)揮中醫(yī)藥治療現(xiàn)代難治病理論具有重要意義。
TGF-^ I是抑制血小板生成的造血因子。
TPO是調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞增殖、分化、成熟進(jìn)而形成血小板的主要正性因子，也是一個(gè)早期造血促進(jìn)因子，可以促進(jìn)巨核細(xì)胞的成熟及血小板的生成。能特異性的刺激巨核系祖細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟并產(chǎn)生血小板。本研究結(jié)果顯示，模型組骨髓細(xì)胞TPO水平明顯增高，經(jīng)過給藥治療后呈現(xiàn)不同程度的下降。作為巨核細(xì)胞生長(zhǎng)的正性作用因子，推測(cè)可能是由于ITP時(shí)骨髓巨核細(xì)胞尤其是原始巨核、幼稚巨核增多而發(fā)揮了負(fù)調(diào)控作用， 當(dāng)外周血小板破壞增多而導(dǎo)致血小板數(shù)量下降時(shí)，骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量代償性增多，使TPO 釋放到血液中，導(dǎo)致骨髓細(xì)胞TPO的濃度明顯增高。此與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道相一致。
中藥成分多樣性的整體效應(yīng)與細(xì)胞因子分泌的多樣性關(guān)系，從免疫藥理角度看， 中藥本身所包括的多種成分可能是它們根據(jù)體內(nèi)功能狀態(tài)不同而呈調(diào)節(jié)性影響的物質(zhì)基礎(chǔ)，并賴此總是趨勢(shì)向于從病理狀態(tài)恢復(fù)到生理平衡之內(nèi)；并可以通過細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的各組成部分，從整體上提高機(jī)體的免疫功能。這與中醫(yī)傳統(tǒng)的整體思想體系不謀而合，因此致力于中藥對(duì)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)作用的研究顯得十分必要。
具體實(shí)施方式
下列實(shí)施例是為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不是要限制其范圍。
實(shí)施例I
分別將生地黃20g，阿膠12g，當(dāng)歸10g，太子參24g，黃芪20g，大黃6g，仙鶴草20g， 玉竹20g，甘草15g混合制成治ITP中藥。實(shí)施例2
分別將生地黃10g，阿膠5g，當(dāng)歸5g，太子參10g，黃芪15g，大黃4g，仙鶴草15g，玉竹15g，甘草IOg混合制成治ITP中藥。
實(shí)施例3
分別將生地黃30g，阿膠20g，當(dāng)歸15g，太子參30g，黃芪25g，大黃10g，仙鶴草 30g，玉竹25g，甘草20g混合制成治ITP中藥。
實(shí)施例4
將84只SPF級(jí)BLAB/c小鼠按外周血小板計(jì)數(shù)分為7組，即正常組、模型組、中藥對(duì)照組I (維血寧)、中藥對(duì)照組2 (血美安)、治ITP中藥(實(shí)施例I的配方)高劑量組、治 ITP中藥(實(shí)施例I的配方)中劑量組、治ITP中藥(實(shí)施例I的配方)低劑量組。每組 12只。通過ITP模型小鼠外周血小板計(jì)數(shù)的變化，考察治療中藥干預(yù)ITP的效應(yīng)強(qiáng)度，通過造血因子IL-3、IL-6、IL-II、TGF-P I、TPO含量變化，考察治療中藥干預(yù)ITP的藥效機(jī)制。
本研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與正常組比較而言，模型組小鼠外周血小板計(jì)數(shù)明顯下降， 除維血寧組外，各給藥組均有不同程度提升血小板計(jì)數(shù)的作用。治ITP中藥(紫癜顆粒)中劑量組提升外周血小板計(jì)數(shù)方面明顯優(yōu)于維血寧組、血美安組、治ITP中藥高、低劑量組。
前期研究表明醋酸潑尼松快速提升外周血小板計(jì)數(shù)方面優(yōu)于紫癜顆粒，但隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，血小板計(jì)數(shù)則有下降趨勢(shì)，說明其升提血小板作用有減弱的傾向，也反映出激素的近期療效較好，遠(yuǎn)期療效較差。但紫癜顆粒中三組，提升血小板計(jì)數(shù)的速度不如潑尼松，但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，提升血小板的療效明顯增強(qiáng)且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，無明顯的副作用之優(yōu)勢(shì)。由于慢性ITP具有反復(fù)發(fā)作傾向，長(zhǎng)期應(yīng)用激素有明顯的副作用，且遠(yuǎn)期療效不理想， 而中藥療效穩(wěn)定，無明顯的副作用，不僅可以提高血小板數(shù)目，還可改善血小板功能，明顯改善出血情況。
表I ITP小鼠外周血小板計(jì)數(shù)(x±^,K/u I)
權(quán)利要求
1.一種治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥，其特征在于該藥物組成如下生地黃 5-40g，阿膠l-30g，當(dāng)歸l_30g，太子參5-50g，黃芪2_50g，大黃l_20g，仙鶴草l_50g，玉竹 l_60g,甘草 l_50g。
2.按照權(quán)利要求I所述治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥，其特征在于該藥物組成如下生地黃10-30g，阿膠5-20g，當(dāng)歸5-15g，太子參10-30g，黃芪15_25g，大黃4-10g, 仙鶴草15-30g，玉竹15-25g，甘草10-20g。
3.按照權(quán)利要求2所述治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥，其特征在于該藥物組成如下生地黃20g，阿膠12g，當(dāng)歸10g，太子參24g，黃芪20g，大黃6g，仙鶴草20g，玉竹 20g,甘草 15g。
4.按照權(quán)利要求1-3所述治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥，其特征在于所述大黃為酒制炮制品。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療免疫性血小板減少性紫癜的中藥，該藥物組成包括生地黃5-40g，阿膠1-30g，當(dāng)歸1-30g，太子參5-50g，黃芪2-50g，大黃1-20g，仙鶴草1-50g，玉竹1-60g，甘草1-50g。本發(fā)明中藥治療ITP療效確切，安全、副作用少，市場(chǎng)前景極其廣闊。
文檔編號(hào)A61P7/04GK102526487SQ20121007248
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月19日
發(fā)明者范穎, 陶淑春, 馬驥 申請(qǐng)人:遼寧中醫(yī)藥大學(xué)