專利名稱：一種鹽酸苯乙雙胍及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及治療糖尿病的中西藥制劑，特別是以西藥鹽酸苯乙雙胍為主及中草藥制成的復(fù)方藥物在治療糖尿病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種多發(fā)并發(fā)癥疾病，是目前嚴(yán)重危害人類健康的世界性疾病。由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各種致病因子作用于機(jī)體導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征，臨床上以高血糖為主要特點(diǎn)，典型病例可出現(xiàn)多尿、多飲、多食、消瘦等表現(xiàn)，即“三多一少”癥狀，糖尿病(血糖)一旦控制不好會(huì)引發(fā)并發(fā)癥，導(dǎo)致腎、眼、足等部位的衰竭病變，且無(wú)法治愈。據(jù)WHO報(bào)道，糖尿病的患病率在全球正逐年增長(zhǎng)。目前，糖尿病已成為繼腫瘤、心血管疾病之后的第三大慢性非傳染性疾病。全世界現(xiàn)有I. 5億糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2025年患者人數(shù)將達(dá)3億。近20年來(lái)，我國(guó)糖尿病患病率呈倍數(shù)增長(zhǎng)，極大地影響著人們的健康質(zhì)量。近些年來(lái)，其發(fā)病率逐年上升，而且有發(fā)病年輕化的趨勢(shì)，已成為當(dāng)今威脅人類健康的主要疾病，因此有效地對(duì)之予以防治具有十分重要的意義。鹽酸苯乙雙胍為為I-(2-苯乙基)雙胍鹽酸鹽，是雙胍類口服降血糖藥，其結(jié)構(gòu)式
為
H H
Y Y ,HCi作用機(jī)制為增加周圍組織對(duì)胰島素的敏感性，增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用； 增加非胰島素依賴的組織對(duì)葡萄糖的利用，如腦、血細(xì)胞、腎髓質(zhì)、腸道、皮膚等；抑制肝糖原異生作用，降低肝糖輸出；抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖；抑制膽固醇的生物合成和貯存，降低血甘油三酯、總膽固醇水平。雖然西藥治療糖尿病具有降糖快速、顯效的特點(diǎn)，但對(duì)以三大代謝紊亂為主的機(jī)體整體功能調(diào)整和免疫功能調(diào)節(jié)，不能令人滿意，且長(zhǎng)期應(yīng)用各具不良反應(yīng)和局限性，如低血糖、肝腎損害、乳酸性酸中毒、胃腸道反應(yīng)等等，影響了治療效果， 因而就其所取得的近期、遠(yuǎn)期療效而言，結(jié)果難以令人滿意。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病為中醫(yī)“消渴病”的范疇，中醫(yī)對(duì)消渴病的認(rèn)識(shí)，歷史悠久，源遠(yuǎn)流長(zhǎng)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中即認(rèn)為過(guò)食肥甘、情志失調(diào)、五臟柔弱等因素與本病的發(fā)生有密切關(guān)系，如《素問(wèn)·奇病論》謂“此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！薄鹅`樞 五變篇》說(shuō)“怒則氣上逆，胸中蓄積，血?dú)饽媪?，髖皮充肌，血脈不行，轉(zhuǎn)而與熱，熱則消肌膚，故為消癉?！痹诎l(fā)病機(jī)理方面，自金元時(shí)期的劉河間、張子和等開始，提出了“三消”理論，以渴為主者為上消，以饑為主者稱中消，以尿?yàn)橹髡呤侵^下消，并倡導(dǎo)三消燥熱學(xué)說(shuō)。中藥對(duì)身體傷害不大，可以改善血糖的波動(dòng)，修復(fù)胰島的功能。對(duì)胃、 肝、腎有很好的保護(hù)作用，而且效果平穩(wěn)有效，適用人群廣，更無(wú)西藥的毒副作用。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝主疏泄，關(guān)系人體氣機(jī)的升降與調(diào)暢，肝氣郁滯則氣機(jī)升降輸布紊亂，肝失疏泄則血糖等精微物質(zhì)不能隨清陽(yáng)之氣輸布于周身而郁滯于血中，出現(xiàn)高血糖或精微物質(zhì)的輸布紊亂，反見血糖升高，進(jìn)一步導(dǎo)致血脂、蛋白等其它精微物質(zhì)紊亂，引起其它合并癥。治療以疏肝調(diào)氣為主，順肝條達(dá)之性以恢復(fù)其生理功能，肝氣條達(dá)，氣機(jī)調(diào)暢，精微得以輸布，糖被利用而血糖自然下降。合理的降血糖的中藥配伍具有生津止渴，恢復(fù)患者的胰島功能及受體的親和力，使血糖被充分吸收利用的作用。目前，臨床上不斷有新的治療糖尿病的藥物(包括西藥和中成藥)出現(xiàn)，但這些均未能達(dá)到真正令人滿意的效果。開發(fā)一種高效低毒、標(biāo)本兼治的中西藥復(fù)方新藥仍是臨床的急切需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種標(biāo)本兼治、副作用小、安全方便、價(jià)格低廉的復(fù)方鹽酸苯乙雙胍藥物。其目的是為了解決治療糖尿病，克服西藥鹽酸苯乙雙胍毒副作用大、停藥易反復(fù)、治療效果不顯著的問(wèn)題，達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。本申請(qǐng)發(fā)明人根據(jù)前人經(jīng)驗(yàn)及自己多年的醫(yī)療實(shí)踐，通過(guò)對(duì)傳統(tǒng)中藥的研究，從整體看，本病主要應(yīng)歸于“虛”、“熱”和“瘀”。因此在治療當(dāng)中，以扶正培本、增強(qiáng)免疫力為重點(diǎn)，益氣養(yǎng)血清熱，活血化瘀通脈，既要注意益氣活血通絡(luò)治標(biāo)，亦要重視補(bǔ)腎培元治本。 在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明人結(jié)合辯證論證，多方收集眾家之長(zhǎng)，尋求最佳治療方案，從祖國(guó)醫(yī)學(xué)寶庫(kù)中，篩選出扶正培本、益氣養(yǎng)血、活血化淤通脈之功的治療糖尿病的天然中藥，按中醫(yī)理論組方，結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)技術(shù)精心配制成本發(fā)明的治療糖尿病的復(fù)方鹽酸苯乙雙胍藥物組合物，對(duì)糖尿病有治標(biāo)治本的功效。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種復(fù)方鹽酸苯乙雙胍藥物組合物，其特征在于其由下述重量配比原料制備而得，鹽酸苯乙雙胍I份、黃芪25份、山藥22份、蒼術(shù)20份、玄參15份、當(dāng)歸10份、麥冬7份。其中所述鹽酸苯乙雙胍可以市售購(gòu)買，優(yōu)選制備方法為I、投料配比苯乙胺35.8kg鹽酸33kg雙氰胺25kg2、生產(chǎn)工藝2、I于100L的反應(yīng)罐內(nèi)加入苯乙胺35. 8kg，攪拌下滴加鹽酸，保持溫度45_50°C， 約1-1. 5小時(shí)滴畢，調(diào)PH至5，接著慢慢蒸水，當(dāng)溫度升至132-136°C時(shí)，同時(shí)蒸水量達(dá)到 IOkg時(shí)，停止蒸餾，加入雙氰胺，快速升溫至138-139°C時(shí)，加稀酸水，升溫至141-144°C，保溫I. 5小時(shí)，反應(yīng)完畢，降溫至120°C，放入盛好稀酸水的桶中，攪拌，降溫結(jié)晶，冷藏至5°C 以下，離心，5 °C以下水洗2次，得粗品。2、2精制粗品(折干)水活性炭=I : I. 5 : O. 03 (重量比)將計(jì)算量的水與活性炭在缸內(nèi)攪勻，抽入反應(yīng)罐內(nèi)，攪拌下加入粗品，升溫至80-90°C，保溫脫色30分鐘，
4調(diào)PH6-7過(guò)濾，活性炭用IOkg水洗。濾液于室溫下放置結(jié)晶，冷藏至5°C以下，離心，水洗2 次，每次3kg，75-80°C干燥，得鹽酸苯乙雙胍。本發(fā)明藥物組合物可以加一種或多種藥學(xué)上可接受的載體混合制成任何一種臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型，優(yōu)選口服制劑。以口服給藥的方式施用于需要這種治療的患者時(shí)，可將其制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊、軟膠囊等。本發(fā)明藥物制成制劑時(shí)，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，需要的時(shí)候可以添加各種藥學(xué)上可接受的載體。所述的載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等。本發(fā)明藥物在制成口服制劑時(shí)，可選擇的填充劑有淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；可選擇的粘合劑有羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等； 可選擇的崩解劑有干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；可選擇的潤(rùn)滑劑有硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。優(yōu)選地，取鹽酸苯乙雙胍lg、黃芪25g、山藥22g、蒼術(shù)20g、玄參15g、當(dāng)歸10g、麥冬7g。按常規(guī)方法經(jīng)粉碎制成膠囊，每粒O. 5g，經(jīng)檢驗(yàn)合格為成品。本發(fā)明復(fù)方藥物可增加靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，恢復(fù)胰島細(xì)胞功能，促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的利用；調(diào)整免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)糖自穩(wěn)狀態(tài)，改善機(jī)體整體功能。本復(fù)方藥物還具有降低血脂及尿蛋白的功效。明顯改善胰島素敏感性、恢復(fù)胰島細(xì)胞功能，促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的利用，從而降低血糖、血脂，對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥具有一定的治療作用，以克服采用一種西藥、中藥或其他組合物效果不佳的缺陷，同時(shí)治療效果更為穩(wěn)定，無(wú)毒副作用， 無(wú)藥物抗藥性。本發(fā)明是一種治療糖尿病的西藥復(fù)方制劑，以博大精深的祖國(guó)中醫(yī)藥為理論基礎(chǔ),優(yōu)化組合,通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體胰島素敏感性,恢復(fù)胰島細(xì)胞功能,全面增強(qiáng)機(jī)體糖自穩(wěn)狀態(tài)，同時(shí)降低血脂、尿蛋白，改善機(jī)體整體功能。本發(fā)明所述的技術(shù)方案是在中醫(yī)治療糖尿病的臨床經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代藥學(xué)成果研制開發(fā)的以中西藥結(jié)合的復(fù)方制劑。將中藥和西藥有效地結(jié)合，在獨(dú)特的中醫(yī)理論指導(dǎo)下，重在調(diào)理機(jī)體的陰陽(yáng)平衡，不僅有一定的降糖作用，而且能消除臨床癥狀，提高機(jī)體的免疫功能，特別是在改善微循環(huán)、預(yù)防和消除微血管病變等并發(fā)癥方面，療效肯定，而得到廣大患者接受和歡迎?？朔F(xiàn)有技術(shù)中藥物及毒副反應(yīng)大、停藥易反復(fù)等缺點(diǎn)，達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是I、本發(fā)明制備簡(jiǎn)單，價(jià)格低廉，療效可靠，治療時(shí)間短，不宜復(fù)發(fā)，將中藥和西藥有效地結(jié)合，減少毒副作用。2.各組分符合藥典法相關(guān)規(guī)定，利用各味中藥的配伍作用，不含化工成分，不含激素，標(biāo)本兼治，達(dá)到更好的降血糖的作用；3.該藥劑療程短，總有效率高，愈后不易復(fù)發(fā)；4.本發(fā)明的工藝簡(jiǎn)單，降低了生產(chǎn)成本，減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I
一種復(fù)方鹽酸苯乙雙胍藥物組合物，其特征在于其由下述重量配比原料制備而得，鹽酸苯乙雙胍I份、黃芪25份、山藥22份、蒼術(shù)20份、玄參15份、當(dāng)歸10份、麥冬7份。其中所述鹽酸苯乙雙胍可以市售購(gòu)買，優(yōu)選制備方法為I、投料配比苯乙胺35. 8kg鹽酸33kg雙氰胺25kg2、生產(chǎn)工藝2、I于100L的反應(yīng)罐內(nèi)加入苯乙胺35. 8kg，攪拌下滴加鹽酸，保持溫度45_50°C， 約1-1. 5小時(shí)滴畢，調(diào)PH至5，接著慢慢蒸水，當(dāng)溫度升至132-136°C時(shí)，同時(shí)蒸水量達(dá)到 IOkg時(shí)，停止蒸餾，加入雙氰胺，快速升溫至138-139°C時(shí)，加稀酸水，升溫至141-144°C，保溫I. 5小時(shí)，反應(yīng)完畢，降溫至120°C，放入盛好稀酸水的桶中，攪拌，降溫結(jié)晶，冷藏至5°C 以下，離心，5 °C以下水洗2次，得粗品。2、2精制粗品(折干)水活性炭=I : I. 5 : O. 03 (重量比)將計(jì)算量的水與活性炭在缸內(nèi)攪勻，抽入反應(yīng)罐內(nèi)，攪拌下加入粗品，升溫至80-90°C，保溫脫色30分鐘， 調(diào)PH6-7過(guò)濾，活性炭用IOkg水洗。濾液于室溫下放置結(jié)晶，冷藏至5°C以下，離心，水洗2 次，每次3kg，75-80°C干燥，得鹽酸苯乙雙胍。將上述組合物依照通常的制藥方法添加如淀粉活食用纖維素藥用輔料后制成膠囊、片劑、顆粒等劑型。優(yōu)選地，取鹽酸苯乙雙胍lg、黃芪25g、山藥22g、蒼術(shù)20g、玄參15g、當(dāng)歸10g、麥
冬7g。按常規(guī)方法經(jīng)粉碎制成膠囊，每粒O. 5g，經(jīng)檢驗(yàn)合格為成品。推薦每天服用上述復(fù)方鹽酸苯乙雙胍藥物組合物兩次，每次2粒。動(dòng)物病理學(xué)實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)動(dòng)物=Wistar大鼠50只，雄性，180_200g。大鼠在動(dòng)物房適應(yīng)喂養(yǎng)7天后，隨機(jī)抽取10只作為正常對(duì)照組喂以普通維持飼料。高糖高脂飼料配方大鼠基礎(chǔ)飼料68%， 蔗糖10%，蛋黃粉9%，豬油8%，膽固醇I %，膽鹽0.2%。實(shí)施方式其余40只采用高糖高脂飼料喂養(yǎng)4周。4周后大鼠經(jīng)禁食18h后，鏈脲佐菌素(STZ)靜脈注射20mg/Kg，每?jī)商煲淮危褂脙纱魏?，血糖血脂居高不下者為造模成功。選取造模成功的大鼠30只，隨機(jī)分為3組，每組10只，即模型組(不施用任何藥物)、 本發(fā)明實(shí)施例I藥物組、對(duì)照藥物組施用格列奇特，施用方式均為口服，每天飯前一小時(shí)服用。連續(xù)服用10天后檢測(cè)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)資料采用x±s表示，使用SPSS17. O統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。P < O. 05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。療效果檢測(cè)了空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)生化指標(biāo)，單位均為mmol/L。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方鹽酸苯乙雙胍藥物組合物，其特征在于其由下述重量配比原料制備而得， 鹽酸苯乙雙胍O. 5-1份、黃芪25-30份、山藥20-25份、蒼術(shù)20-25份、玄參12-15份、當(dāng)歸10-15份、麥冬5-10份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方鹽酸苯乙雙胍藥物組合物，其特征在于其由下述重量配比原料制備而得，鹽酸苯乙雙胍I份、黃芪25份、山藥22份、蒼術(shù)20份、玄參15份、當(dāng)歸10 份、麥冬7份。
3.權(quán)利要求I或2所述的復(fù)方鹽酸苯乙雙胍藥物組合物，其特征在于所述鹽酸苯乙雙胍的制備方法為在100L的反應(yīng)罐內(nèi)加入苯乙胺35. 8kg，攪拌下滴加鹽酸33kg，保持溫度 45-50°C, 1-1. 5小時(shí)滴畢，調(diào)PH至5，接著慢慢蒸水，當(dāng)溫度升至132-136°C時(shí)，同時(shí)蒸水量達(dá)到IOkg時(shí)，停止蒸餾，加入雙氰胺25kg，升溫至141-144°C，保溫I. 5小時(shí)，反應(yīng)完畢， 降溫至120°C，放入盛好稀酸水的桶中，攪拌，降溫結(jié)晶，冷藏至5°C以下，離心，5°C以下水洗2次，得粗品；然后按照粗品水活性炭=I 1.5 O. 03的重量比將計(jì)算量的水與活性炭在缸內(nèi)攪勻，抽入反應(yīng)罐內(nèi)，攪拌下加入粗品，升溫至80-90°C，保溫脫色30分鐘，調(diào) PH6-7過(guò)濾，活性炭用IOkg水洗，濾液于室溫下放置結(jié)晶，冷藏至5°C以下，離心，水洗2次， 每次3kg，75-80°C干燥，得鹽酸苯乙雙胍。
4.權(quán)利要求1-3所述的復(fù)方鹽酸苯乙雙胍藥物組合物在治療糖尿病中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方鹽酸苯乙雙胍及其制備工藝，其由下述重量配比原料制備而得，鹽酸苯乙雙胍1份、黃芪25份、山藥22份、蒼術(shù)20份、玄參15份、當(dāng)歸10份、麥冬7份。依照通常的制藥方法添加如淀粉活食用纖維素藥用輔料后制成膠囊、片劑、顆粒等劑型。本發(fā)明的復(fù)方鹽酸苯乙雙胍藥物組合物對(duì)糖尿病標(biāo)本兼治、對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害、無(wú)副作用、價(jià)格低廉，制作簡(jiǎn)便，具有廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102579800SQ20121006727
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月13日
發(fā)明者張玉美, 徐平田, 杜賓芳, 王麗娟, 聶昌盛, 趙振橋 申請(qǐng)人:山東仁和堂藥業(yè)有限公司