專利名稱：羥烷基纖維素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及羥烷基纖維素。涉及適于口腔內(nèi)崩解劑、胃溶性固體制劑、腸溶性固體制劑、緩釋性固體制劑、苦味抑制性固體制劑等的制造的羥烷基纖維素。本申請(qǐng)基于2010年12月3日在日本申請(qǐng)的日本特愿2010-270172號(hào)主張優(yōu)先權(quán)，將其內(nèi)容援引于此。
背景技術(shù)：
一直在開(kāi)發(fā)制造使用用藥物粒子涂覆粒徑100 μ m以下的核粒子而成的涂覆粒子來(lái)追求干糖漿所具有的苦味遮蔽和易服用性的口腔內(nèi)崩解劑等。另外，利用粒徑ΙΟΟμπι以下的核粒子作為口服給藥劑、注射劑等藥物輸送系統(tǒng)備受關(guān)注。對(duì)粒徑ΙΟΟμπι以下的核粒子包覆造粒(層積)藥物時(shí)，使用粘合劑。然而，粒徑ΙΟΟμπι以下的核粒子由于利用含有粘合劑的涂覆劑形成的粒子間交聯(lián)的結(jié)合而非常容易凝聚。其結(jié)果，藥物粒子對(duì)核粒子的附著量(藥物層積效率)減少。作為抑制核粒子的凝聚的一個(gè)方法，可考慮使用結(jié)合力低的涂覆劑。但是，若使用結(jié)合力低的涂覆劑，核粒子與藥物粒子之間的結(jié)合力變小，核粒子上包覆的藥物粒子易于剝離，使藥物層積效率降低。非專利文獻(xiàn)I和2中，記載了通過(guò)使用含有20°C下的濃度2%水溶液的粘度為
2.0 2.9mPa-s的羥丙基纖維素作為粘合劑的涂覆劑，能夠一定程度較低地抑制核粒子的凝聚，提高藥物層積效率。

另一方面，作為片劑的制造方法，已知有直接壓片法、顆粒壓縮法等。在這些制造方法中，為了提高壓縮成型性，已知使用羥丙基纖維素作為粘合劑?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1:1chikawa H., Fukumori Y., Adeyeye C.M.1nt.J.pharm.，156，39-248 (1977)非專利文獻(xiàn)2:1chikawa H., Aoyagi K., Fukumori Y., AAPS Journal, 7 (S2), 301(2005)

發(fā)明內(nèi)容
然而，含有20°C下的濃度2%水溶液的粘度為2.0 2.9mPa.s的羥丙基纖維素作為粘合劑的涂覆劑在對(duì)粒徑100 μ m以下的核粒子包覆造粒(層積)藥物時(shí)，不能完全抑制核粒子的凝聚，另外，不是對(duì)核粒子逐一完全附著藥物。另外，使用20°C下的濃度2%水溶液的粘度為2.0 2.9mPa*s的羥丙基纖維素而成的片劑有時(shí)引起崩解時(shí)間的延遲。通過(guò)減少結(jié)合劑的量，從而能夠縮短崩解時(shí)間，但硬度降低，所以難以在高硬度下實(shí)現(xiàn)快速崩解性(即崩壊性)。因此，本發(fā)明的課題是提供一種適于得到核粒子的凝聚率更低且藥物層積效率更高，并且片劑硬度、崩解性優(yōu)異的片劑的粘合劑。
本發(fā)明人等為了解決上述課題，反復(fù)進(jìn)行了深入的研究，其結(jié)果得到20°C下的濃度2%水溶液的粘度為1.10 1.95mPa.s的羥烷基纖維素。而且，使用含有該羥烷基纖維素作為粘合劑的涂覆劑，對(duì)核粒子、特別是體積平均一次粒徑為ΙΟΟμπι以下的核粒子嘗試藥物粒子的包覆后，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)與使用含有20°C下的2%水溶液的粘度為2.0 2.9mPa*s的羥丙基纖維素作為粘合劑的涂覆劑的情況相比，核粒子的凝聚率更低且藥物層積效率更高。另外，發(fā)現(xiàn)使用20°C下的濃度2%水溶液的粘度為1.10 1.95mPa.s的羥烷基纖維素作為粘合劑進(jìn)行壓縮成型而成的固體制劑與使用20°C下的2%水溶液的粘度為2.0
2.9mPa.s的羥丙基纖維素作為粘合劑進(jìn)行壓縮成型而成的固體制劑相比，具有充分的片劑強(qiáng)度和良好的崩解時(shí)間。本發(fā)明是基于這些見(jiàn)解進(jìn)一步反復(fù)研究而完成的。S卩，本發(fā)明包括以下的內(nèi)容。(I)一種羥烷基纖維素，其20°C下的濃度2%水溶液的粘度為1.10 1.95mPa.S。(I) 一種固體制劑，其含有上述(I)所述的羥烷基纖維素而成。(2 )如上述(2 )所述的固體制劑，其特征在于，上述固體制劑為片劑。(4)如上述(2) (3)中任一項(xiàng)所述的固體制劑，其特征在于，上述固體制劑中的
羥烷基纖維素的含量為I 30重量％。(5)—種涂覆粒子，其特征在于，具有核粒子和包覆該核粒子的涂層，上述涂層含有20°C下的濃度2%水溶液的粘度為1.10 1.95mPa.s的羥烷基纖維素。(6)如上述(5)所述的涂覆粒子，其特征在于，上述核粒子的體積平均一次粒徑為5 1000 μ mD(7)如上述(5) (6)中任一項(xiàng)所述的涂覆粒子，其特征在于，上述涂層中的羥烷基纖維素的含量為I 50重量％。(8)如上述(5) (7)中任一項(xiàng)所述的涂覆粒子，其特征在于，上述涂層進(jìn)一步含有藥物粒子。(9)如上述(8)所述的涂覆粒子，其特征在于，上述藥物粒子的體積平均一次粒徑比核粒子的體積平均一次粒徑小。本發(fā)明的羥烷基纖維素能夠使核粒子、特別是平均一次粒徑為ΙΟΟμπι以下的核粒子幾乎完全不凝聚且能夠?qū)肆Ｗ又鹨粠缀跬耆馗街菜幬锪Ｗ?提高藥物層積效率)。另外，本發(fā)明的羥烷基纖維素能夠提供具有充分的片劑強(qiáng)度和良好的崩解時(shí)間的片劑等固體制劑。


圖1是表示噴流層型涂覆裝置的一個(gè)例子的示意圖。圖2是表示在各種噴霧壓下的實(shí)施例4和比較例I 3的涂覆粒子的收率的圖。圖3是表示在各種噴霧壓下的實(shí)施例4和比較例I 3的涂覆粒子的凝聚率的圖。圖4是表示在各種噴霧壓下的實(shí)施例4和比較例I 3的涂覆粒子的藥物層積效率的圖。圖5是表示在各種噴霧壓下的實(shí)施例4和比較例I 3的噴霧液滴直徑的圖。
具體實(shí)施例方式(羥烷基纖維素)對(duì)于本發(fā)明的羥烷基纖維素而言，20°C下的濃度2%水溶液的粘度為1.10
1.95mPa.s,優(yōu)選為1.5 1.9mPa.S。若輕燒基纖維素的粘度變得過(guò)低,則顯示結(jié)合力降低的趨勢(shì)。另一方面，若羥烷基纖維素的粘度過(guò)高，則核粒子的凝聚增多，藥物層積效率降低。羥烷基纖維素例如可通過(guò)使氫氧化鈉作用于原料纖維素而制成堿性纖維素，然后使堿性纖維素與烯化氧發(fā)生取代反應(yīng)而得到。取代反應(yīng)后，可以在反應(yīng)液中加入乙酸、鹽酸等酸來(lái)中和氫氧化 鈉，接著進(jìn)行精制。通過(guò)該取代反應(yīng)，從而纖維素的葡萄糖環(huán)單元中的-OH基的一部分或全部被-O- (R-O) m-H基取代。在此，R表示2價(jià)的烷基。m表示括號(hào)內(nèi)的R-O的重復(fù)數(shù)且是I以上的自然數(shù)。羥烷基纖維素優(yōu)選羥烷基(_ (R-O)m-H)的含量在40 80重量％的范圍，更優(yōu)選在53 78重量％的范圍。應(yīng)予說(shuō)明，羥烷基的含量可根據(jù)基于USP24 (美國(guó)藥典)的方法等求得。作為取代反應(yīng)所使用的烯化氧，可舉出環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷等。其中，本發(fā)明中優(yōu)選使用環(huán)氧丙烷。如果使用環(huán)氧丙烷進(jìn)行取代反應(yīng)，則可得到羥丙基纖維素。制造本發(fā)明的羥烷基纖維素的方法沒(méi)有特別限定。例如可舉出以下的方法:作為成為原料的纖維素使用低分子量的纖維素進(jìn)行制造的方法；通過(guò)將按通常的制造方法得到的羥烷基纖維素溶于水中使其凝膠化析出，分取上清液，除去水而制造的方法；等。(固體制劑)本發(fā)明的固體制劑是含有本發(fā)明的羥烷基纖維素而成的制劑。在本發(fā)明中，固體制劑是顆粒劑、片劑(包括糖衣片、薄膜包衣片、舌下片、口腔內(nèi)崩解片)等，優(yōu)選為片劑(包括糖衣片、薄膜包衣片、舌下片、口腔內(nèi)崩解片)。通常，在固體制劑中含有有效成分(例如如果是醫(yī)藥品、農(nóng)藥則為藥物、健康食品用有效成分)，另外可根據(jù)需要含有賦形劑、結(jié)合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、緩釋劑、基材、著色劑、PH調(diào)節(jié)劑、pH緩沖劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、酸味料、香料、流化劑、清涼劑、甜味料、調(diào)味成分、甜味增強(qiáng)劑等添加劑。對(duì)于固體制劑，本發(fā)明的羥烷基纖維素主要作為具有作為粘合劑或基材的功能的物質(zhì)含有在固體制劑中。本發(fā)明的固體制劑所使用的羥烷基纖維素的含量沒(méi)有特別限制，在固體制劑中優(yōu)選為I 30重量％，更優(yōu)選為3 20重量％。 作為醫(yī)藥品有效成分的藥物，例如可舉出鎮(zhèn)痛劑、解熱鎮(zhèn)痛劑、頭痛治療劑、鎮(zhèn)咳齊 、祛痰劑、鎮(zhèn)靜劑、解痙劑、抗組胺劑、抗過(guò)敏劑、抗纖溶酶劑、支氣管擴(kuò)張劑、哮喘治療劑、糖尿病治療劑、肝病治療劑、潰瘍治療劑、胃炎治療劑、健胃消化劑、胃腸運(yùn)動(dòng)促進(jìn)劑、高血壓治療劑、心絞痛治療劑、降血壓劑、低血壓治療劑、高脂血癥治療劑、激素劑、抗生素、抗病毒齊 、磺胺劑、抗炎癥劑、精神神經(jīng)用劑、降眼壓劑、止吐劑、止瀉藥、痛風(fēng)治療劑、心律失常治療齊 、血管收縮劑、消化齊 、睡眠或催眠導(dǎo)入(誘導(dǎo))劑、交感神經(jīng)阻斷齊 、貧血治療齊 、抗癲癇劑、抗眩暈劑、平衡失調(diào)治療劑、結(jié)核治療劑、維生素缺乏癥治療劑、癡呆治療劑、尿失禁治療劑、鎮(zhèn)暈劑、口腔殺菌劑、寄生蟲(chóng)驅(qū)除劑、維生素劑、氣基酸類、礦物質(zhì)類等。更具體而言，例如可舉出中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥(對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、Π引哚美辛、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸鈉、鹽酸甲氯芬酯、氯丙嗪、托美丁鈉、鹽酸米那普侖、苯巴比妥等)、末梢神經(jīng)系統(tǒng)用藥(依托多林、鹽酸托哌酮、溴乙哌沙酯、溴甲貝那替嗪、夫洛丙酮等)、止血藥(卡絡(luò)磺鈉、硫酸魚(yú)精蛋白等)、循環(huán)器官用藥(氨茶堿、鹽酸依替福林、鹽酸地爾硫卓、洋地黃毒苷、卡托普利等)、呼吸器官用藥(鹽酸麻黃堿、鹽酸氯丙那林、枸櫞酸沃克拉丁、氯哌丁、色甘酸鈉等)、消化器官用藥(鹽酸小檗堿、鹽酸洛哌丁胺、西米替丁、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁等)、冠狀血管擴(kuò)張藥(硝苯地平、尼卡地平、維拉帕米等)、維生素劑(抗壞血酸、鹽酸硫胺素、泛酸鈣、核黃素四丁酸酯等)、代謝性制劑(甲磺酸卡莫司他、咪唑立賓、氯化溶菌酶等)、過(guò)敏用藥(鹽酸賽庚啶、鹽酸苯海拉明、酒石酸阿利馬嗪、甲磺司特、馬來(lái)酸苯海拉明等)、化療劑(阿昔洛韋、依諾沙星、氧氟沙星、吡哌酸三水合物、左氧氟沙星等)、抗生素(紅霉素、鹽酸頭孢卡品酯、頭孢特侖酯、頭孢泊肟酯、頭孢克洛、頭孢氨芐、克拉霉素、羅他霉素)等。作為屬于農(nóng)藥有效成分的藥物，例如可舉出抗菌劑、抗病毒劑、殺菌劑、殺螨劑、殺蟲(chóng)劑、殺線蟲(chóng)劑、殺鼠劑、除草劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、肥料、藥害減輕劑等。在作為醫(yī)藥品、農(nóng)藥有效成分的上述化合物中具有成鹽部位的化合物中，也可含有其生理上或藥學(xué)上能夠容許的鹽(特別是，醫(yī)藥上或農(nóng)藥上能夠容許的鹽等)等。健康食品用的有效成分是以增強(qiáng)健康為目的而配合的成分。例如可舉出綠汁粉末、苷元、蘑菇、醉茄(m P々'')、蝦青素、櫻桃、氨基酸(纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、組氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、精氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、海藻粉末、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、脯氨酸、絲氨酸等)、海藻酸、銀杏葉提取物、沙丁魚(yú)肽、姜黃、糖醛酸、紫錐菊、刺 五加、低聚糖、油酸、核蛋白、鰹魚(yú)肽、兒茶素、鉀、鈣、類胡蘿卜素、藤黃、左旋肉堿、殼聚糖、共軛亞油酸、木立蘆薈、匙羹藤提取物、檸檬酸、貓須草、甘油酯、甘油、胰高血糖素、谷氨酰胺、氨基葡萄糖、L-谷氨酰胺、小球藻、蔓越橘提取物、鉤藤、鍺、酶、高麗參提取物、輔酶Q10、膠原、膠原肽、鞘蕊蘇、軟骨素、洋車前子粉、山楂提取物、皂苷、類脂、L-半胱氨酸、紫蘇提取物、藤黃果、脂肪酸、植物留醇、種子提取物、螺旋藻、角鯊烯、白柳、神經(jīng)酰胺、硒、貫葉連翹提取物、大豆異黃酮、大豆皂苷、大豆肽、大豆卵磷脂、單糖、蛋白質(zhì)、荊條花提取物(子工7卜:V U —二々7)、鐵、銅、二十二碳六烯酸、生育三烯酚、納豆激酶、納豆菌培養(yǎng)提取物、煙酸鈉、煙酸、二糖、乳酸菌、大蒜、鋸棕櫚、發(fā)芽米、薏苡提取物、草本提取物(〃 一 7'工々 >)、纈草提取物、泛酸、透明質(zhì)酸、生物素、吡啶羧酸鉻、維生素A、A2、維生素B1、B2、B6、維生素B12、維生素C、維生素D、維生素E、維生素K、羥基酪醇、雙歧桿菌、啤酒酵母、低聚果糖、黃酮、假葉樹(shù)提取物、黑升麻、藍(lán)莓、歐洲李提取物瓜一工今 >)、原花青素、蛋白質(zhì)、蜂膠、菠蘿蛋白酶、益生菌、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、β-胡蘿卜素、肽、紅花提取物、灰樹(shù)花提取物、秘魯人參提取物、鎂、水飛薊、錳、線粒體、礦物質(zhì)、粘多糖、褪黑激素、桑黃、草木樨浸膏粉、鑰、蔬菜粉末、葉酸、乳糖、番茄紅素、亞油酸、硫辛酸、磷、葉黃素、卵磷脂、迷迭香酸、蜂王漿、DHA、EPA等。作為緩釋劑，例如可舉出海藻酸鈉、羧基乙烯基聚合物；甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS (Eudragit RS (商品名)，Rohm Pharma公司〕、丙烯酸乙酯.甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液〔EudragitNE (商品名)，Rohm Pharma公司〕等丙烯酸系高分子等。作為賦形劑，例如可舉出玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、部分α化淀粉、α化淀粉、多孔淀粉等淀粉類；乳糖、果糖、葡萄糖、D-甘露醇、山梨糖醇、海藻糖、赤蘚糖醇等糖.糖醇類；無(wú)水磷酸鈣；結(jié)晶纖維素；沉降碳酸鈣；硅酸鈣等。
作為崩解劑，例如可舉出羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羥丙基淀粉等。作為結(jié)合劑，例如可舉出結(jié)晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯樹(shù)膠粉末等。作為潤(rùn)滑劑，例如可舉出硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰富馬酸納等。作為著色劑，例如可舉出食用黃色5號(hào)、食用紅色2號(hào)、食用藍(lán)色2號(hào)等食用色素，食用色淀色素，三氧化二鐵等。作為pH調(diào)節(jié)劑，可舉出檸檬酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、氨基酸鹽等。作為pH緩沖劑，可舉出檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖劑等。作為表面活性劑，可舉出十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯、聚氧乙烯聚氧丙二醇等。作為穩(wěn)定劑，例如可舉出生育酚、乙二胺四乙酸四鈉、煙酰胺、環(huán)糊精類等。作為酸味料，例如可舉出抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、蘋(píng)果酸等。作為香料，例如可舉出薄荷醇、薄荷油、檸檬油、香蘭素等。作為流化劑，例如可舉出輕質(zhì)硅酸酐、水合二氧化硅等。作為清涼劑，可舉出樟腦和冰片等萜系化合物(單萜醇等)等，除此之外，還可舉出包含上述萜系化合物的精油、香精或粉；薄荷、留蘭香、涼薄荷等精油、香精或粉末(粉)；使上述精油或香精吸附于 粉末狀載體(例如，糊精等)而成的物質(zhì)、將精油或香精與賦形材(阿拉伯樹(shù)膠等)和液體基質(zhì)(水、乙醇等)混合、粉?；傻奈镔|(zhì)等。作為甜味料，可舉出非糖系甜味料、糖醇以及糖類等。作為非糖系甜味料，可以使用合成甜味料和天然甜味料中的任一種。作為調(diào)味成分，可舉出氨基酸系調(diào)味成分(氨基酸或其鹽，例如谷氨酸、谷氨酸鈉、谷氨酸鉀、谷氨酸鹽酸鹽、鳥(niǎo)苷酸鈉、肌苷酸、肌苷酸鈉、精氨酸-谷氨酸鹽、天門冬氨酸、天門冬氨酸鈉、甘氨酸、丙氨酸等)、肽系調(diào)味成分(L-谷氨酰基-L-谷氨酸、L-谷氨?；?L-絲氨酸等二肽；三-L-谷氨酸、L-谷氨酰基-L-甘氨酰-L-絲氨酸等三肽等)、羧酸系調(diào)味成分(玻拍酸納等竣酸鹽等)等。還可以進(jìn)一步含有具有咸味(鹽味)的甜味增強(qiáng)劑(或咸味劑)。作為這樣的甜味增強(qiáng)劑，可以例示氯化鈉、氯化鉀、磷酸鹽(磷酸氫鉀、磷酸氫鈉等)等。甜味增強(qiáng)劑(或咸味劑)為中性鹽，例如大多是解離成鈉離子和/或氯離子(氯化物離子)的鹽。固體制劑的制造方法沒(méi)有特別限制。例如可舉出在主藥中添加混合賦形劑、崩解劑等，向其中混合本發(fā)明的羥烷基纖維素的微粒，用顆粒機(jī)等進(jìn)行造粒，接著干燥、整粒，向其中混合硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑，將該混合物進(jìn)行壓片的方法(濕式顆粒壓片法、干式顆粒壓片法)；將主藥、賦形劑及本發(fā)明的羥烷基纖維素的微粒進(jìn)行混合，向其中混合潤(rùn)滑劑，將該混合物進(jìn)行壓片的方法(干式直接壓片法)等。(涂覆粒子)本發(fā)明的羥烷基纖維素可用于涂覆粒子的制造。該涂覆粒子具有核粒子和包覆該核粒子的涂層。該涂層是含有本發(fā)明的羥烷基纖維素的層。〈核粒子〉涂覆粒子中所使用的核粒子可以是由上述舉出的有效成分(例如，如果是醫(yī)藥品、農(nóng)藥則是藥物、健康食品用有效成分)其本身構(gòu)成的粒子，也可以是由載體和有效成分的混合物構(gòu)成的粒子，也可以是用有效成分包覆載體表面而成的粒子，還可以是由完全不包含有效成分的載體構(gòu)成的粒子。核粒子只要在操作中不發(fā)生不成形的情況就可以沒(méi)有特別限定地使用。核粒子的體積平均一次粒徑的上限優(yōu)選為1000 μ m,更優(yōu)選為500 μ m,特別優(yōu)選為100 μ Hlo另外，核粒子的體積平均一次粒徑的下限值通常為5 μ m,優(yōu)選為10 μ m。體積平均一次粒徑是使用激光衍射式粒度分布測(cè)定裝置(例如，LDSA-2400 ;東日本Computer公司制)，在空氣壓3.5kgf/cm2、焦距IOOmm的條件下測(cè)定而得的粒度分布的累計(jì)值50%的粒度D5tl的值。另外，粒子形狀可用掃描型電子顯微鏡(例如，JSM-7330 ；日本電子社制)進(jìn)行觀察。作為核粒子，例如可以使用丸劑、顆粒劑、散劑、藥物的單晶、藥物粉末的凝聚物、
乳糖粒子、羥基磷灰石、碳酸鈣粒子；制劑領(lǐng)域中作為涂覆核粒子所市售的結(jié)晶纖維素顆粒、鹿糖球形顆粒、甘露醇球形顆粒等。該核粒子也可以是速釋性制劑和持續(xù)釋放型制劑(緩釋性制劑)等釋放控制型制齊U。核粒子也可以含有慣用的添加劑。作為該添加劑，例如可舉出賦形劑、崩解劑、結(jié)合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、PH調(diào)節(jié)劑、pH緩沖劑、表面活性劑、緩釋劑、穩(wěn)定劑、酸味料、香料、流化劑、清涼劑、甜味料、調(diào)味成分、甜味增強(qiáng)劑等。作為添加劑，可舉出上述的物質(zhì)，在制劑領(lǐng)域中使用慣用的量。作為能夠在核粒子中含有的成分，除此之外，可舉出抗氧化劑或防氧化劑、分散齊 、懸浮劑、助溶劑、增粘劑(羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、明膠等水溶性高分子；羧甲基纖維素等纖維素醚類等)、防腐劑或保存劑(對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯等對(duì)羥基苯甲酸酯類等)、殺菌劑或抗菌劑(苯甲酸鈉等苯甲酸類等)、抗靜電劑、矯味劑或掩蔽劑、矯臭劑、消泡劑、等滲劑、 無(wú)痛劑等。這些添加劑可以單獨(dú)使用I種或者組合使用2種以上。核粒子的制法沒(méi)有特別限定，可以采用通常的造粒方法?！赐繉印低繉又械牧u烷基纖維素的含量沒(méi)有特別限制，在涂層中，優(yōu)選為I 50重量％，更優(yōu)選為3 30重量％。在涂層中優(yōu)選進(jìn)一步含有藥物粒子。作為藥物粒子，可舉出上述中列舉的有效成分的粒子。藥物粒子的大小沒(méi)有特別限定，通常是小于核粒子的大小。藥物粒子的體積平均一次粒徑優(yōu)選為0.1 μ m 100 μ m,更優(yōu)選為0.5 μ m 50 μ m,特別優(yōu)選為I μ m 10 μ m。涂層中，可以進(jìn)一步含有具有提聞核粒子與藥物粒子的粘結(jié)力的功能的物質(zhì)(粘結(jié)力提高劑)。例如，可舉出有機(jī)脂肪酸(月桂酸、棕櫚酸、肉豆蘧酸、硬脂酸等)、有機(jī)脂肪酸的酯衍生物、高級(jí)醇(鯨蠟醇、硬脂醇等)、脂肪酸甘油酯(單硬脂酸甘油酯等)、聚乙二醇類(聚乙二醇6000等)、天然蠟(巴西棕櫚蠟、米糠蠟等)等蠟樣物質(zhì)等。其中，優(yōu)選選自聚亞烷基二醇、聚亞烷基二醇高級(jí)脂肪酸酯、高級(jí)脂肪酸、高級(jí)醇、高級(jí)醇酯以及天然蠟中的至少I種，特別優(yōu)選為聚乙~■醇。粘結(jié)力提聞劑優(yōu)選未水性的粘結(jié)力提聞劑。另外，粘結(jié)力提聞劑的熔點(diǎn)優(yōu)選為40 70°C，特別優(yōu)選50 65°C。涂層中的粘結(jié)力提高劑的含量沒(méi)有特別限制，在涂覆粒子中，優(yōu)選為0.1 20重量％，更優(yōu)選為0.5 15重量％。
在涂層中可以含有其它涂覆基質(zhì)。該涂覆基質(zhì)的體積平均粒徑優(yōu)選為0.1 100 μ m,更優(yōu)選為0.1 50 μ m。作為其它涂覆基質(zhì)，可舉出高分子基質(zhì)、無(wú)機(jī)粉粒等。另外，在上述中，可將作為能夠在核粒子中含有的物質(zhì)而例示的添加劑用作其它涂覆基質(zhì)。作為高分子基質(zhì)，能夠舉出合成高分子、天然高分子。具體而言，可舉出丙烯酸系高分子、生物體分解性高分子、聚乙烯系高分子等。作為丙烯酸系高分子，例如可舉出甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯聚合物等。作為生物體分解性高分子，例如可舉出由L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、乙醇酸、ε -己內(nèi)酯、N-甲基吡咯烷酮等構(gòu)成的均聚物、共聚物或這些聚合物的混合物、聚己內(nèi)酰胺、甲殼質(zhì)、殼聚糖等。作為聚乙烯系高分子，例如可舉出聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯、PVA共聚物等。作為高分子基質(zhì)，可優(yōu)選使用腸溶性涂覆基質(zhì)、胃溶性涂覆基質(zhì)、水不溶性涂覆基質(zhì)、緩釋性涂覆基質(zhì)、水溶性涂覆基質(zhì)等溶出控制基質(zhì)。其中，可舉出水不溶性涂覆基質(zhì)作為優(yōu)選的高分子基質(zhì)。這些高分子基質(zhì)可以單獨(dú)使用I種或組合使用2種以上。例如，可舉出水不溶性涂覆基質(zhì)與腸溶性涂覆基質(zhì)的組合和水不溶性涂覆基質(zhì)與水溶性涂覆基質(zhì)的組合作為優(yōu)選的組合。作為腸溶性涂覆基質(zhì)，可以使用實(shí)質(zhì)上在酸性液下不溶且在堿性液下可溶的高分子。例如，可舉出甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D (Eudragit L30D55 ;EV0NIK公司制)、甲基丙烯酸共聚物L(fēng) (Eudragit LlOO ;EV0NIK公司制)、甲基丙烯酸共聚物S (Eudragit SlOO ；EVONIK公司制)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(AQ0AT)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸纖維素偏苯三酸酯(CAT)、Aquateric (CAP水分散體)、玉米醇溶蛋白等。作為水不溶性涂覆基質(zhì)，可以使用雖然幾乎不溶于水，但可溶解或均勻地分散在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮等有機(jī)溶劑中的物質(zhì)。例如，可舉出乙基纖維素；紫膠等水不溶性天然樹(shù)脂；甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(Eudragit RS ；EV0NIK公司制)、甲基丙烯酸共聚物RSPO (Eudragit RSPO ;EV0NIK公司制)等水不溶性丙烯酸系高分子等。其中，優(yōu)選水不溶性丙烯酸系高分子。作為水溶性涂覆基質(zhì)，可舉出甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮等。作為無(wú)機(jī)粉粒，可舉出滑石、氯化鈉、檸檬酸鈉、軟質(zhì)硅酸酐(二氧化硅)、沉降碳酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、氧化鈦等。其中，優(yōu)選二氧化硅。通過(guò)配合無(wú)機(jī)粉粒而使固體制劑的流動(dòng)性變高。本發(fā)明的涂覆粒子可通過(guò)使用公知的涂覆方法對(duì)核粒子包覆涂覆層而得到。作為涂覆方法，雖然可舉出在造粒手冊(cè)(日本粉體工業(yè)技術(shù)協(xié)會(huì)編，Ohmsha公司)、口服給藥制劑的處方設(shè)計(jì)(京都大學(xué)大學(xué)院藥學(xué)研究科教授橋田充編，藥業(yè)時(shí)報(bào)社)、粒子設(shè)計(jì)工程學(xué)(粉體工學(xué)會(huì)編，產(chǎn)業(yè)圖書(shū))、粒子設(shè)計(jì)與制劑技術(shù)(粉體工學(xué)會(huì)制劑和粒子設(shè)計(jì)部會(huì)部會(huì)長(zhǎng)川島 嘉明編，藥業(yè)時(shí)報(bào)社)那樣的刊物中記載的方法，但在本發(fā)明中優(yōu)選流動(dòng)涂覆法，特別優(yōu)選噴流層涂覆法。作為用于進(jìn)行流動(dòng)涂覆的裝置，有流動(dòng)層型涂覆裝置、噴流層型涂覆裝置以及流動(dòng)轉(zhuǎn)動(dòng)型涂覆裝置。其中，特別優(yōu)選噴流層型涂覆裝置。對(duì)于流動(dòng)層型涂覆裝置而言，底部由可供從下向上吹的空氣流通過(guò)的網(wǎng)篩構(gòu)成。供給到網(wǎng)篩上的粒子通過(guò)空氣流在裝置內(nèi)浮游、流動(dòng)化。對(duì)流動(dòng)的粒子層噴涂涂覆劑。作為噴霧方式，可舉出從上部噴霧的(頂噴)方式、從下部噴霧的(底噴)方式、從側(cè)面噴霧的(切向噴霧)方式等。其中，通常為頂噴方式。干燥可利用從網(wǎng)篩下部向上吹的空氣流進(jìn)行。噴流層型涂覆裝置在流動(dòng)層型涂覆裝置的內(nèi)部具備筒狀的內(nèi)管(導(dǎo)管)，且以網(wǎng)篩僅從導(dǎo)管下部的向上吹的方式構(gòu)成。粒子隨著在導(dǎo)管中以高速?gòu)南孪蛏洗档目諝饬鞫仙?，從而形成粒子的噴流層。噴上去的粒子從?dǎo)管的外側(cè)落下，滑落到底部，再次通過(guò)空氣流向上噴。通常是噴嘴位于網(wǎng)篩中央部，朝向上方噴霧的(底噴)方式。噴霧壓優(yōu)選為0.05
0.5MPa，更優(yōu)選為0.1 0.3MPa，特別優(yōu)選為0.15 0.2MPa。噴霧液滴直徑(D5tl)優(yōu)選為I 30 μ m，更優(yōu)選為3 20 μ m，特別優(yōu)選為8 13 μ m。干燥利用從網(wǎng)篩下部向上吹的空氣流進(jìn)行。圖1是表示噴流層型涂覆裝置的一個(gè)例子的示意圖。流動(dòng)轉(zhuǎn)動(dòng)型涂覆裝置在流動(dòng)層型涂覆裝置的底部安裝旋轉(zhuǎn)圓板代替網(wǎng)篩，利用從旋轉(zhuǎn)圓板的周圍向上吹的空氣流使粒子流動(dòng)。對(duì)于作為涂覆粒子的固體制劑，在涂覆后，如有需要，還可以實(shí)施膜涂覆、糖衣、薄層糖衣、無(wú)糖糖衣、無(wú)糖薄層糖衣等其它涂覆。另外，在得到涂覆顆粒、細(xì)粒、藥物粒子時(shí)，也可以與其它賦形劑一同壓縮成型，制成片劑。或者，也可以將涂覆粒子填充入膠囊，制成膠囊劑。此外，還可以直接作為顆粒劑、細(xì)粒劑來(lái)分包、服用?；蛘?，還可以制成使用時(shí)溶解型制劑、口腔內(nèi)快速崩解片、緩釋性制劑、膜片型制劑、軟糖制劑、凍膠狀制劑。實(shí)施例 接下來(lái)，示出實(shí)施例更具體地說(shuō)明本發(fā)明。應(yīng)予說(shuō)明，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1使20°C、濃度2%水溶液的粘度為2.2mPa-s的羥丙基纖維素以濃度15%溶解在水中。將該水溶液加熱至約62°C。羥丙基纖維素的一部分發(fā)生凝膠化而析出。分取上清液。用水稀釋上清液，得到濃度2%的羥丙基纖維素水溶液。20°C下的粘度為1.70mPa*s。從上述上清液除去水，從而得到羥丙基纖維素。實(shí)施例2利用除將加熱溫度變更為58°C之外與實(shí)施例1相同的方法，得到20°C、濃度2%水溶液的粘度為1.84mPa.s的羥丙基纖維素。實(shí)施例3利用除將加熱溫度變更為55°C之外與實(shí)施例1相同的方法，得到20°C、濃度2%水溶液的粘度為1.93mPa.s的羥丙基纖維素。按以下的方法進(jìn)行涂覆粒子的評(píng)價(jià)。(凝聚率)使用電磁振動(dòng)篩器(筒井理化學(xué)器械社制，樣品投入量Ig)測(cè)定CCSS涂覆粒子的粒度分布。用數(shù)碼顯微鏡觀察各部分的粒子，其結(jié)果，篩下累計(jì)％的對(duì)數(shù)正態(tài)概率圖中的彎曲點(diǎn)以上的部分被確認(rèn)為凝聚物。因此，將彎曲點(diǎn)以上篩分出的粒子量占粒子總量的比例設(shè)定為凝聚率。
(藥物層積效率)將CCSS涂覆粒子IOmg加入容量IOOml的容量瓶，向其中注入精制水。溶解提取CCSS。接著用精制水定容成100ml。采用0.1 μ m的膜濾器過(guò)濾該溶液。使用紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(UV-150-02，島津制作所社制)測(cè)定波長(zhǎng)363nm處的濾液的吸光度。基于預(yù)先制成的校正曲線，由測(cè)定的吸光度計(jì)算CCSS的含有率。藥物層積如下求得:將涂覆操作中得到的涂覆粒子的總質(zhì)量乘以上述計(jì)算得到的CCSS含有率，將得到的值除以涂覆操作中投入的CCSS的總質(zhì)量。(噴霧液滴直徑)使噴霧液以規(guī)定的噴霧壓在室溫的開(kāi)放環(huán)境下進(jìn)行噴霧。使用激光光散射式粒度分布測(cè)定裝置(LDSA-2400A, Tohnichi Computer Applications公司制)在距離噴槍前端40mm的位置測(cè)定噴霧液滴。測(cè)定3次求得其平均值。實(shí)施例4使實(shí)施例1中得到的20°C、濃度2%水溶液的粘度為1.70mPa.s的羥丙基纖維素
1.5重量份溶解在蒸餾水80重量份中，向該溶液中分散卡洛磺酸鈉(CCSS，平均粒徑4 μ m，Sanwa Chemical公司制)4重量份，得到噴霧液(SL)。將一次粒徑63 75 μ m的乳糖50重量份投入到圖1所示的噴流層涂覆裝置(導(dǎo)管的長(zhǎng)度170mm，排氣用鼓風(fēng)機(jī)頻率12Hz)中，以溫度65°C的空氣(Air)為0.15m3/分鐘，以上述噴霧液(SL)為1.4ml/分鐘，從裝置下以規(guī)定噴霧壓進(jìn)行噴霧。排氣溫度為26 30°C。通過(guò)以上 的涂覆操作，得到CCSS涂覆粒子。將評(píng)價(jià)結(jié)果示于圖2 5。比較例I使用20°C、濃度2%水溶液的粘度為2.68mPa.s的羥丙基纖維素代替20°C、濃度2%水溶液的粘度為1.70mPa.s的羥丙基纖維素，除此之外用與實(shí)施例4相同的方法得到CCSS涂覆粒子。將評(píng)價(jià)結(jié)果示于圖2 5。比較例2使用重均分子量約10000的低粘度聚乙烯吡咯烷酮(PVP-10，Sigma-Aldrich公司制)代替20°C、濃度2%水溶液的粘度為1.70mPa.s的羥丙基纖維素，除此之外用與實(shí)施例4相同的方法得到CCSS涂覆粒子。將評(píng)價(jià)結(jié)果示于圖2 5。比較例3使用重均分子量約40000的高粘度聚乙烯吡咯烷酮(PVP-40T，Sigma-Aldrich公司制)代替20°C、濃度2%水溶液的粘度為1.70mPa.s的羥丙基纖維素，除此之外用與實(shí)施例4相同的方法得到CCSS涂覆粒子。將評(píng)價(jià)結(jié)果示于圖2 5。圖2是表示涂覆粒子的收率的圖。實(shí)施例4和比較例I 3的收率均大體為90%以上。認(rèn)為制品損耗是由向腔室外的漏出和通過(guò)袋式過(guò)濾器導(dǎo)致的。比較例3中，由于在噴霧壓0.19MPa下附著于導(dǎo)管而產(chǎn)生制品損耗。認(rèn)為這是因?yàn)橥ㄟ^(guò)在高壓噴霧器的基部產(chǎn)生的噴射氣流使核粒子過(guò)度向上吹，導(dǎo)管內(nèi)流動(dòng)的核粒子的量不足，需與核粒子接觸的噴霧液滴過(guò)度附著在導(dǎo)管上。圖3是表示粒子的凝聚率的圖。有噴霧壓越增加，凝聚率越減少的趨勢(shì)。即便在任意的噴霧壓下，與比較例I 3的涂覆粒子相比，實(shí)施例4的涂覆粒子凝聚也少。圖5是表示噴霧液滴直徑的圖。判定噴霧壓越高，液滴直徑變得越小。若對(duì)比圖3和圖5，則可知液滴直徑與凝聚率相關(guān)。即，有液滴直徑越小凝聚率變得越小的趨勢(shì)。以濃度恒定為基礎(chǔ)時(shí)，液滴直徑越大，其中所含有的粘合劑的量越增加。因此，認(rèn)為粒子彼此的交聯(lián)容易進(jìn)行，從而促進(jìn)了凝聚。圖4是表示藥物層積效率的圖。若對(duì)比比較例2和比較例3，使用高粘度聚乙烯吡咯烷酮的一方與使用低粘度聚乙烯吡咯烷酮的相比，藥物層積效率高。但是，若對(duì)比實(shí)施例4和比較例1，使用本發(fā)明的低粘度羥丙基纖維素的一方與使用高粘度羥丙基纖維素的相比，藥物層積效率高。 實(shí)施例5使實(shí)施例1中得到的20°C、濃度2%水溶液的粘度為1.70mPa.s的羥丙基纖維素溶解在蒸餾水中，得到濃度8%的HPC水溶液。將乳糖(DMV制，Pharmatose, 200M) 210重量份和玉米淀粉(日本食品化工(株)Cornstarch W) 90重量份加入到轉(zhuǎn)動(dòng)流動(dòng)型造粒裝置(FREUND (株)制，SPIR-A-FLOW MINI型)，將上述得到的HPC水溶液112.5重量份在流量5ml/分鐘、噴霧壓lkg/cm2、轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速300rpm、給氣溫度70.5 72.(TC下進(jìn)行噴霧，同時(shí)在造粒溫度30.3 40.(TC下造粒。得到平均粒徑D5tl為89 μ m的粒子。使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(菊水制作所社制VELA50312SS2MZ)，在壓片壓10KN、壓片旋轉(zhuǎn)速度IOrpm的條件下將該粒子壓縮成型，得到直徑8mm、片劑重量200mg的透鏡型形狀的片劑。將得到的片劑的硬度和崩解時(shí)間的評(píng)價(jià)結(jié)果示于表I。比較例4使用20°C、濃度2%水溶液的粘度為2.69mPa.s的羥丙基纖維素代替20°C、濃度2%水溶液的粘度為1.70mPa-s的羥丙基纖維素，除此之外用與實(shí)施例5相同的方法得到平均粒徑D5tl為107 μ m的粒子。使用該粒子通過(guò)與實(shí)施例5相同的方法得到片劑。將得到的片劑的硬度和崩解時(shí)間的評(píng)價(jià)結(jié)果示于表I。[表I]表I
權(quán)利要求
1.一種羥烷基纖維素，其20°c下的濃度2%水溶液的粘度為1.10 1.95mPa.S。
2.—種固體制劑，其含有權(quán)利要求1所述的羥烷基纖維素而成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的固體制劑，其特征在于，所述固體制劑為片劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的固體制劑，其特征在于，所述固體制劑中的羥烷基纖維素的含量為I 30重量％。
5.一種涂覆粒子，其特征在于，具有核粒子和包覆該核粒子的涂層，所述涂層含有20°C下的濃度2%水溶液的粘度為1.10 1.95mPa-s的羥烷基纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的涂覆粒子，其特征在于，所述核粒子的體積平均一次粒徑為5 1000 μ m。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的涂覆粒子，其特征在于，所述涂層的羥烷基纖維素的含量為I 50重量％。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的涂覆粒子，其特征在于，所述涂層進(jìn)一步含有藥物粒子。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的涂覆粒子，其特征在于，所述藥物粒子的體積平均一次粒徑比核粒子的體 積平均一次粒徑小。
全文摘要
本發(fā)明提供20℃下的濃度2%水溶液的粘度為1.10～1.95mPa·s的羥烷基纖維素和含有該羥烷基纖維素的固體制劑。
文檔編號(hào)A61K9/20GK103228676SQ20118005718
公開(kāi)日2013年7月31日 申請(qǐng)日期2011年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月3日
發(fā)明者阿部悟, 加藤隆 申請(qǐng)人:日本曹達(dá)株式會(huì)社