專利名稱：用于治療諸如脂肪團的皮膚病癥的n-?；被嵫苌锏闹谱鞣椒?br> 技術領域：
本發(fā)明涉及具有生物及治療活性的小分子。特別地，本發(fā)明涉及具有脂解及抗脂肪形成活性的小分子。這樣的分子的兩個實例為4-甲基-2-(辛?；被?戊酸及N-異戊基辛酰胺。本發(fā)明進一步涉及利用具有脂解及抗脂肪形成活性的小分子預防或治療皮膚病癥例如脂肪團(cellulite)的方法。
背景技術：
脂肪團可以由降解的脂肪組織于皮膚中的累積而引起。導致此病癥的一個或數(shù)個因素包括不良動脈或靜脈循環(huán)、激素紊亂及淋巴引流問題。誘發(fā)脂肪團產(chǎn)生的一個條件為皮膚脂肪細胞中儲存過量脂肪。隨著脂肪(呈甘油三酯形式的脂質)負載情況變得嚴重，脂肪細胞膨脹及變得肥大，有時達到高度肥大的程度。因肥大導致血管及淋巴管受脂肪物質壓縮會誘發(fā)液體引流不良及毒素滯留于皮膚中。由這些病癥導致的結締組織水腫及變性導致特征為脂肪團的不規(guī)則斑點狀外表。皮膚護理工業(yè)的一個目的是發(fā)展可滲入皮膚以刺激脂肪團中的脂肪沉積及其它皮膚異常瓦解的小(小于500MW)分子。已證實辛酸(一種游離脂肪酸，也稱為辛酸鹽(octanoate)或羊脂酸)參與脂肪細胞中脂類代謝的機體自然調節(jié)(2000，Guo等，Biochem.J.349:463-471 ;2002，Han 等，J.Nutr.132:904-910 ;2004，Lei 等，Obesity Res.12:599-610 ;2006，Guo等，Nutr.Metab.(Lond.) 3:30;美國專利申請公開第2005/0019372號)，并且因此為治療脂肪團的候選藥物。辛酸天然存在于牛奶及一些植物油(例如，椰子及棕櫚)中，且為用于多種目的(包括抗真菌活性)的廣泛使用的膳食補充劑。除了其脂解活性外，辛酸也會被脂肪細胞攝取及與甘油及其它脂肪酸一起用于合成甘油三酯(

圖1)。除辛酸外，已知調節(jié)脂肪細胞中脂類代謝的其它化合物主要修飾自已經(jīng)開發(fā)用于各種心臟及呼吸病癥的全身性藥物。這些包括異丙基腎上腺素(β_腎上腺素能激動劑)、氨茶堿(磷酸二酯酶抑制劑)及茶堿(結構類似于咖啡因的磷酸二酯酶抑制劑)。這些分子是作為美塑療法(mesotherapy)方案的一部分注射或局部使用以在病癥例如脂肪團沉積中引起脂肪的減少。為了改善諸如此類分子在應用至皮膚護理產(chǎn)品時的有用性，將會要求生產(chǎn)(i)屬非處方藥物，( )來源更天然，(iii)展現(xiàn)良好皮膚滲透質量，及(iv)具有相較于目前可獲得的分子具有提高的脂解活性的藥劑。發(fā)明概述
本發(fā)明的實施方案可以涉及處理哺乳動物皮膚的方法，其包括將組合物給予哺乳動物的皮膚。該組合物可包含藥學上可接受的載體及藥學上有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽。該化合物依次可包含式 R1-C(O)-NH-R2，其中R1包含5至35個碳原子的鏈，式中的R1-C (0)部分為脂肪?；⑶襌2包含有機基團。
在本發(fā)明的特定實施方案中，式R1-C (O) -NH-R2中的NH-R2部分可包含氨基酸。在該情況下，R2基團包含氨基酸的α-碳、羧基及側基；ΝΗ基團連接至氨基酸的α-碳。在本發(fā)明的其它實施方案中，式R1-C(O)-NH-R2中的NH-R2部分可包含氨基酸類似物，在該情況下，該類似物因缺少連接至氨基酸α-碳的羧基而不同于氨基酸。在該情況下，民基團包含氨基酸的α-碳及側基；ΝΗ基團連接至氨基酸類似物的α-碳。氨基酸或氨基酸類似物的側基可為疏水性的。在這些實施例中的氨基酸(完整氨基酸或以上類似物)可為亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸或丙氨酸。以上方法的特定實施方案采用包含下式或由下式組成的化合物:
權利要求
1.用于處理哺乳動物皮膚的組合物，所述組合物包含藥學上可接受的載體及藥學上有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物包含下式:R1-C(O)-NH-R2 ;其中 R1包含5至35個碳原子的鏈， 所述式中的R1-C(O)部分為脂肪?；?，并且 所述式中的NH-R2部分包含: (i)氨基酸，其中所述R2基團包含所述氨基酸的α-碳、羧基及側基，并且其中所述NH基團連接至所述氨基酸的α-碳；或 ( )所述氨基酸的類似物，其中所述類似物因缺少連接至所述氨基酸α-碳的羧基而不同于所述氨基酸，其中所述R2基團包含所述氨基酸的α -碳及側基，并且其中所述NH基團連接至所述類似物的α-碳。
2.如權利要求1所述的組合物，其中所述氨基酸的側基為疏水性的。
3.如權利要求1所述的組合物，其中所述氨基酸為亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸或丙氨酸。
4.如權利要求1所述的組合物，其中所述化合物包含下式或其藥學上可接受的鹽:
5.如權利要求4所述的組合物，其中所述化合物由下式或其藥學上可接受的鹽組成:
6.如權利要求1所述的組合物，其中所述化合物包含下式或其藥學上可接受的鹽:
7.如權利要求6所述的組合物，其中所述化合物由下式或其藥學上可接受的鹽組成:
8.如權利要求1-3中任一項所述的組合物，其中R1的鏈包含7至21個碳原子。
9.如權利要求1-3中任一項所述的組合物，其中所述脂肪酰基為辛?；?。
10.如權利要求1、2、8和9中任一項所述的組合物，其中R2包含I至15個碳原子。
11.如權利要求1-3和8-10中任一項所述的組合物，其中R2包含5至9個碳原子并且R1包含5至13個碳原子。
12.如權利要求1和8-11中任一項所述的組合物，其中所述脂肪酰基為飽和的。
13.如權利要求1至12中任一項所述的組合物，其中所述組合物為氣溶膠、乳液、液體、洗劑、乳膏、糊劑、軟膏、粉末或泡沫的形式。
14.如權利要求1 至13中任一項所述的組合物，其中所述組合物進一步包含肉毒堿、白藜蘆醇、異丙基腎上腺素、氨茶堿、茶堿或咖啡因。
15.如權利要求1至14中任一項所述的組合物，其中將所述組合物施用于皮下層上方的皮膚，所述皮膚: (i)包含相對于正常皮下組織異常的脂肪分布；或 ( )易于發(fā)生相對于正常皮下組織異常的脂肪分布。
16.如權利要求15所述的組合物，其中將所述組合物施用于包含脂肪團的皮膚或易于發(fā)生脂肪團的皮膚。
17.如權利要求1-16中任一項所述的組合物，其用于增加細胞的甘油產(chǎn)生。
18.如權利要求17所述的組合物，其中所述細胞為脂肪細胞或前脂肪細胞。
19.如權利要求1-16中任一項所述的組合物，其用于減少細胞的脂肪生成。
20.如權利要求19所述的組合物，其中所述細胞為前脂肪細胞或脂肪細胞。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有生物學及治療活性的小分子。特別地，本發(fā)明涉及具有脂解及抗脂肪形成活性的小分子。這樣的分子的兩個實例為4-甲基-2-(辛?；被?戊酸及N-異戊基辛酰胺。本發(fā)明進一步涉及利用具有脂解及抗脂肪形成活性的小分子預防或治療皮膚病癥(諸如脂肪團)的方法。
文檔編號A61K8/44GK103079553SQ201180032994
公開日2013年5月1日 申請日期2011年6月28日 優(yōu)先權日2010年7月2日
發(fā)明者T.J.法拉, L.張 申請人:赫里克斯生物醫(yī)療公司