專利名稱：與5-fu和5-fu前藥組合施用dpd抑制劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體涉及癌癥治療，更具體地講，涉及使用DPD抑制劑聯(lián)合5-FU和/或 5-FU前藥的癌癥治療。相關(guān)技術(shù)的說明5-氟尿嘧啶(5-FU)業(yè)已在臨床上被用于治療癌癥患者的實體瘤超過30年時間(Ansfield 等，Cancer 39 :34_40，1977 ;Grem 等，Cancer Treat Rep 71:1249-1264， 1987 ；Chabner 等，Cancer, Principles and Practice of Oncology,2nd Ed, pp 287-328Philadelphia, PA J B Lippincott Co，1985)。5-FU 必須通過代謝轉(zhuǎn)化成偽尿苷核苷酸(例如，F(xiàn)UMP, FUDP, FUTP)和偽脫氧尿苷核苷酸(例如，F(xiàn)dUMP, FdUDP, FdUTP)而被激活，所述偽核苷酸能干擾DNA合成和RNA功能(參見Meyers，Pharmacol Rev, 33 :1-15, 1981 ；Dasher 等，Pharmac Ther 48 189-222，1990)。由于 5-FU 與它的天然對應(yīng)物尿嘧啶的不同僅在于5位的氟取代，它在癌癥患者體內(nèi)能夠容易地被激活。不幸的是，它與尿嘧啶的結(jié)構(gòu)相似性也導(dǎo)致它被快速和廣泛轉(zhuǎn)化成沒有抗腫瘤活性的降解產(chǎn)物。所述代謝過程被稱作失活。5-FU迅速地被酶二氫嘧啶脫氫酶(DPD :EC1312，尿嘧啶還原酶)失活(Meyers， Pharmacol Rev, 33 :1-15,1981 ；Dasher φ, Pharmac Ther 48:189-222,1990)。因此，5-FU 用于治療癌癥的抗腫瘤功效取決于代謝轉(zhuǎn)化成抗腫瘤核苷酸(激活)和代謝轉(zhuǎn)化成無用的代謝物(失活)之間的微妙的平衡。另外，由于5-FU的代謝失活產(chǎn)生了若干臨床問題。首先，由于DPD水平在個體之間不同(Fleming 等，Cancer Res 52 :2899-2902,1992 ；Grem 等，Cancer Chemother Pharmacol 40 :117-125,1997)以及在一天中在個體體內(nèi)波動(Grem 等，Cancer Chemother Pharmacol 40117-125，1997 ;Harris 等，Cancer Res 50 :197_201，1990 ;Petit 等， Cancer Res 48 :1676-1679，1988)，由給予的劑量產(chǎn)生的5-FU的系統(tǒng)水平有很大變化，并因此使得功效和毒性高度不可預(yù)測。在極端情況下，當(dāng)用‘標(biāo)準(zhǔn)’治療劑量的5-FU治療時，DPD遺傳缺陷型患者會經(jīng)歷嚴(yán)重的且有時候是致命的毒性(參見Morrison等，Oncol Nurs Forum M :83_88，1997 綜述)。其次，胃腸道 DPD 的可變水平(Ho 等，Anticancer Res 6 :781-784,1986；Naguib 等，Cancer Res 45 :5405-5412,1985 ；Spector 等，Biochem Pharmaco 146 :2243-2248,1993)導(dǎo)致了口服 5-FU 的高度變化的吸收(Christophidis 等， Clin Pharmacokinetics 3 :330-336,1978 ;Cohen等，Cancer Chemother Rep 58:723-731, 1974 ;Finch等，Br J Clin Pharmacol 7 :613_617，1979)，并因此可導(dǎo)致藥物的不可預(yù)測的血漿水平，并且產(chǎn)生不希望的毒性或不充分的功效。第三，含有高水平DPD的腫瘤不太可能對 5-FU 治療產(chǎn)生反應(yīng)(Etienne 等，J Clin Oncol 13 :1663-1670,1995 ；Fischel 等，Clin Cancer Resl =991-996,1995) 最后，5-FU的降解產(chǎn)物可能產(chǎn)生神經(jīng)毒性(Okeda等，Acta
5Neuropathol 81 :66_73，1990 ;Koenig 等 Arch Neurol 23 :155_160，1970)，心臟毒性(等， Lancet 337 :560，1991 ;Lemaire 等，Br J Cancer 66 :119_127，1992)，手掌-足底赤型感覺遲鈍(手-足綜合征)(Hohneker，Oncology 12 :52-56,1"8)，和 GI 毒性(Spector 等， Cancer Res 55 :1239_1241，1995)，并且表現(xiàn)出干擾抗腫瘤活性(Spector 等，Cancer Res 55 :1239-1241,1995 ；Cao，等，Pharmacol 59 :953-960,2000) DPD是普遍存在的酶，它是5-FU降解(失活)的第1個和限速的步驟。研究表明， 抑制DPD，能延長5-FU在血漿中的半衰期。業(yè)已研究了若干種DPD抑制劑，包括不可逆地使 DPD失活的抑制劑，以及可逆地抑制DPD的抑制劑。5-乙炔基尿嘧啶，又被稱作恩尿嘧啶，是DPD抑制劑的一種例子，它是DPD的不可逆的滅活劑，能減少或消除5-FU的代謝失活(綜述見Spector等，Drugs of The Future
19:565-571,1994 ；Paff 等，Invest. New Drugs : 18，365-371 Q000))。隨著恩尿嘧啶和 5-FU 之間的結(jié)構(gòu)相似性，恩尿嘧啶是DPD的底物。由于DPD試圖降解恩尿嘧啶，后者被轉(zhuǎn)化成高度反應(yīng)性的化合物，它不可逆地與DPD結(jié)合，并因此使所述酶失活。因此，在存在極低量恩尿嘧啶的情況下，DPD被破壞，并且不再能夠使5-FU失活。只是由于經(jīng)幾天時間DPD酶從頭合成才使得活性DPD重新出現(xiàn)在所述患者體內(nèi)。恩尿嘧啶業(yè)已在癌癥患者的I期臨床試驗中測試(綜述見Levin等，hvest New Drugs 18 :383-90,2000 ；Baker 等，J Clin Oncol18 :915-9262000 ；Schilsky 等，J Clin Oncol 4 :1450-7,1998)。它非常有效地消除DPD活性，而不導(dǎo)致毒性。0. 74mg/m2的劑量 (總共大約Img)長時間消除所有DPD的90%以上。實際上，在一劑恩尿嘧啶之后M小時， DPD的水平僅為給藥前水平的3%。通過施用一個劑量的恩尿嘧啶，5-FU的消除半衰期從大約10分鐘增加到3. 5小時。劑量為3. 7mg/m2的恩尿嘧啶將5-FU的半衰期延長到4. 5小時。更高的劑量不增加明顯的益處。恩尿嘧啶也已在II期和III期臨床試驗中經(jīng)口施用(綜述見Levin等，hvest New Drugs 18 :383-90,2000 ；Schilsky 等，J Clin Oncol :20 1519-26，2002)。在上述試驗中采用了兩種給藥的方案。在'5-日方案'中，恩尿嘧啶是以每天50mg的固定劑量施用的，在第1天到第7天施用。5-FU是以大約20mg/m2在第2天至第6天在給藥恩尿嘧啶之后給藥的。在'28-日方案'中，恩尿嘧啶和5-FU是以10 1恩尿嘧啶5-FU b. i. d. (1天 2次)的固定比例共同施用28天。5-FU的劑量大約為lmg/m2。恩尿嘧啶消除所述5-FU-相關(guān)的手足綜合征毒性，使得5-FU能夠安全地口服，并且產(chǎn)生高度可預(yù)測的5-FU血漿水平。 不過，不幸的是，所述方案的抗腫瘤活性是令人失望的。在將日恩尿嘧啶方案用于結(jié)直腸癌治療的兩項多中心III期研究中，接受恩尿嘧啶和5-FU的患者傾向于比用標(biāo)準(zhǔn)5-FU 方案而不使用恩尿嘧啶治療的患者具有更低的抗腫瘤活性(khilsky等，J Clin Oncol
20:1519-26,2002)。因此，本領(lǐng)域仍然存在對鑒定與5-FU和5-FU前藥組合使用DPD抑制劑的最佳給藥和施用方案的重要的和尚未滿足的需求，以便使5-FU和5-FU前藥的抗腫瘤功效和治療指數(shù)最大化，以改善給藥的可預(yù)測性，并且使得5-FU和5-FU前藥能夠通過口服有效地給藥。本發(fā)明滿足了這些需求，并且提供了其他相關(guān)優(yōu)點。發(fā)明概述本發(fā)明總體涉及與5-FU和5-FU前藥組合施用DPD抑制劑如恩尿嘧啶的改進(jìn)的方法。因此，根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了治療患者癌癥的方法，包括首先施用DPD抑制劑， 它能大體上消除這種酶，然后施用5-FU或5-FU前藥，其中，所述5-FU或5-FU前藥是以這樣的劑量施用的在其施用時，所述5-FU或5-FU前藥在患者體內(nèi)的存在量明顯超過所述游離DPD抑制劑。在根據(jù)本發(fā)明該方面的一種實施方案中，所述5-FU或5-FU前藥是在施用DPD抑制劑之后至少大約4小時，至少大約6小時，至少大約8小時，至少大約10小時，至少大約 12小時，至少大約14小時，至少大約M小時，或至少大約36小時施用的。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述5-FU或5-FU前藥是在施用DPD 抑制劑之后大約4-72小時，4-36小時，4- 小時，4_14小時，6_14小時或8_14小時施用的。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述5-FU或5-FU前藥是在這樣的時間施用的從施用所述DPD抑制劑起，業(yè)已經(jīng)過了所述DPD抑制劑的至少大約0. 1-4個消除半衰期，1-4個消除半衰期，2-4個消除半衰期或3-4個消除半衰期。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述DPD抑制劑的施用劑量足以將患者體內(nèi)的DPD活性降低到低于患者體內(nèi)基線DPD活性的大約10%，低于大約5%，低于大約 3%或低于大約1%。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述5-FU或5-FU前藥是以這樣的劑量施用的在其施用時，所述5-FU或5-FU前藥在患者體內(nèi)的存在量超過DPD抑制劑至少大約2倍，至少大約3倍，至少大約5倍或至少大約100倍。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述DPD抑制劑是不可逆的DPD抑制劑。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述DPD抑制劑是可逆的DPD抑制劑。 在所述實施方案中，應(yīng)當(dāng)理解的是，某些優(yōu)選的可逆的DPD抑制劑包括緊密結(jié)合的抑制劑， 它從DPD上解離的速度比多余的抑制劑從體內(nèi)消除的速度慢，因此在施用5-FU或所述5-FU 前藥時不會以明顯過量存在。其他優(yōu)選的抑制劑包括能抑制DPD活性，但不能顯著抑制能激活氟尿嘧啶的其他酶(如尿苷磷酸化酶(UPase)，乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(OPRTase)和胸苷磷酸化酶(TP))的抑制劑。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述5-FU或5-FU前藥選自由以下化合物和它們的5 ‘-酯、包括磷酸酯組成的組5-氟尿苷，5-氟胞苷，5-氟-2-脫氧尿苷， 5-氟-2-脫氧胞苷，和5-氟阿糖尿嘧啶。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述5-FU或5-FU前藥選自下列一組5'-脫氧-4'，5-氟尿苷，5'-脫氧-5-氟尿苷，1-(2-四氫呋喃基)-5-氟尿嘧啶，I-CV8烷基氨甲?；?5-氟尿嘧啶衍生物，1-(2-四氫呋喃基)-5-氟尿嘧啶，5 ‘-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷(卡培他濱)，或能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成5-FU的化合物。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述DPD抑制劑是恩尿嘧啶或其前藥。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述DPD抑制劑是恩尿嘧啶，且其施用劑量為 0. 8-15，2-15，5-15 或 2. 5_5mg/m2。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述DPD抑制劑是恩尿嘧啶，所述 5-FU 或 5-FU 前藥是 5-FU。
在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述5-FU或5-FU前藥是5_FU，且其施用劑量為 0. 5-80,0. 5-40，10-80，10-60，10-30 或 20_60mg/m2。在本發(fā)明的另一種實施方案中，所述恩尿嘧啶和5-FU或5-FU前藥的劑量比例為 1:3-1: 20，1 5-1 15，或 1 8-1 12。在一種優(yōu)選實施方案中，首先以大約2. 5-5mg/m2的劑量施用恩尿嘧啶，至少大約 10-14小時后施用劑量為大約15-30mg/m2的5-FU或5-FU前藥或施用劑量為大約5_100mg/ m2的卡培他濱。可選地，可在之后施用額外劑量的5-FU或卡培他濱，額外給藥或不給藥恩尿嘧啶。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述DPD抑制劑是恩尿嘧啶，所述 5-FU或5-FU前藥是卡培他濱。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述DPD抑制劑是恩尿嘧啶，所述 5-FU或5-FU前藥是5-FU或卡培他濱，并且，所述恩尿嘧啶的施用劑量為大約0. 8-15, 2. 5-15，5-15 或 2. 5_5mg/m2。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述DPD抑制劑是恩尿嘧啶，所述 5-FU或5-FU前藥是5-FU，所述恩尿嘧啶的施用劑量為大約2. 5_5mg/m2，而所述5-FU的施用劑量為大約0. 5-40mg/m2，取決于使用的給藥方案。一種示例方案，例如，1天2次(b. i. d.)持續(xù)28天日)方案，采用的5-FU劑量為約0. 5-1.5mg/m2。另一種示例方案，例如，1天1次持續(xù)5天(5-日)方案，采用的5-FU 劑量為大約10_60mg/m2。在更具體的實施方案中，5-FU劑量為大約10_30mg/m2。在另一種實施方案中，5-FU劑量為大約20-60mg/m2。另一種示例方案，例如，1周1次(每周)方案，可采用的5-FU的劑量為大約 10-80mg/m2。在更具體的實施方案中，5-FU的施用劑量為大約15-40或10_30mg/m2。在另一種實施方案中，5-FU的施用劑量為大約30-80mg/m2。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述DPD抑制劑是恩尿嘧啶，所述 5-FU或5-FU前藥是卡培他濱，所述恩尿嘧啶的施用劑量為大約0. 8-15，大約2_15，大約 5-15或大約2. 5-5mg/m2，所述卡培他濱的施用劑量為大約0. 8-200mg/m2。在更具體的實施方案中，所述卡培他濱的施用劑量為大約0. 8-10mg/m2或1. 3-%ig/m2 (例如，對某些示例性的延長的1天2次的每日方案而言)。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述DPD抑制劑包括5-取代的尿嘧啶類似物或其前藥。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述DPD抑制劑包括在5位由以下基團(tuán)取代的尿嘧啶類似物滷原子，c2_4烯基，被鹵素取代的C2_4烯基，C2_6炔基，被鹵素取代的 c2-6炔基，氰基或被鹵素取代的cv4烷基。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述DPD抑制劑包括選自下列一組的尿嘧啶類似物恩尿嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-氰基尿嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-溴乙炔基尿嘧啶，5-(1-氯乙烯基)尿嘧啶，5-碘尿嘧啶，5-溴乙烯基尿嘧啶，(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，5-己-1-炔基尿嘧啶，5-乙烯基尿嘧啶，5-三氟尿嘧啶，5-溴尿嘧啶，和 5-(2-溴-1-氯乙烯基)尿嘧啶。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述DPD抑制劑選自下列一組
85-(phenylSelenenyl(苯硒基))尿嘧啶(PSU)，5-(苯硫基)尿嘧啶(PTU)，5-(苯硒基)巴比妥酸和5-(苯硫基)巴比妥酸。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療患者癌癥的方法，包括首先施用恩尿嘧啶，然后施用5-FU，其中，所述5-FU是以這樣的劑量施用的在其施用時，所述5-FU在患者體內(nèi)的存在量明顯超過DPD抑制劑。在根據(jù)本發(fā)明該方面的一種實施方案中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后至少大約4小時，6小時，8小時，10小時，12小時，14小時，24小時或36小時施用的。在一種優(yōu)選實施方案中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后至少大約4小時，至少大約8小時或至少大約12小時施用的。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后大約4-72小時，4-36小時，4-24小時，4_14小時，6_14小時或8_14小時施用的。在一種優(yōu)選實施方案中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后大約4-14小時施用的。在本發(fā)明的另一種實施方案中，所述5-FU是在這樣的時間施用的從施用恩尿嘧啶起，業(yè)已經(jīng)過了恩尿嘧啶的大約0. 1-4個消除半衰期，1-4個消除半衰期，2-4個消除半衰期或3-4個消除半衰期。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述恩尿嘧啶的施用劑量足以將患者體內(nèi)的DPD活性降低到低于基線DPD活性的大約10%，低于大約5%，低于大約3%或低于大約1%。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述5-FU是以這樣的劑量施用的在其施用時，所述5-FU在患者體內(nèi)的存在量超過恩尿嘧啶至少大約2倍，至少大約3倍，至少大約5倍或至少大約100倍。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述恩尿嘧啶的施用劑量為大約 0. 7-15mg/m2。在本發(fā)明的另一種實施方案中，所述恩尿嘧啶的施用劑量為大約2. 5_5mg/m2。 在本發(fā)明的另一種實施方案中，所述恩尿嘧啶的施用劑量為大約5-15mg/m2。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述恩尿嘧啶的施用劑量為大約 2. 5-5mg/m2，而所述5-FU的施用劑量為大約0. 5_40mg/m2。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療患者癌癥的方法，包括首先施用恩尿嘧啶，然后施用5-FU，其中，所述恩尿嘧啶的施用劑量為大約2. 5-5mg/m2，并且其中，所述5-FU的施用時間是這樣的從施用恩尿嘧啶起，業(yè)已經(jīng)過了大約1-4，2-4或3-4個恩尿嘧啶的消除半衰期。在根據(jù)本發(fā)明該方面的一種實施方案中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后至少大約4小時，6小時，8小時，10小時，12小時或14小時施用的。在根據(jù)本發(fā)明該方面的一種實施方案中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后大約 4-36小時，4-24小時，4-14小時，6_14小時或8_14小時施用的。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述5-FU是以這樣的劑量施用的在其施用時，所述5-FU在患者體內(nèi)的存在量超過恩尿嘧啶至少大約2倍，至少大約3倍，至少大約5倍或至少大約100倍。在根據(jù)本發(fā)明該方面的另一種實施方案中，所述5-FU的施用劑量為大約 0. 5-40mg/m2。
在更具體的實施方案中，首先施用恩尿嘧啶(或另一種DPD抑制劑)，然后在需要的時間點施用多個劑量的5-FU或5-FU前藥，然后可選地再次施用恩尿嘧啶(或另一種DPD 抑制劑)。例如，在一種優(yōu)選實施方案中，首先施用大約2. 5-5mg/m2的恩尿嘧啶，至少大約 10-14小時后施用所述5-FU或5-FU前藥，例如，在施用大約15_30mg/m2的5-FU或施用大約5-100mg/m2的卡培他濱的第1天前的傍晚如上所述施用恩尿嘧啶，然后施用類似的多個劑量的5-FU或卡培他濱。例如，在一種說明性實施方案中，首先施用恩尿嘧啶，然后每天施用多個5-FU或卡培他濱劑量，例如，每周施用三天時間，隨后可選地再次施用恩尿嘧啶，并且重復(fù)該循環(huán)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療患者癌癥的方法，包括首先施用恩尿嘧啶，然后施用5-FU，其中，所述恩尿嘧啶的施用劑量為大約2. 5-5mg/m2，所述5-FU的施用時間是這樣的從施用恩尿嘧啶起，業(yè)已經(jīng)過了 1-4，2-4或3-4個恩尿嘧啶的消除半衰期，且所述 5-FU的施用劑量為大約0. 5-40mg/m2。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了口服藥用延時釋放(time-release)制劑，其包含 DPD抑制劑和5-FU或5-FU前藥，其中在給患者施用所述制劑后，5-FU或5-FU前藥是在業(yè)已釋放所述DPD抑制劑之后大約0. 5-36,4-36,4-24或4_14小時才顯著釋放的。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了藥物制劑，其包含DPD抑制劑和用于將DPD抑制劑施用于患者的遞送載體。在另一種實施方案中，所述制劑包含DPD抑制劑和5-FU或5-FU 前藥。在另一種實施方案中，所述制劑包含遞送載體，DPD抑制劑和5-FU或5-FU前藥。在具體實施方案中，所述遞送載體是微球體。在相關(guān)實施方案中，所述遞送載體是微球體，它能夠使所述DPD抑制劑優(yōu)先或選擇性地靶向癌細(xì)胞，采用本領(lǐng)域公知的配制和遞送技術(shù)。通過參考以下詳細(xì)說明和附圖可以了解本發(fā)明的上述和其他方面。為了更詳細(xì)地說明本發(fā)明的各個方面而在本文中引用的專利和其他文獻(xiàn)以它們的全文形式收作本文參考。附圖的簡要說明

圖1顯示恩尿嘧啶和5-FU的化學(xué)結(jié)構(gòu)。圖2顯示在小鼠中施用之后，恩尿嘧啶導(dǎo)致增加了的血漿尿苷水平。圖3顯示片劑形式的包含恩尿嘧啶和5-FU的示例性口服延時釋放制劑。發(fā)明的詳細(xì)說明如上所述，本發(fā)明總體上涉及治療癌癥的方法，該方法包括給患者施用至少一種 DPD抑制劑與至少一種5-FU或5-FU前藥相組合，并且涉及可用于所述方法的組合物和制劑。因此，本文所披露的方法可應(yīng)用于治療其中5-FU和/或5-FU前藥具有活性的基本上任何癌癥類型，包括(例示但非限定)乳腺癌，肺癌，結(jié)腸癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，腎癌，頭頸部癌，食道癌，肝細(xì)胞癌，和所有惡性白血病和淋巴瘤。另外，由于本發(fā)明改善了 5-FU和 5-FU前藥的抗腫瘤功效，在按照本文所披露的方法給藥時，先前可能表現(xiàn)出對5-FU不太理想的反應(yīng)性的癌癥類型可表現(xiàn)出改善的反應(yīng)性。業(yè)已意外地發(fā)現(xiàn)，DPD抑制劑如恩尿嘧啶能夠抑制5-FU和5_FU前藥的代謝激活， 并因此有損它們的抗腫瘤活性。因此，根據(jù)本發(fā)明的總的方面，通過確保在給患者施用5-FU 或5-FU前藥時5-FU或5-FU前藥水平充分超過DPD抑制劑水平，有利地將所述DPD抑制劑可能干擾所述5-FU或5-FU前藥的代謝激活的程度降到最低，并因此改善這些藥劑的抗腫
10瘤功效。因此，在某些實施方案中，不可逆的DPD抑制劑如恩尿嘧啶應(yīng)當(dāng)以有效使DPD失活的最低劑量給藥，并且應(yīng)該優(yōu)選經(jīng)過足夠時間，以在施用5-FU之前從血流中清除多余的抑制劑。另外，由于在施用5-FU或5-FU前藥之前，DPD能夠有效從患者體內(nèi)顯著消除，獲得理想治療活性水平所需的5-FU或5-FU前藥的劑量可顯著降低，從而提供除本文所述治療優(yōu)點之外的經(jīng)濟(jì)優(yōu)點。本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本說明書之后可以理解，有多種施用和給藥方案可用于本文所披露的方法中，同時確保5-FU或5-FU前藥的水平在其施用時是治療有效量的，并且充分超過患者體內(nèi)的DPD抑制劑水平，以便最小化或消除對5-FU代謝激活的抑制作用。所有這樣的施用和給藥方案被認(rèn)為屬于本發(fā)明的范圍。在本發(fā)明的一種說明性實施方案中，首先給有此需要的患者施用DPD抑制劑(即， 預(yù)先給藥)，以便大體上消除患者體內(nèi)的DPD活性，然后施用5-FU或5-FU前藥?！按篌w上消除“表示患者體內(nèi)的DPD活性水平被降低到至少低于在施用所述DPD抑制劑之前患者體內(nèi)DPD活性基線水平的20 %，低于10 %，低于5 %，低于3 %或低于1 %。患者的DPD活性的基線水平可以方便地確定，例如，在來自患者的PBMC中采用已知技術(shù)測定(例如，Baker 等，J Clin Oncol 18 :915-9262000 ;Schilsky 等，J Clin Oncol 4:1450-7,1998)。在首先施用至少一種DPD抑制劑，并因此大體上消除患者體內(nèi)的DPD之后，然后在經(jīng)過足夠的時間以便使得所述DPD抑制劑可以通過消除大體上從患者體內(nèi)清除之后，給患者施用5-FU或5-FU前藥，或其組合。施用所述DPD抑制劑和所述5-FU或5-FU前藥之間的時間延遲可以改變，只要在施用所述5-FU或5-FU前藥時，它在患者體內(nèi)的存在量相對于此時留在患者體內(nèi)的DPD抑制劑水平顯著過量就行。在一種說明性實施方案中，所述5-FU 或5-FU前藥是以這樣的劑量施用的存在于患者體內(nèi)的5-FU或5-FU前藥的水平至少摩爾過量于留在患者體內(nèi)的DPD抑制劑，例如，相對于施用所述5-FU或5-FU前藥時留在患者體內(nèi)的DPD抑制劑水平，至少大約2倍，至少大約3倍，至少大約5倍或至少大約100倍過量。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，按照本文所披露的實施方案，可以將多種已知的和可利用的技術(shù)中的任意一種用于計算和/或測定患者體內(nèi)5-FU或5-FU前藥相對于DPD抑制劑的過量的水平。例如，所述技術(shù)可以包括HPLC，LC-MS，ELISA，和其他方法。如上文所述，據(jù)信，通過確保所述5-FU或5-FU前藥的存在量相對于在施用所述5-FU或5-FU前藥時患者體內(nèi)的DPD抑制劑水平充分過量，可因此最小化所述DPD抑制劑對所述5-FU或5-FU前藥的代謝激活的干擾，并因此改善所述5-FU或5-FU前藥的功效。在本發(fā)明的另一種實施方案中，所述5-FU或5-FU前藥僅在從施用所述DPD抑制劑起業(yè)已經(jīng)過了至少0. 1-4個所述DPD抑制劑的消除半衰期，1-4個消除半衰期，2-4個消除半衰期，或3-4個消除半衰期之后才給患者施用的。業(yè)已確定了某些DPD抑制劑的消除半衰期，而對于尚未測定的抑制劑來說，可以使用眾所周知的和建立的氣相色譜/質(zhì)譜和HPLC技術(shù)方便地測定其消除半衰期(參見Baker等，J Clin Oncol 18 =915-9262000 ； Schilsky等，J Clin Oncol 4 1450-7，1998)。據(jù)報導(dǎo)，恩尿嘧啶在人體內(nèi)的消除半衰期為大約 3. 5 小時(例如，Baker 等，J Clin Oncol 18 :915-9262000 ；Ochoa 等，Ann Oncolll 1313-22，2000)，不過，恩尿嘧啶和其他DPD抑制劑的半衰期可能是劑量依賴性的，并且這種劑量依賴性在確定施用DPD抑制劑和5-FU或5-FU前藥之間合適的時間延遲時應(yīng)當(dāng)考慮。因此，對于本發(fā)明的將恩尿嘧啶用作所述DPD抑制劑的某些實施方案來說，為了使得恩尿嘧啶的水平在施用5-FU或5-FU前藥之前通過消除充分減少，所述5-FU或5-FU前藥是在施用恩尿嘧啶之后至少大約0. 5小時，大約2小時，大約4小時，大約6小時，大約8小時， 大約10小時，大約12小時，大約14小時，大約M小時或大約36小時施用的。在某些其他實施方案中，所述5-FU或5-FU前藥是在施用恩尿嘧啶之后大約4-72小時，4_36小時，大約4- 小時，大約4-14小時，大約6-14小時或大約8-14小時施用的。當(dāng)然，應(yīng)當(dāng)理解的是，上述范圍的性質(zhì)是說明性的，并且可以根據(jù)特定用藥方案所必需或期望的而改變，只要在施用5-FU時恩尿嘧啶的存在最小化或缺乏就行。用于本發(fā)明的所述DPD抑制劑可以是DPD酶的可逆的或不可逆的抑制劑。DPD酶的可逆抑制劑的說明性例子包括尿嘧啶，CDHP和3-氰基-2，6-二羥基吡啶(CNDP)。其他示例性可逆DPD抑制劑包括披露于美國專利號5，476，855和W095/012400中的抑制劑，以上文獻(xiàn)的內(nèi)容被以全文形式收作本文參考，例如，5-(苯硒基)尿嘧啶(PSU)，5-(苯硫基) 尿嘧啶(PTU)，5-(苯硒基)巴比妥酸和5-(苯硫基)巴比妥酸。應(yīng)當(dāng)理解的是，某些優(yōu)選的可逆的DPD抑制劑包括緊密結(jié)合的抑制劑，它從DPD解離的速度比多余的抑制劑從體內(nèi)消除的速度要慢；和/或能夠抑制DPD活性但不明顯抑制能激活氟尿嘧啶的其他酶(如尿苷磷酸化酶(UPase)，乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(OPRTase)和胸苷磷酸化酶(TP))的抑制劑。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案中，所述DPD抑制劑是不可逆地使DPD酶失活的抑制劑。這方面的示例性DPD抑制劑包括但不局限于包含5-取代的尿嘧啶化合物的DPD抑制劑，或其前藥，特別是在5位由以下基團(tuán)取代的尿嘧啶化合物鹵原子，可選地被鹵素取代的C2-4烯基(例如，乙烯基)(例如，2-溴乙烯基，1-氯乙烯基或2-溴-1-氯乙烯基)，可選地被鹵原子取代的C2_6炔基，氰基，或被鹵素取代的Cy烷基(例如，三氟甲基)。在本發(fā)明更具體的實施方案中，所述DPD抑制劑選自下列一組恩尿嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-氰基尿嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-溴乙炔基尿嘧啶，5-(1-氯乙烯基)尿嘧啶， 5-碘尿嘧啶，5-溴乙烯基尿嘧啶，(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，5-己-1-炔基尿嘧啶，5-乙烯基尿嘧啶，5-三氟尿嘧啶，5-溴尿嘧啶，和5-(2-溴-1-氯乙烯基)尿嘧啶，或其前藥。在另一種實施方案中，所述DPD抑制劑是5-溴乙烯基尿嘧啶的前藥，一種示例性化合物是由化合物Ι-β-D-阿拉伯呋喃糖基-(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶(又被稱作BV-araU或索立夫定)代表的。這方面的某些示例性前藥化合物在例如美國專利號 4，386，076中描述，該專利的內(nèi)容被收作本文參考。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，所述DPD抑制劑是恩尿嘧啶或恩尿嘧啶的前藥，如5-乙炔基-2 (IH)-嘧啶酮(缺少4-氧的恩尿嘧啶)(Porter，等，Biochem. Pharmacol 47 :1165-1171,1994)，恩尿嘧啶的核苷或脫氧核苷衍生物，能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成恩尿嘧啶的化合物，和/或能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成滅活劑的DPD滅活劑衍生物。舉例來說，所述化合物可以包括含有與上述5-取代的尿嘧啶化合物相對應(yīng)的核堿基的核苷衍生物，例如包含核糖，2 ‘-脫氧核糖，2' ,3' -二脫氧核糖，阿拉伯糖或其他可裂解的糖部分的核苷衍生物，其可能另外包含2'-或3'-取代基如鹵素或5'取代基如酯。所述核苷衍生物的更具體的例子包括1_(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-丙-1-炔基尿嘧啶和2'，3' - 二脫氧-5-乙炔基-3'-氟尿苷。已知眾多5-FU前藥也可用于本發(fā)明中。5-FU的前藥是能夠在體內(nèi)代謝成5_氟尿嘧啶的化合物，并且可以包括，例如，5-氟尿苷，5-氟胞苷，5-氟-2-脫氧尿苷，5-氟-2-脫氧胞苷，5-氟阿糖尿嘧啶，以及它們的5'-酯，包括磷酸酯。其他示例性化合物包括 5'-脫氧-4'，5-氟尿苷，5'-脫氧-5-氟尿苷，1-(2-四氫呋喃基)-5-氟尿嘧啶，I-CV8 烷基氨甲?；?5-氟尿嘧啶衍生物，1-(2-四氫呋喃基)-5-氟尿嘧啶，呋氟尿嘧啶(替加氟，一種口服5-FU前藥，它在亞洲國家被廣泛使用)，和5 ‘-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基) 羰基]-胞苷(卡培他濱，由Roche Laboratories Inc.以Xeloda 出售)，或能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成5-FU的化合物。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案中，本文所披露的方法采用恩尿嘧啶與5-FU組合。正如上文所指出的，為了使5-FU的抗腫瘤活性最大化，恩尿嘧啶的施用劑量應(yīng)大體上消除患者體內(nèi)的DPD活性，同時還確保在施用5-FU時恩尿嘧啶不過量存在。由于恩尿嘧啶是DPD的非常有力的不可逆滅活劑，它優(yōu)選在5-FU之前給藥。恩尿嘧啶迅速使DPD失活， 然后在施用5-FU之前優(yōu)選給予時間以通過消除大體上從患者體內(nèi)清除。因此，在給患者施用5-FU時，DPD活性將被大體上消除，并且恩尿嘧啶的水平有利地較低。通過本說明書可以了解，本發(fā)明的方法還可以包括具有任何需要的持續(xù)時間和給藥特征的施用方案，前提是對給藥方案進(jìn)行適當(dāng)選擇，以便所述5-FU或5-FU前藥的存在量超過在施用所述5-FU或5-FU前藥時留在患者體內(nèi)的恩尿嘧啶的水平。在采用恩尿嘧啶和 5-FU的特定組合的一種說明性實施方案中，本發(fā)明的方法包括1天1次持續(xù)5天(5-日) 方案或一周一次(每周)方案。對于5-日或每周方案來說，恩尿嘧啶的劑量范圍通常為大約0. 8-10mg/m2，優(yōu)選大約2. 5_5mg/m2。注意，可以使用甚至更高劑量的恩尿嘧啶，只要在施用5-FU之前經(jīng)過足夠的時間來清除多余量就行。為了方便起見，在某些實施方案中，優(yōu)選簡單固定劑量的恩尿嘧啶。正如本文所披露的，大約2. 5-15mg范圍的固定劑量一般適合大部分患者。在某些優(yōu)選實施方案中，所述固定劑量范圍為大約2. 5-5mg。示例性的恩尿嘧啶固定劑量，在不同體形的患者中將消除 DPD超過M小時，且在某些情況下超過3-5天，如以下表格中所示。
權(quán)利要求
1.DPD抑制劑和5-FU或5-FU前藥制備用于治療患者癌癥的藥物的用途，其中所述藥物被制備用于首先施用DPD抑制劑，然后至少大約4小時之后再施用5-FU或5-FU前藥，其中，所述5-FU或5-FU前藥是以這樣的劑量施用的在其施用時，所述5-FU或5-FU前藥在患者體內(nèi)的存在量超過DPD抑制劑至少3倍，所述DPD抑制劑和所述5-FU或5-FU前藥的劑量的比例為1 3-1 20。
2.如權(quán)利要求1的用途，其中，所述藥物被制備用于按如下方式給藥5-FU或5-FU前藥是在施用DPD抑制劑之后至少大約12小時施用的。
3.如權(quán)利要求1的用途，其中，所述藥物被制備用于按如下方式給藥5-FU或5-FU前藥是在施用DPD抑制劑之后至少大約M小時施用的。
4.如權(quán)利要求1的用途，其中，所述5-FU或5-FU前藥是以這樣的劑量施用的在其施用時，所述5-FU或5-FU前藥在患者體內(nèi)的存在量超過DPD抑制劑至少5倍。
5.如權(quán)利要求1-4任一項的用途，其中，所述DPD抑制劑是不可逆的DPD抑制劑。
6.如權(quán)利要求1的用途，其中，所述DPD抑制劑是可逆的DPD抑制劑。
7.如權(quán)利要求1的用途，其中，所述5-FU或5-FU前藥選自下列一組以及它們的 5'-酯，包括磷酸酯5-氟尿苷，5-氟胞苷，5-氟-2-脫氧尿苷，5-氟-2-脫氧胞苷，5'-脫氧-4'，5-氟尿苷，和5-氟阿糖尿嘧啶，5'-脫氧-5-氟尿苷，1-(2-四氫呋喃基)-5-氟尿嘧啶，I-CV8烷基氨甲酰基-5-氟尿嘧啶衍生物，1-(2-四氫呋喃基)-5-氟尿嘧啶，5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷(卡培他濱)，或能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成5-FU的化合物。
8.如權(quán)利要求1的用途，其中，所述5-FU或5-FU前藥是5-FU或卡培他濱。
9.如權(quán)利要求1的用途，其中，所述DPD抑制劑是恩尿嘧啶或其前藥。
10.如權(quán)利要求1的用途，其中，所述DPD抑制劑是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前藥是 5-FU或卡培他濱。
11.如權(quán)利要求1的用途，其中，所述DPD抑制劑是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前藥是 5-FU，并且，所述恩尿嘧啶的施用劑量為大約0. 8-15mg/m2。
12.如權(quán)利要求1的用途，其中，所述DPD抑制劑是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前藥是 5-FU，并且，所述恩尿嘧啶的施用劑量為大約2. 5-5mg/m2。
13.如權(quán)利要求1的用途，其中，所述DPD抑制劑是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前藥是 5-FU，并且，所述恩尿嘧啶的施用劑量為大約5-15mg/m2。
14.如權(quán)利要求1的用途，其中，所述DPD抑制劑是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前藥是5-FU，所述恩尿嘧啶的施用劑量為大約2. 5-15mg/m2,而所述5-FU的施用劑量為大約 0. 5-80mg/m2。
15.如權(quán)利要求1的用途，其中，所述DPD抑制劑是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前藥是5-FU，所述恩尿嘧啶的施用劑量為大約2. 5-5mg/m2,而所述5-FU的施用劑量為大約 0. 5-40mg/m2。
16.如權(quán)利要求1的用途，其中，所述DPD抑制劑包括5-取代的尿嘧啶化合物或其前藥。
17.如權(quán)利要求1的用途，其中，所述DPD抑制劑包括在5位由以下基團(tuán)取代的尿嘧啶化合物鹵原子，C2_4烯基，被鹵素取代的C2-4烯基，C^6炔基，被鹵素取代的C2-6炔基，氰基， CV4烷基或被鹵素取代的CV4烷基。
18.如權(quán)利要求1的用途，其中，所述DPD抑制劑包括選自下列一組的尿嘧啶化合物恩尿嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-氰基尿嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-溴乙炔基尿嘧啶， 5-(1-氯乙烯基)尿嘧啶，5-碘尿嘧啶，5-溴乙烯基尿嘧啶，(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧唆， 5-己-1-炔基尿嘧啶，5-乙烯基尿嘧啶，5-三氟尿嘧啶，5-溴尿嘧啶和5-(2-溴-1-氯乙烯基)尿嘧啶。
19.如權(quán)利要求1的用途，其中，所述DPD抑制劑選自下列一組5-(苯硒基)尿嘧啶 (PSU)，5-(苯硫基)尿嘧啶(PTU)，5-(苯硒基)巴比妥酸和5-(苯硫基)巴比妥酸。
20.恩尿嘧啶和5-FU制備用于治療患者癌癥的藥物的用途，其中所述藥物被制備成首先施用恩尿嘧啶，然后至少大約4小時后施用5-FU，其中，所述5-FU是以這樣的劑量施用的在其施用時，5-FU在患者體內(nèi)的存在量超過恩尿嘧啶至少3倍，所述恩尿嘧啶和所述 5-FU或5-FU前藥的劑量的比例為1 3-1 20。
21.如權(quán)利要求20的用途，其中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后至少大約12小時施用的。
22.如權(quán)利要求20的用途，其中，所述5-FU是以這樣的劑量施用的在其施用時，所述 5-FU在患者體內(nèi)的存在量超過恩尿嘧啶至少5倍。
23.如權(quán)利要求20的用途，其中，所述恩尿嘧啶的施用劑量為大約2.5-5mg/m2。
24.如權(quán)利要求20的用途，其中，所述恩尿嘧啶的施用劑量為大約2.5-15mg/m2，而所述5-FU的施用劑量為大約0. 5-40mg/m2。
25.恩尿嘧啶和5-FU制備用于治療患者癌癥的藥物的用途，其中所述藥物被制備成首先施用恩尿嘧啶，然后施用5-FU，其中，在開始長時間的1天2次方案之前至少大約12小時，以大約2. 5-15mg/m2的劑量施用恩尿嘧啶，之后，在每一天的第1個1天2次5-FU劑量之前大約4-6小時以大約0. 5-2mg/m2的劑量施用恩尿嘧啶，所述恩尿嘧啶和所述5-FU或 5-FU前藥的劑量的比例為1 3-1 20。
26.如權(quán)利要求1或25的用途，其中，所述恩尿嘧啶和所述5-FU或5-FU前藥的劑量的比例為1 5-1 15。
27.如權(quán)利要求1或25的用途，其中，所述恩尿嘧啶和所述5-FU或5-FU前藥的劑量的比例為1 8-1 12。
28.恩尿嘧啶和5-FU制備用于治療患者癌癥的藥物的用途，其中所述藥物被制備成 首先施用恩尿嘧啶，并在經(jīng)過了恩尿嘧啶的至少大約3個消除半衰期后施用5-FU，其中在施用5-FU時，患者體內(nèi)存在的恩尿嘧啶與5-FU的比例為1 5-1 15。
29.恩尿嘧啶和5-FU制備用于治療患者癌癥的藥物的用途，其中所述藥物包括獨立的制劑，其中一制劑包含恩尿嘧啶，另一制劑包含5-FU，包含5-FU的制劑在經(jīng)過了包含恩尿嘧啶的制劑中恩尿嘧啶的至少大約3個消除半衰期后施用，其中在施用5-FU時，患者體內(nèi)存在的恩尿嘧啶與5-FU的比例為1 5-1 15。
30.如權(quán)利要求28或四的用途，其中在施用5-FU時，所述恩尿嘧啶和所述5-FU的劑量的比例為1 8-1 12。
31.如權(quán)利要求觀的用途，其中，在施用恩尿嘧啶和施用5-FU之間恩尿嘧啶的至少約 3個消除半衰期的延遲是為了確保在施用5-FU時患者體內(nèi)的恩尿嘧啶不過量存在。
32.如權(quán)利要求四的用途，其中，在施用包含恩尿嘧啶的制劑和施用包含5-FU的制劑之間恩尿嘧啶的至少約3個消除半衰期的延遲是為了確保在施用5-FU時患者體內(nèi)的恩尿嘧啶不過量存在。
全文摘要
本發(fā)明提供了與5-FU和5-FU前藥組合施用DPD抑制劑的方法，即提供了用于與5-FU和/或5-FU前藥組合改善DPD抑制劑的施用和給藥的用途，包括首先給有此需要的患者施用DPD抑制劑，其顯著消除所述酶的活性，然后施用5-FU或5-FU前藥，其中，在患者體內(nèi)5-FU或5-FU前藥的水平大大超過DPD抑制劑。
文檔編號A61K31/513GK102441170SQ20111042841
公開日2012年5月9日 申請日期2005年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月3日
發(fā)明者B·休伯, D·W·庫菲, T·斯佩爾特, W·P·彼得斯 申請人:阿迪赫里克斯技術(shù)公司