專利名稱：無定形鹽酸樂卡地平及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高純度無定形鹽酸樂卡地平及其制備方法。臨床用于抗高血壓。
背景技術(shù)：
鹽酸樂卡地平(LercanidipineHydrochloride)，為意大利 Recordati 公司開發(fā)第三代二氫吡啶類鈣拮抗藥，于1997年12月在荷蘭首先上市，商品名為Zanidip，1998年在英國(guó)、意大利、希臘上市，隨后在歐洲其他國(guó)家相繼上市。鹽酸樂卡地平為第三代二氫吡啶類鈣拮抗藥，可逆地阻滯血管平滑肌細(xì)胞膜L型鈣通道的Ca2+內(nèi)流，擴(kuò)張外周血管而降低血壓，是一種具有作用時(shí)間長(zhǎng)和血管選擇性高的高親酯性二氫吡啶類鈣拮抗劑。其抗高血壓機(jī)理是阻斷動(dòng)脈血管平滑肌的鈣離子通道而對(duì)血管平滑肌的直接松弛作用，由此降低總的外周血管阻力。本品高親脂性及高膜系數(shù)，因此具有血漿半衰期短及持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的特點(diǎn)。體內(nèi)外試驗(yàn)表明，本品選擇性血管擴(kuò)張作用所致的負(fù)性肌力作用較硝苯地平、尼群地平和非洛地平弱；而血管選擇性強(qiáng)于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西地平。此外，本品還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化和保護(hù)終末器官作用。本品在治療劑量時(shí)不干擾高血壓患者的正常心臟興奮性和傳導(dǎo)性。樂卡地平鹽酸鹽可以從市場(chǎng)購(gòu)買，制備鹽酸樂卡地平的方法，以及將樂卡地平拆解成各種對(duì)映異構(gòu)體的方法可見專利(或申請(qǐng))US4705797、US5767136、US4968832、 US5912351、US5696139、US2003/0069285 禾P US2003/0083355、CN200680005495、 CN101868442。專利US5767136、CN101868442描述了制備鹽酸樂卡地平的方法及無定形的制備方法，上述方法存在純化周期長(zhǎng)、收率低、成本高。其中專利US5767136制得的產(chǎn)品中含 1% -2%的鹽酸樂卡地平結(jié)晶，產(chǎn)品部分存在水合形式，鹽酸樂卡地平含量低，需進(jìn)一步純化方可商業(yè)化。上述方法在商業(yè)化過程中成本高、周期長(zhǎng)、操作較繁瑣，不適合作為產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明人及同事近來發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)現(xiàn)有技術(shù)改進(jìn)后得到的無定形鹽酸樂卡地平熔點(diǎn)低、易粉碎性，并且無定形鹽酸樂卡地平較結(jié)晶鹽酸樂卡地平在口服固體制劑中具有溶出速度較快、濃度大的特點(diǎn)。因此，為了促進(jìn)樂卡地平藥物組合物的開發(fā)，開發(fā)低成本、短周期的可商業(yè)化的制備無定形鹽酸樂卡地平的技術(shù)方法是非常有必要的。這種技術(shù)方法要比現(xiàn)有技術(shù)方法制造無定形鹽酸樂卡地平的方法更有效、可得到高純度、周期短、易于粉碎、 易于操作和易于加入藥物組合物的口服劑型的無定形鹽酸樂卡地平、以及易于商業(yè)產(chǎn)業(yè)化規(guī)模實(shí)施。此外，所得無定形鹽酸樂卡地平與現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的鹽酸樂卡地平具有相似或者改進(jìn)的特性，例如，易粉碎性、溶解度和生物利用度。為了促進(jìn)樂卡地平藥物組合物的開發(fā)，本發(fā)明開發(fā)了低成本、短周期的可商業(yè)化的制備易粉碎的無定形鹽酸樂卡地平的技術(shù)方法。這種技術(shù)方法要比現(xiàn)有技術(shù)方法制造無定形鹽酸樂卡地平的方法更有效、可得到高純度、含結(jié)晶低、周期短、易于粉碎、易于操作和易于加入藥物組合物的口服劑型的無定形鹽酸樂卡地平、以及易于商業(yè)產(chǎn)業(yè)化規(guī)模實(shí)施。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種高純度的無定形鹽酸樂卡地平及其制備方法。本發(fā)明所述無定形鹽酸樂卡地平具有如說明書附圖1和圖2所示的特征。其中圖1為無定形鹽酸樂卡地平的X-光衍射光譜圖。其中圖2為無定形鹽酸樂卡地平的頂圖譜。本發(fā)明所述的無定形鹽酸樂卡地平，使用Cu-Ka輻射，以角2 θ表示的X-射線粉末衍射光譜基本不包含晶型的特征峰。本發(fā)明所述的無定形鹽酸樂卡地平，其純度至少為98. 5%且易于粉碎。本發(fā)明所述的無定形鹽酸樂卡地平，其純度至少為99. 5%且易于粉碎。本發(fā)明所述的無定形鹽酸樂卡地平，其純度至少為99. 7%且易于粉碎。本發(fā)明的無定形鹽酸樂卡地平的純度可用現(xiàn)有的本領(lǐng)域已知的任何方法確定，包括但不限于高效液相色譜法(HPLC)分析。該無定形宜含有少于0.5%的鹽酸樂卡地平晶型，更純不含或者基本不含鹽酸樂卡地平晶型。該無定形鹽酸樂卡地平易于粉碎，用普通粉碎設(shè)備如球磨機(jī)即可進(jìn)行微粉化，經(jīng)適當(dāng)處理后，粒徑90% < 15 μ m。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供無定形鹽酸樂卡地平的制備方法。本發(fā)明的制備方法在樂卡地平易容的溶劑中加入堿，堿化后制得游離態(tài)樂卡地平堿基粗品溶液；加入草酸等固體有機(jī)酸形成沉淀析出，過濾收集固體，得樂卡地平有機(jī)酸鹽粗品；機(jī)酸鹽粗品通過醚類或醚類與其他溶劑混合物結(jié)晶得到純度至少98. 5%，更純純度至少99. 5%，還要純純度至少99. 7%的有樂卡地平機(jī)酸鹽。在適合溶劑中堿化得到游離態(tài)樂卡地平堿基，通入干燥HCl氣體或加入HCl的醇或醚溶液成鹽，減壓蒸干溶劑，鼓風(fēng)干燥M小時(shí)得純度合格的無定形鹽酸樂卡地平。優(yōu)選的，本發(fā)明所述無定形鹽酸樂卡地平，包括以下步驟制備而成1)在樂卡地平易容的溶劑中加入堿，堿化后制得游離態(tài)樂卡地平堿基粗品溶液；2)向步驟1)得到的粗品溶液加入有機(jī)酸形成沉淀析出，過濾收集固體，得樂卡地平草酸鹽粗品；3)步驟2)得的粗品用乙酸異丙酯、異丙醇、乙醇、乙腈、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚或異丙醚或它們的混合物或它們與其他溶劑的混合物，重結(jié)晶得到樂卡地平有機(jī)酸
^rt.；4)將步驟幻得到的樂卡地平有機(jī)酸鹽通過堿化制成游離樂卡地平的溶劑溶液；5)方法一將干燥的HCl氣體通入步驟4)制得的溶液中，在通入足夠量干燥的 HCl氣體后，充分?jǐn)嚢?，減壓蒸干溶劑，干燥，即得；或者，方法二 將步驟4)制得的溶液在充分?jǐn)嚢柘碌渭拥绞孪戎苽浜玫母稍颒Cl氣體溶液中，如乙二醇二甲醚溶液，充分成鹽后，減壓蒸干溶劑得到松泡的淺黃色固體，干燥，即得。其中，制備游離態(tài)樂卡地平堿基的溶劑為非質(zhì)子性溶劑或非質(zhì)子偶極性溶劑或它們的混合物，制備鹽酸樂卡地平無定形的溶劑為質(zhì)子性、非質(zhì)子性溶劑或非質(zhì)子偶極性溶劑或它們的混合物。
其中，制備游離態(tài)樂卡地平堿基的溶劑為氯化溶劑、醚類或短鏈羧酸酯；制備鹽酸樂卡地平無定形的溶劑為醚類或短鏈羧酸酯。其中，有機(jī)酸為草酸、酒石酸、苯磺酸、蘋果酸、檸檬酸等；更具體為草酸、酒石酸、 苯磺酸、蘋果酸；還要具體為草酸。其中，堿化所用堿為無機(jī)堿，如K0H、Na0H、Li0H、K2C03、Na2C03、NaHC03、KHC03 等； 更具體的是 K2C03、Na2C03、NaHC03、KHC03 ；還要具體的是 NaHC03、KHC03。其中，制備游離態(tài)樂卡地平堿基的溶劑為二氯甲烷、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙酸乙丙酯等；更具體為二氯甲烷、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯；結(jié)晶用溶劑為乙酸異丙酯、甲醇、異丙醇、乙醇、乙腈、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或它們的混合物或它們與其他溶劑的混合物等，更具體為異丙醇、乙醇與乙二醇二甲醚的混合物、甲醇與甲基叔丁基醚的混合物；制備鹽酸樂卡地平無定形的溶劑為甲基叔丁基醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙酸乙丙酯等。更具體為甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚。其中，堿化溫度在0 °C 25 0C進(jìn)行，成鹽溫度在-5 °C 5 °C進(jìn)行，有機(jī)酸樂卡地平鹽的結(jié)晶溫度為20°C 85°C，減壓抽真空蒸除溶劑溫度在25°C 45°C進(jìn)行，鼓風(fēng)干燥溫度在25°C 45°C進(jìn)行。其中，堿化反應(yīng)時(shí)間為1 5小時(shí)；無水硫酸鈉干燥時(shí)間在2 5小時(shí)；成有機(jī)酸鹽的反應(yīng)時(shí)間為2 8小時(shí)；有機(jī)酸鹽結(jié)晶時(shí)間為6 12小時(shí)，通干燥HCl氣體或滴加完 HCl氣體溶液后攪拌時(shí)間1 2小時(shí)，鼓風(fēng)干燥時(shí)間大于12小時(shí)。進(jìn)一步優(yōu)選的，本發(fā)明所述的無定形鹽酸樂卡地平，通過以下步驟制備而成1)在樂卡地平易容的溶劑中加入堿，堿化后制得游離態(tài)樂卡地平堿基粗品溶液；2)向步驟1)得到的粗品溶液加入草酸等固體有機(jī)酸形成沉淀析出，過濾收集固體，得樂卡地平草酸鹽粗品；3)步驟2)得的粗品用乙酸異丙酯、異丙醇、乙醇、乙腈、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或它們的混合物或它們與其他溶劑的混合物重結(jié)晶得到純度至少98. 5%，更純至少99. 5%，還要純至少99. 7%的樂卡地平有機(jī)酸鹽；4)將步驟3)得到的高純樂卡地平有機(jī)酸鹽通過堿化并制成游離樂卡地平的溶劑溶液；5)①向步驟4)制得的溶液，如乙二醇二甲醚溶液中于_5°C 5°C下通入足夠量干燥的HCl氣體，充分?jǐn)嚢韬螅?0°C減壓蒸干溶劑得到松泡的淺黃色固體，于40°C鼓風(fēng)干燥 24小時(shí)；或者②將步驟4)制得的溶液，如乙二醇二甲醚溶液在充分?jǐn)嚢柘碌渭拥绞孪戎苽浜玫母稍颒Cl氣體溶液中，如乙二醇二甲醚溶液，充分成鹽后，減壓蒸干溶劑得到松泡的淺黃色固體，于 65°C鼓風(fēng)干燥M小時(shí)。本發(fā)明的另外一個(gè)目的在于提供含有無定形鹽酸樂卡地平的藥物組合物。本發(fā)明所述的藥物組合物中含有藥物可接受的載體，制備成任何藥用劑型。本發(fā)明還提供了無定形鹽酸樂卡地平及其藥物組合物在制備抗高血壓的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明人對(duì)鹽酸樂卡地平晶型及無定形進(jìn)行了系統(tǒng)研究，并發(fā)現(xiàn)了一種高純度的無定形鹽酸樂卡地平及其制備方法，這種無定形在常規(guī)儲(chǔ)存和制劑條件下很穩(wěn)定，溶解度良好，此外這種制備無定形鹽酸樂卡地平的方法可以得到高純度的無定形鹽酸樂卡地平、 方法高效、含晶型非常低、易于粉碎、生產(chǎn)周期短、溶解性好及易于操作，生產(chǎn)制備的是一種良好的可藥用的無定形鹽酸樂卡地平。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較，還具有以下有益效果本發(fā)明開發(fā)了低成本、短周期的可商業(yè)化的制備易粉碎的無定形鹽酸樂卡地平的技術(shù)方法。這種技術(shù)方法要比現(xiàn)有技術(shù)方法制造無定形鹽酸樂卡地平的方法更有效、可得到高純度、含結(jié)晶低、周期短、易于粉碎、易于操作和易于加入藥物組合物的口服劑型的無定形鹽酸樂卡地平、以及成本低，更易于商業(yè)產(chǎn)業(yè)化規(guī)模實(shí)施。


圖1是本發(fā)明無定形鹽酸樂卡地平的X-光衍射光譜圖。圖2是本發(fā)明無定形鹽酸樂卡地平的頂圖譜。
具體實(shí)施例方式按照US4705797的方法，以N-甲基_N_ (3，3_ 二苯基丙基)-1-氨基_2_丙醇和雙乙烯酮為原料，經(jīng)酯化、縮合后，與3-胺基-丁烯酸甲酯縮合，制備得到油狀的樂卡地平堿基粗品，加入飽和HCl的甲醇溶液溶解，蒸干得鹽酸樂卡地平粗品備用或者市場(chǎng)過得鹽酸樂卡地平。實(shí)施例1 游離態(tài)樂卡地平堿基溶液的制備將20g鹽酸樂卡地平粗品加入到IOOmL二氯甲烷中，在攪拌下于5°C下用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)PH = 7. 5-8.0，靜置分層，分取有機(jī)層，得到游離態(tài)樂卡地平堿基二氯甲烷溶液備用。 實(shí)施例2 樂卡地平草酸鹽粗品的制備向?qū)嵤├?中制得的樂卡地平堿基二氯甲烷溶液中加入2. 9g草酸的水溶液30ml， 充分?jǐn)嚢韬蠓秩∮袡C(jī)相，無水硫酸鈉干燥，抽濾減壓蒸干，得到樂卡地平草酸鹽粗品(收率 =18. 6g, HPLC 純度98. 6% ) 實(shí)施例3 草酸樂卡地平一次結(jié)晶在干燥的反應(yīng)瓶中將IOg草酸樂卡地平粗品在攪拌下于80°C度溶解在50ml乙醇中，緩慢冷至20°C，中速攪拌8小時(shí)，析出淺黃色固體，過濾，IOml乙醇洗2次，于45°C鼓風(fēng)干燥得淺黃色固體(收率=7. 6g，HPLC純度99. 6% )0實(shí)施例4 草酸樂卡地平二次結(jié)晶在干燥的反應(yīng)瓶中將5g草酸樂卡地平粗品在攪拌下于80°C度溶解在20ml乙醇中，緩慢冷至20°C，中速攪拌8小時(shí)，析出淺黃色固體，過濾，IOml乙醇洗2次，于45°C鼓風(fēng)干燥得淺黃色固體(收率=4. 6g，HPLC純度99. 9% )0實(shí)施例5 高純游離態(tài)樂卡地平堿基溶液的制備將IOg高純草酸樂卡地平粗品加入到IOOmL乙二醇二甲醚中，在攪拌下于5°C下用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)PH = 7. 5-8. 0，靜置分層，分取有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾，得到游離態(tài)樂卡地平堿基乙二醇二甲醚溶液備用。實(shí)施例6 高純無定形鹽酸樂卡地平的制備
法一將干燥的HCl氣體于_5°C 5°C通入如實(shí)施例五中新制的游離態(tài)樂卡地平堿基乙二醇二甲醚溶液中，在通入足夠量干燥的HCl氣體后(約1小時(shí))，充分?jǐn)嚢?小時(shí)， 于40°C減壓蒸干溶劑得到松泡的淺黃色固體，于60°C真空干燥M小時(shí)。得淺黃色固體。 (收率=8. 8g，HPLC 純度99. 8% ) 法二 將如實(shí)施例五中新制的游離態(tài)樂卡地平堿基乙二醇二甲醚溶液制得的溶液在充分?jǐn)嚢柘掠赺5°C 5°C滴加到鹽酸乙二醇二甲醚溶液中(約0. 5小時(shí))，充分?jǐn)嚢?小時(shí)后，于40°C減壓蒸干溶劑得到松泡的淺黃色固體，于60°C真空干燥M小時(shí)。得淺黃色固體。(收率=8.7g，HPLC 純度99.8% )。實(shí)施例7、本發(fā)明無定形鹽酸樂卡地平儀器分析(I)X-光衍射光譜圖(儀器型號(hào)北京普析)(D-3X-光粉末衍射儀)(2) IR圖譜(儀器的型號(hào)島津FTIR-8400S傅立葉紅外光譜儀)實(shí)施例8本發(fā)明的無定形鹽酸樂卡地平實(shí)施例6文獻(xiàn)報(bào)道的無定形鹽酸樂卡地平制備方法CN1011M204A本發(fā)明與文獻(xiàn)報(bào)道的方法制備無定形鹽酸樂卡地平相比較，優(yōu)越性體現(xiàn)在溶劑常用避免使用二氯甲烷、周期短，大大節(jié)省了制備時(shí)間，反應(yīng)條件適用溫度范圍廣，具體數(shù)據(jù)
權(quán)利要求
1.無定形鹽酸樂卡地平，具有說明書附圖1和附圖2所示的特征。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無定形鹽酸樂卡地平，使用Cu-Ka輻射，以角2θ表示的X-射線粉末衍射光譜基本不包含晶型的特征峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無定形鹽酸樂卡地平，其純度至少為98.5%且易于粉碎。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無定形鹽酸樂卡地平，其純度至少為99.5%且易于粉碎。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無定形鹽酸樂卡地平，其純度至少為99.7%且易于粉碎。
6.權(quán)利要求1所述的無定形鹽酸樂卡地平，通過以下步驟制備而成1)在樂卡地平易容的溶劑中加入堿，堿化后制得游離態(tài)樂卡地平堿基粗品溶液；2)向步驟1)得到的粗品溶液加入有機(jī)酸形成沉淀析出，過濾收集固體，得樂卡地平草酸鹽粗品；3)步驟幻得的粗品用乙酸異丙酯、異丙醇、乙醇、乙腈、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚或異丙醚或它們的混合物或它們與其他溶劑的混合物，重結(jié)晶得到樂卡地平有機(jī)酸鹽；4)將步驟3)得到的樂卡地平有機(jī)酸鹽通過堿化制成游離樂卡地平的溶劑溶液；5)通入干燥HCl氣體或加入HCl的醇或醚溶液成鹽，減壓蒸干溶劑，鼓風(fēng)干燥后得無定形鹽酸樂卡地平。其中，制備游離態(tài)樂卡地平堿基的溶劑為非質(zhì)子性溶劑或非質(zhì)子偶極性溶劑或它們的混合物，制備鹽酸樂卡地平無定形的溶劑為質(zhì)子性、非質(zhì)子性溶劑或非質(zhì)子偶極性溶劑或它們的混合物；其中，制備游離態(tài)樂卡地平堿基的溶劑為氯化溶劑、醚類或短鏈羧酸酯；制備鹽酸樂卡地平無定形的溶劑為醚類或短鏈羧酸酯；其中，有機(jī)酸選自草酸、酒石酸、苯磺酸、蘋果酸、檸檬酸；優(yōu)選為草酸、酒石酸、苯磺酸、蘋果酸；最優(yōu)選為草酸；其中，堿化所用堿為無機(jī)堿，選自1(0!1、妝0!1、1^0!1、1(20)3、妝20)3、妝!10)3或KHCO3 ；優(yōu)選 K2CO3、Na2CO3、NaHCO3 或 KHCO3 ；更優(yōu)選 NaHCO3 或 KHCO3 ；其中，制備游離態(tài)樂卡地平堿基的溶劑為二氯甲烷、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙酸乙丙酯等；更具體為二氯甲烷、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯；其中，結(jié)晶用溶劑為乙酸異丙酯、甲醇、異丙醇、乙醇、乙腈、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或它們的混合物或它們與其他溶劑的混合物，優(yōu)選為異丙醇、乙醇與乙二醇二甲醚的混合物、甲醇與甲基叔丁基醚的混合物；其中，制備鹽酸樂卡地平無定形的溶劑為甲基叔丁基醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙酸乙丙酯；優(yōu)選為甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚；其中，堿化溫度在0°C 25°C進(jìn)行，成鹽溫度在-5 V 5°C進(jìn)行，有機(jī)酸樂卡地平鹽的結(jié)晶溫度為20°C 85°C，減壓抽真空蒸除溶劑溫度在25 V 45°C進(jìn)行，鼓風(fēng)干燥溫度在 25°C 45°C進(jìn)行；堿化反應(yīng)時(shí)間為1 5小時(shí)；無水硫酸鈉干燥時(shí)間在2 5小時(shí)；成有機(jī)酸鹽的反應(yīng)時(shí)間為2 8小時(shí)；有機(jī)酸鹽結(jié)晶時(shí)間為6 12小時(shí)，通干燥HCl氣體或滴加完HCl氣體溶液后攪拌時(shí)間1 2小時(shí)，鼓風(fēng)干燥時(shí)間大于12小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的無定形鹽酸樂卡地平，通過以下步驟制備而成 (1)游離態(tài)樂卡地平堿基溶液的制備將20g鹽酸樂卡地平粗品加入到IOOmL二氯甲烷中，在攪拌下于5°C下用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)PH = 7. 5-8. 0，靜置分層，分取有機(jī)層，得到游離態(tài)樂卡地平堿基二氯甲烷溶液(2)草酸樂卡地平粗品的制備向步驟1)中制得的樂卡地平堿基二氯甲烷溶液中加入2. 9g草酸的水溶液30ml，充分?jǐn)嚢韬蠓秩∮袡C(jī)相，無水硫酸鈉干燥，抽濾減壓蒸干，得到草酸樂卡地平粗品；(3)草酸樂卡地平一次結(jié)晶在干燥的反應(yīng)瓶中將IOg草酸樂卡地平粗品在攪拌下于80°C度溶解在50ml乙醇中，緩慢冷至20°C，攪拌8小時(shí)，析出淺黃色固體，過濾，IOml乙醇洗2次，于45°C鼓風(fēng)干燥得淺黃色固體；(4)草酸樂卡地平二次結(jié)晶在干燥的反應(yīng)瓶中將步驟幻得到的5g草酸樂卡地平粗品在攪拌下于80°C度溶解在 20ml乙醇中，緩慢冷至20°C，攪拌8小時(shí)，析出淺黃色固體，過濾，IOml乙醇洗2次，于45°C 鼓風(fēng)干燥得淺黃色固體；(5)高純游離態(tài)樂卡地平堿基溶液的制備將步驟4)得到的IOg高純草酸樂卡地平粗品加入到IOOmL乙二醇二甲醚中，在攪拌下于5°C下用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH = 7. 5-8. 0，靜置分層，分取有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾，得到游離態(tài)樂卡地平堿基乙二醇二甲醚溶液備用；(6)高純無定形鹽酸樂卡地平的制備方法一將干燥的HCl氣體于-5°C 5°C通入步驟5)中新制的游離態(tài)樂卡地平堿基乙二醇二甲醚溶液中，在通入足夠量干燥的HCl氣體后，充分?jǐn)嚢瑁?0°C減壓蒸干溶劑得到松泡的淺黃色固體，于40°C鼓風(fēng)干燥M小時(shí)，得淺黃色固體，即得；方法二 將步驟幻中新制的游離態(tài)樂卡地平堿基乙二醇二甲醚溶液制得的溶液在充分?jǐn)嚢柘碌渭拥禁}酸乙二醇二甲醚溶液中，充分成鹽后，于40°C減壓蒸干溶劑得到松泡的淺黃色固體，于40°C鼓風(fēng)干燥M小時(shí)，得淺黃色固體，即得。
8.權(quán)利要求1所述無定形鹽酸樂卡地平的制備方法，步驟如下(1)游離態(tài)樂卡地平堿基溶液的制備將20g鹽酸樂卡地平粗品加入到IOOmL二氯甲烷中，在攪拌下于5°C下用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)PH = 7. 5-8. 0，靜置分層，分取有機(jī)層，得到游離態(tài)樂卡地平堿基二氯甲烷溶液(2)草酸樂卡地平粗品的制備向步驟1)中制得的樂卡地平堿基二氯甲烷溶液中加入2. 9g草酸的水溶液30ml，充分?jǐn)嚢韬蠓秩∮袡C(jī)相，無水硫酸鈉干燥，抽濾減壓蒸干，得到草酸樂卡地平粗品；(3)草酸樂卡地平一次結(jié)晶在干燥的反應(yīng)瓶中將IOg草酸樂卡地平粗品在攪拌下于80°C度溶解在50ml乙醇中，緩慢冷至20°C，攪拌8小時(shí)，析出淺黃色固體，過濾，IOml乙醇洗2次，于45°C鼓風(fēng)干燥得淺黃色固體；(4)草酸樂卡地平二次結(jié)晶在干燥的反應(yīng)瓶中將步驟幻得到的5g草酸樂卡地平粗品在攪拌下于80°C度溶解在20ml乙醇中，緩慢冷至20°C，攪拌8小時(shí)，析出淺黃色固體，過濾，IOml乙醇洗2次，于45°C 鼓風(fēng)干燥得淺黃色固體；(5)高純游離態(tài)樂卡地平堿基溶液的制備將步驟4)得到的IOg高純草酸樂卡地平粗品加入到IOOmL乙二醇二甲醚中，在攪拌下于5°C下用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH = 7. 5-8. 0，靜置分層，分取有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾，得到游離態(tài)樂卡地平堿基乙二醇二甲醚溶液備用；(6)高純無定形鹽酸樂卡地平的制備方法一將干燥的HCl氣體于-5°C 5°C通入步驟5)中新制的游離態(tài)樂卡地平堿基乙二醇二甲醚溶液中，在通入足夠量干燥的HCl氣體后，充分?jǐn)嚢瑁?0°C減壓蒸干溶劑得到松泡的淺黃色固體，于40°C鼓風(fēng)干燥M小時(shí)，得淺黃色固體，即得；方法二 將步驟幻中新制的游離態(tài)樂卡地平堿基乙二醇二甲醚溶液制得的溶液在充分?jǐn)嚢柘碌渭拥绞孪戎苽浜玫母稍颒Cl氣體乙二醇二甲醚溶液中，充分成鹽后，于40°C減壓蒸干溶劑得到松泡的淺黃色固體，于40°C鼓風(fēng)干燥M小時(shí)，得淺黃色固體，即得。
9.含有權(quán)利要求1-8所述的無定形鹽酸樂卡地平的藥物組合物。
10.權(quán)利要求1 8所述的無定形鹽酸樂卡地平在制備抗高血壓的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
鹽酸樂卡地平為第三代二氫吡啶類鈣拮抗劑，臨床上主要用于高血壓及心絞痛。本發(fā)明提供了一種易于粉碎純度至少98.5％的易于粉碎無定形鹽酸樂卡地平，更純至少99.5％的純度，還要純至少99.7％的純度。本發(fā)明還提供高純度無定形鹽酸樂卡地平的制備方法。
文檔編號(hào)A61P9/12GK102531999SQ20111042515
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2011年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月16日
發(fā)明者劉意林, 楊琰, 祁偉 申請(qǐng)人:北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司