專利名稱：一種奧氮平組合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于口服給藥制劑這一領(lǐng)域，本發(fā)明涉及含有具有最大尺寸截止值的奧氮平結(jié)晶顆粒的奧氮平藥物制劑組合物，本發(fā)明還涉及一種奧氮平固體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
奧氮平(Olanzapine)化學(xué)名為2_甲基_4-(4_甲基_4_氯甲基-1-哌嗪基噻吩并[2，3-b][l，5]_苯并二氮雜卓，是一種已知的化合物并且可以用MS5, 229，382中所公開的操作來進(jìn)行合成。用于治療精神分裂癥并且表明其可用于預(yù)防患有雙向性精神障礙患者躁狂性發(fā)作的復(fù)發(fā)。本品作為新型抗精神病藥物，具有長期療效好及副作用小的優(yōu)點(diǎn)，目前上市劑型有普通片劑、口腔分散片、口崩片和肌內(nèi)注射劑；國內(nèi)僅有普通片。然而，該化合物水溶性較低，這對(duì)生物利用度是不利的。生物利用度是藥物給藥后靶組織可應(yīng)用的程度。許多因素影響生物利用度，包括劑型和各種性質(zhì)，例如藥物的溶出速度。生物利用度差是藥用組合物的開發(fā)中遇到的突出問題，特別是含有水中溶解性差的活性成分的那些組合物。已知微粒藥物的溶出速度可隨表面面積的增加，即粒度的減小而增加。所以，已研究了制備細(xì)分藥物的方法，并對(duì)控制藥用組合物中藥物顆粒的尺寸和尺寸范圍作出了努力。Liversidge等美國專利號(hào)5，145，684公開了具有吸附在其表面上的非交聯(lián)表面穩(wěn)定劑的藥物顆粒及其制備方法。該專利未提出奧氮平的微粒組合物。制備納米微粒組合物的方法在以下專利中有描述，例如美國專利號(hào)5，518，187和5，862，999，兩者的標(biāo)題均為“研磨藥用物質(zhì)的方法”；美國專利號(hào)5，718，388，“研磨藥用物質(zhì)的連續(xù)方法”;及美國專利號(hào)5，510，118，“制備含有納米顆粒的治療組合物的方法”。另外TO02/098565 “碾 磨原料的系統(tǒng)和方法”描述了納米微粒活性藥物組合物；美國專利號(hào)5，776，496 “提高超聲反向散射的超小多孔顆粒”。這些專利未描述制備微粒奧氮平。從制劑觀點(diǎn)來看，對(duì)于如何提高奧氮平此類的難溶性化合物的溶出，藥劑學(xué)領(lǐng)域研究人員一直尋求各種各樣的技術(shù)改善藥物的溶解性能，典型的解決途徑有(I)使用增加溶解度的特殊制劑賦形劑例如表面活性劑，和/或(2)用小顆粒藥物配制，通過增加藥物表面積以促進(jìn)其快速溶解。但是后一種方法得到的制劑難度大且增加了成本，同時(shí)質(zhì)量控制困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種平均粒度小于或等于30 μ m的奧氮平晶體顆粒和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。此處以及權(quán)利要求書中規(guī)定的粒度是指用Malvern光散射確定的粒度?，F(xiàn)在已經(jīng)確定:對(duì)于含有奧氮平晶體顆粒的組合物，當(dāng)其平均粒度小于或等于30 μ m時(shí)，在生理pH條件下顯示良好的溶解性質(zhì)，并且含有粒度小于或等于30 μ m的奧氮平晶體的制劑基本上是生物等價(jià)的，這說明粒度小于30 μ m的顆粒與影響奧氮平的生物等價(jià)的因素?zé)o關(guān)。本發(fā)明還提供一種治療精神病的方法，包括:向需要治療的患者施用有效量的組合物，組合物含有用Malvern光散射測(cè)定平均粒度小于或等于30 μ m的奧氮平晶體或藥學(xué)上可接受的載體。如上所述，由于在生理pH條件下顯示良好的溶解性能，本發(fā)明制劑是特別有利的，但是研究發(fā)現(xiàn)體外溶解速率并不與粒度相關(guān)。也就是說，通常粒度減小和/或比表面積增加會(huì)使較低溶解度藥物的溶解速率增加，但是對(duì)于奧氮平的粒度等于或小于30 μ m時(shí)，其在含水介質(zhì)中的溶解速率基本上不隨粒度的變化而變化，因此顯得基本上與粒度無關(guān)。因此，應(yīng)用通常的制劑學(xué)方法和設(shè)備，可以容易的得到合理粒度的組合物，將奧氮平加入該組合物中，不需要再采取進(jìn)一步的措施或?qū)ｉT的技術(shù)達(dá)到較微小的顆粒以促進(jìn)溶解。當(dāng)在體外進(jìn)行本發(fā)明制劑的溶解試驗(yàn)時(shí)，該制劑優(yōu)選顯示的溶解特性為，當(dāng)在含有900ml水、裝有漿式攪拌器的MSP-2裝置中，在以50rpm/min的速度攪拌下，在15min內(nèi)至少有85%的奧氮平被溶 解。通常，該測(cè)試結(jié)果為預(yù)定計(jì)量數(shù)目(如膠囊、片劑、混懸劑或其它制劑)的平均值，其中的預(yù)定數(shù)目通常是6。測(cè)試時(shí)通常使溶解介質(zhì)的溫度維持在37°C。如后面所述，通常用HPLC確定奧氮平溶解的量。術(shù)語“顆?！笔侵竼蝹€(gè)顆粒，無論這些顆粒是單獨(dú)存在或者以聚集狀態(tài)存在。這樣，含有奧氮平晶體顆粒的組合物可能含有聚合物，這些聚合物的粒度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過此處指定的30 μ m的界限。如果含有聚合物的主要藥物物質(zhì)顆粒(即奧氮平)各個(gè)顆粒平均粒度小于30 μ m，則該聚集物本身被認(rèn)為滿足此處定義的粒度限制，因此這樣的組合物屬于本發(fā)明的范圍。此處所述的“生物等價(jià)”是指:對(duì)于含有具有給定平均粒度的奧氮平晶體顆粒和藥學(xué)上可接受的載體的劑量形式，用交叉研究對(duì)其進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)(通常包括至少10個(gè)或更多人的一組受試者)；同時(shí)用粒度為5μπι為等價(jià)物制劑對(duì)同一組受試者服藥，對(duì)于每一個(gè)交叉組，前者平均曲線下面積(AMC)和/Cmax至少是后者相應(yīng)平均AMC和/或Cmax的80%。對(duì)于含有平均粒度小于30 μ m的奧氮平，可以制備成常規(guī)、通常為干燥的藥物劑量形式如片劑、用于口服混懸劑的粉劑、單位劑量包和口服膠囊，可以用常規(guī)方法制備這樣的劑量形式。此外，本發(fā)明還提供一種含有奧氮平晶體顆粒的奧氮平組合物的口崩片的制備方法。除了含有奧氮平外，該組合物還可含有常規(guī)的藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如:填充劑和稀釋劑如乳糖、淀粉、甘露醇等；粘合劑如羧甲基纖維素和其它纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)淀粉鈉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素等.潤滑劑如硬脂酸鎂、二氧化硅等，一些賦形劑可以有多種功能，例如崩解劑也可作為填充劑。在優(yōu)選的制備方法實(shí)施例中，可以采用傳統(tǒng)設(shè)備和常規(guī)方法(如濕法制粒)制備片劑。在含有本發(fā)明組合物的片劑中，奧氮平的含量通常為5_20mg，一般口服給藥每天兩次，但是該范圍之外的含量和與此不同的給藥頻率在治療中也是可行的，正如前面所述，這樣的劑量形式對(duì)于治療精神病是有特別有用的，如治療精神分裂癥類型的精神病。為了評(píng)估劑型的溶解性質(zhì)，在MSP-2裝置中通過溶解對(duì)其進(jìn)行試驗(yàn)，如前所述，該裝置含有900ml水介質(zhì)。測(cè)試期間，溶解介質(zhì)通常維持在37°C。在水介質(zhì)中，如果在15min內(nèi)至少有85%，優(yōu)選為85%的奧氮平溶解，則該劑型屬于本發(fā)明的范圍。溶解的奧氮平的量，可通過HPLC按常規(guī)的方法測(cè)定。利用已知濃度的濃度-標(biāo)準(zhǔn)物峰高(或峰面積)的標(biāo)準(zhǔn)曲線圖，把樣品得到的HPLC峰高(或峰面積)與標(biāo)準(zhǔn)曲線圖中的峰高(或峰面積)進(jìn)行比較，可以容易地進(jìn)行定量測(cè)定，通常的，所用的奧氮平標(biāo)準(zhǔn)濃度選擇在濃度-所用紫外檢測(cè)器的紫外吸收的線性范圍內(nèi)。
具體實(shí)施方式
:下面結(jié)合具體實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)將會(huì)隨著描述而更為清楚。但這些實(shí)施例僅是范例性的，并不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案的細(xì)節(jié)和形式進(jìn)行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。下列制劑是代表本發(fā)明范圍內(nèi)的代表性制劑，所有制劑應(yīng)用平均粒度為5-30 μ m的奧氮平按照常規(guī)的方法制備片劑。實(shí)施例1:以100片計(jì)，將0.50g平均粒度為5 μ m的奧氮平與2.05g甘露醇、4.95g微晶纖維素過篩混合均勻，以I % -3 %的HPMC做粘合劑，16目篩制粒，40°C _60°C干燥，24目篩整粒；向所得的顆粒中加入2.27g低取代羥丙基纖維素、0.1g硬脂酸鎂，0.1g甜菊苷、0.03g薄荷腦，過篩混合，確定片重后壓片即得。實(shí)施例2:以100片計(jì)，將0.50g平均粒度為12 μ m的奧氮平與2.55g甘露醇、4.45g交聯(lián)聚維酮過篩混合均勻，以1% -3%的HPMC做粘合劑，16目篩制粒，40°C _60°C干燥，24目篩整粒；向所得的顆粒中加入2.20g低取代羥丙基纖維素、0.1g硬脂酸鎂，0.2g甜菊苷，過篩混合，確定片重后壓片即得。實(shí)施例3:以100片計(jì)，將0.50g平均粒度為21 μ m的奧氮平與2.35g甘露醇、4.65g交聯(lián)聚維酮過篩混合均勻，以1% -3%的HPMC做粘合劑，16目篩制粒，40°C _60°C干燥，24目篩整粒；向所得的顆粒中加入2.22g交聯(lián)聚維酮、0.1g硬脂酸鎂，0.15g甜菊苷、0.03g薄荷腦，過篩混合，確定片重后壓片即得。實(shí)施例4:以100片計(jì)，將0.50g平均粒度為29 μ m的奧氮平與2.05g甘露醇、4.65g交聯(lián)聚維酮過篩混合均勻，以1% -3%的HPMC做粘合劑，16目篩制粒，40°C _60°C干燥，24目篩整粒；向所得的顆粒中加入2.52g交聯(lián)淀粉鈉、0.05g硬脂酸鎂,0.13g甜菊苷、0.1g薄荷腦，過篩混合，確定片重后壓片即得。為進(jìn)一步說明本發(fā)明，將對(duì)實(shí)施例1-4的制劑進(jìn)行體內(nèi)外檢測(cè)。

為了評(píng)估實(shí)施例1-4的四種不同粒度的奧氮平口崩片的溶解性質(zhì)，在含有900ml水、裝有漿式攪拌器的MSP-2裝置中，在以50rpm/min的速度攪拌下，通過溶解對(duì)其進(jìn)行試驗(yàn)，該裝置含有900ml水介質(zhì)。測(cè)試期間，溶解介質(zhì)通常維持在37°C。通常，該測(cè)試結(jié)果為預(yù)定計(jì)量數(shù)目(如膠囊、片劑、混懸劑或其它制劑)的平均值，其中的預(yù)定數(shù)目通常是6。
分別取實(shí)施例1-4的四種不同粒度的奧氮平晶體的口崩片各6片，放入上述裝置中，溶解的奧氮平的量，通過HPLC按常規(guī)的方法測(cè)定。利用已知濃度的濃度-標(biāo)準(zhǔn)物峰高(或峰面積)的標(biāo)準(zhǔn)曲線圖，把樣品得到的HPLC峰高(或峰面積)與標(biāo)準(zhǔn)曲線圖中的峰高(或峰面積)進(jìn)行比較，通常的，所用的奧氮平標(biāo)準(zhǔn)濃度選擇在濃度-所用紫外檢測(cè)器的紫外吸收的線性范圍內(nèi)。在15min時(shí)四種含有不同粒度的奧氮平晶體的口崩片的平均累積溶出度見表I。表1實(shí)施例1-4制劑的平均累積溶出度
權(quán)利要求
1.一種組合物，含有具有平均粒度等于或小于30 μ m的奧氮平晶體顆粒和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，其特征在于平均粒度等于或小于30 μ m的奧氮平的制劑均生物等價(jià)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，除包含具有平均粒度等于或小于30μ m的奧氮平晶體顆粒外，其藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體包括例如:填充劑和稀釋劑如乳糖、淀粉、甘露醇、微晶纖維素等；粘合劑如羧甲基纖維素和其它纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、不同濃度的醇水溶液等；崩解劑如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)淀粉鈉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮等；潤滑劑如硬脂酸鎂、二氧化硅、硬脂酸等。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述的平均粒度為5-30μ m。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，制備口崩片過程中采用濕法制粒。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其顯示的該組合物的平均AMC和/或Cmax至少為另一種等同制劑平均AMC和/或Cmax的80%。此處的另一種制劑與所述組合物相同但所含有的奧氮平平均粒度為5 μ m。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中在含有900ml的水、裝有漿式攪拌器的MSP-2裝置中，當(dāng)把相當(dāng)于30mg或更少奧氮平劑型量在50rpm/min攪拌下加入該裝置中，至少有85%的奧氮平在15min內(nèi)溶解。
7.一種治療精神病的方法，該方法包括:向需要所述治療的患者施用有效量的權(quán)利要求I的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了含有具有平均粒度等于或小于30μm的奧氮平晶體顆粒和藥學(xué)上可接受的載體的組合物基本上是生物等價(jià)的，可用來治療精神病如精神分裂癥。
文檔編號(hào)A61K31/5513GK103156860SQ20111041386
公開日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2011年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月13日
發(fā)明者肖博, 郭夏, 宋雪梅 申請(qǐng)人:無錫萬全醫(yī)藥技術(shù)有限公司