專利名稱：護腸清毒微丸及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種通過結腸靶向給藥清除腸源性內(nèi)毒素的微丸一護腸清毒微丸。
背景技術：
我國是乙型肝炎病毒Ofepatitis B Virus, HBV)感染高流行地區(qū)，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性率為9. 09%，約1. 2億人，其中慢性乙型肝炎患者約為3000萬人。大量資料證實，慢性肝病大多伴有腸源性內(nèi)毒素血癥(Intestinal Endotoxemia, IETM)。重癥肝炎、肝炎肝硬化、慢性肝炎、急性肝炎患者IETM的發(fā)生率分別為93. 3%,84. 3%、79. 0%與 75.0%。慢性乙型病毒性肝病的發(fā)病與進展，腸源性內(nèi)毒素血癥的作用日益被高度重視，內(nèi)毒素及內(nèi)毒素激活枯否細胞炎癥因子的級鏈釋放所導致的肝損傷，為“繼發(fā)性肝損傷”。反復與持續(xù)的肝細胞損傷和相伴的炎癥細胞浸潤，則繼而發(fā)展為肝硬變甚至肝癌，亦可因引起過度炎癥反應，發(fā)生嚴重的肝壞死，導致急、慢性肝功能衰竭。內(nèi)毒素不僅加重肝損害，而且是促進門脈高壓、肝臟能量代謝障礙、腎損害等多器官病變的重要因素，IETM對肝病的發(fā)展與轉歸有著重要的作用和影響。清除腸源性內(nèi)毒素、阻斷腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生是治療肝病的根本措施之一?，F(xiàn)代醫(yī)學抗內(nèi)毒素制劑多數(shù)仍處于實驗研究階段，投入臨床應用尚有一定距離。 目前多采用口服乳果糖以及腸道吸收少的抗生素。但由于其較易引起乳酸性酸中毒、腸道菌群失調(diào)等副作用，制約著臨床應用。中藥常規(guī)制劑口服后，藥物通過胃腸道吸收，在到達結腸前就會被吸收進入體循環(huán)，結腸生物利用度不高。結腸靶向給藥不僅使藥物的有效成分不易被消化液破壞，而且能使藥物直達病所，其藥物的吸收總量、吸收速度、生物利用度均較口服給藥明顯提高，是一種具有較高使用價值的治療方法；但現(xiàn)有技術中的常規(guī)藥物灌腸只限于在直腸和乙狀結腸，而且受伴有肛門直腸疾病患者灌腸不便的制約等。目前并沒有關于通過結腸靶向給藥清除腸源性內(nèi)毒素的研究報道。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術，本發(fā)明提供了一種通過結腸靶向給藥清除腸源性內(nèi)毒素的微丸，經(jīng)研究表明，其可有效清除患者腸源性內(nèi)毒素，起到非常好的療效。本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的一種通過結腸靶向給藥清除腸源性內(nèi)毒素的微丸——護腸清毒微丸，是由中藥藥粉、包衣材料及其它藥學常規(guī)輔料制成的微丸，其中，中藥藥粉是由以下重量份的原料藥制成的大黃6 12份，紫草6 12份，茯苓25 35份，薏苡仁25 35份，白及10 20 份，赤芍20 30份，黃芩10 20份，穿心蓮10 15份，兒茶6 12份，甘草2 5份。優(yōu)選的，所述中藥藥粉是由以下重量份的原料藥制成的大黃9g，紫草9g，茯苓 30g，薏苡仁30g,白及15g，赤芍24g,黃芩15g，穿心蓮12g，兒茶9g，甘草3g。所述中藥藥粉是通過以下制備方法制備得到的稱取各原料藥，裝入提取袋，先加入8 12倍量(重量倍數(shù)，下同)水浸泡1 池，然后煎煮提取3次(即提取1 池后，過濾，向濾渣中加8 12倍量的水，提取1 池，重復該步驟)，合并提取液，濃縮至相對密度1. 02 1. 05，經(jīng)噴霧干燥，即得中藥藥粉。優(yōu)選的為稱取各原料藥，裝入提取袋，先加入8倍量水浸泡lh，然后煎煮提取3次，每次加8倍量水，每次提取池，合并提取液，濃縮至相對密度1. 02 1. 05，經(jīng)噴霧干燥，即得中藥藥粉。所述包衣材料為果膠鈣。所述果膠鈣是通過以下制備方法制備得到的取低脂果膠480 520g，充分研磨， 緩緩加入2L去離子水，混勻。另取21 22g氯化鈣溶于2L去離子水中，然后緩緩倒入低脂果膠溶液中，攪拌至混合均勻，制成半透明凝膠狀。密封浸潤Mh，使其充分浸潤。取出攤平于40°C干燥48h，至干。得到的成品質(zhì)脆，先粗粉，取出超微粉碎制成粉末，即得。所述微丸包衣的質(zhì)量占微丸丸芯質(zhì)量的35%以上，優(yōu)選35%。所述其它藥學常規(guī)輔料為賦形劑、粘合劑、EudragitL30D、鄰苯二甲酸酯、司盤80 和水，其中，賦形劑的用量以中藥藥粉質(zhì)量的兩倍為宜，粘合劑的用量以中藥藥粉和賦形劑總質(zhì)量的75%為宜(粘合劑優(yōu)選55%乙醇，為制軟材粘合用，在制丸干燥后，隨蒸發(fā)去除)， EudragitL30D、鄰苯二甲酸酯和司盤80的用量以占包衣材料(果膠鈣)質(zhì)量的2.5%、 0. 5%,0. 5%為宜(EudragitL30D、鄰苯二甲酸酯和司盤80的作用為調(diào)節(jié)包衣的性質(zhì)，便于包衣，其量可適當增減)，水的用量為包衣材料質(zhì)量的12. 5倍。所述賦形劑為常規(guī)賦形劑，如殼聚糖、粉狀纖維素等，成型性好即可，優(yōu)選微晶纖維素(MCC)。所述護腸清毒微丸的制備方法為將藥粉與適當?shù)乃帉W常規(guī)輔料混合制成軟材， 常規(guī)方法制成小丸，干燥后得微丸丸芯；取果膠鈣，加水制成混懸液，然后加入適當?shù)乃帉W常規(guī)輔料，混合均勻，制成結腸包衣溶液，攪拌Mh，至完全溶解；流化床預熱至35°C以上， 加入微丸，常規(guī)包衣，至包衣增重35%以上，既得護腸清毒微丸。另外，其它常規(guī)的制備微丸的方法同樣適用，如流化床制備法、包衣鍋制備法等。優(yōu)選的制備方法為將藥粉和賦形劑、粘合劑混合制成軟材，經(jīng)擠出-滾圓機擠出質(zhì)密光滑的條狀軟材，高速滾圓后將條狀軟材打斷，滾圓得小丸，干燥后即得微丸丸芯；取果膠鈣8g，加水100ml，于膠體磨中研細形成混懸液，然后加入EudragitL30D2. 5% (指其質(zhì)量數(shù)占果膠鈣質(zhì)量的2. 5% )，鄰苯二甲酸酯和司盤80各0. 5% (鄰苯二甲酸酯和司盤80 的用量各占果膠鈣質(zhì)量的0. 5% )，混合均勻，制成結腸包衣溶液，攪拌Mh，至完全溶解；流化床預熱至35°C以上，加入微丸丸芯，調(diào)節(jié)風速至全部處于運動狀態(tài)，預熱5min，打開蠕動泵噴入包衣液，進行包衣，至包衣增重35%，既得微丸。所述擠出速度優(yōu)選20Hz，滾圓速度優(yōu)選20Hz，滾圓時間優(yōu)選％iin。所述干燥采用噴霧干燥，調(diào)節(jié)進風溫度175°C，出風口溫度90°C，霧化器調(diào)速38 40，進液轉速20Hz，可穩(wěn)定連續(xù)噴出干燥粉末。本發(fā)明的中藥藥粉為經(jīng)近15年的臨床應用反復印證療效確切的藥物，具有保護腸屏障、消除腸道內(nèi)毒素、減輕細胞因子及其他炎癥介質(zhì)對肝臟的損傷的作用。本發(fā)明在前期研究的基礎上采用現(xiàn)代最新制劑技術，改變中藥劑型，采用果膠鈣為包衣，創(chuàng)立了中藥結腸靶向給藥新劑型-護腸清毒微丸。同時對200例肝病腸源性內(nèi)毒素血癥患者進行臨床流行病學資料的收集，探討該病證候規(guī)律特點，為臨床研究方案的確立提供了依據(jù)。并通過臨床治療性研究進一步驗證中藥新劑型護腸清毒微丸治療肝病腸源性內(nèi)毒素血癥的療效，為中醫(yī)藥對肝病治療提供了新方法與新理論。另外，雖然本發(fā)明中的實驗均是針對肝病腸源性內(nèi)毒素血癥的，但本領域技術人員在孰知本領域的公知常識的情況下，應該能夠合理推測出本發(fā)明的護腸清毒微丸并非僅對肝病腸源性內(nèi)毒素血癥患者有治療效果，對其它具有腸源性內(nèi)毒素血癥的病癥也具有治療效果。


圖1為為芍藥苷紫外吸收色譜圖。圖2為芍藥苷高效液相色譜圖，其中，A為芍藥苷標準品，B為微丸樣品提取液，a 為芍藥苷峰。圖3為芍藥苷標準品線性關系標準曲線。圖4為護腸清毒微丸樣品和膠囊樣品中芍藥苷的溶出曲線。圖5為HPLC法測定大鼠血漿中的芍藥苷含量，其中，A.空白血漿，B.空白血漿+ 芍藥苷，C.血漿樣品，1.芍藥苷。圖6為HPLC法測定大鼠腸組織中的芍藥苷含量，其中，A.空白腸組織，B.空白腸組織+芍藥苷，C.腸組織樣品，1.芍藥苷。圖7為大鼠給藥后血液中芍藥苷的平均藥時曲線圖。圖8為大鼠給藥后腸組織中芍藥苷的平均藥時曲線圖。
具體實施例方式下面結合實施例和實驗對本發(fā)明作進一步的說明。實施例1護腸清毒微丸制備工藝研究1、儀器與試藥噴霧干燥機(無錫市前洲干燥機成套設備廠)，擠出-滾圓制丸機(華東理工大學化工機械研究所)，超微粉碎機(濟南倍利粉技術工程有限公司)，7^(-2型片劑四用測定儀 (上海黃海藥檢儀器廠)。微晶纖維素(MCC101，臺灣明臺公司，批號80920)，無水氯化鈣(天津市博迪化工有限公司，批號80329014)，芍藥苷對照品(中國藥品生物制品檢定所，110736-200629)藥粉(藥物提取干燥后微粉制得)，低脂果膠(河南鄭州永康食品廠；批號090123)，無水乙2、方法與結果2. 1藥粉的制備稱取中藥Ikg (配方為大黃9份，紫草9份，茯苓30份，薏苡仁30份，白及15份， 赤芍M份，黃芩15份，穿心蓮12份，兒茶9份，甘草3份，按重量份計)，裝入提取袋，先以 8倍量(重量倍數(shù))水浸泡lh，然后煎煮提取三次，每次加8倍量水，每次提取池，合并提取液濃縮至相對密度1. 05，經(jīng)噴霧干燥得藥粉。2. 2果膠鈣的制備取低脂果膠500g，充分研磨，緩緩加入2L去離子水，混勻。另取21. 71g氯化鈣溶于2L去離子水中，緩緩倒入低脂果膠溶液中，攪拌至混合均勻，制成半透明凝膠狀。密封浸潤Mh，使其充分浸潤。取出攤平于40°C干燥48h，至干。得到的成品質(zhì)脆，先粗粉，取出超微粉碎制成粉末，備用。2. 3微丸的制備方法將藥粉和微晶纖維素按比例1 2混合，加入粘合劑制成軟材，經(jīng)擠出-滾圓機擠出質(zhì)密光滑的條狀軟材，高速滾圓后將條狀軟材打斷，經(jīng)長時間滾圓所得的小丸，干燥后即得微丸丸芯(因粘合劑為乙醇，微丸干燥后，乙醇經(jīng)揮發(fā)不存在于微丸中，水分含量 < 9% )。包衣制備取果膠鈣(8g)加水(IOOml)于膠體磨中研細形成混懸液加入 EudragitL30D2. 5 %，鄰苯二甲酸酯和司盤80 (各0. 5 % )，混合均勻，制成結腸包衣溶液。攪拌Mh，至完全溶解。流化床預熱至35°C以上，加入微丸丸芯(約15g)，調(diào)節(jié)風速至全部處于運動狀態(tài)，預熱5min。打開蠕動泵噴入包衣液，進行包衣。至包衣增重35%，既得微丸。2. 4微丸丸芯制備的單因素考察作為微丸制備的初步考察，經(jīng)文獻經(jīng)驗初步選定滾圓速度18Hz，滾圓速度20Hz， 滾圓時間細in。分別考察粘合劑配比、粘合劑用量、藥物比例、擠出速度考察、滾圓速度、滾圓時間等因素對制備過程的影響，具體考察如下由于中藥復方提取成分復雜，粘性較大， 根據(jù)文獻及經(jīng)驗，選擇乙醇和水的混合溶液為粘合劑，經(jīng)試驗，可不加PVA等其它粘合劑。 分別考察了 35 %、45 %、55 %、65 %和75 %乙醇作為潤濕劑，結果以55 %乙醇制軟材，軟材黏度適當，丸型圓整度好。定藥物與MCC比例為1 4，試驗每份取混合粉末40g，分別考察 20ml ,25ml, 30ml，35ml和40ml粘合劑，結果以30ml粘合劑制得的軟材粘度適當，成丸較好。 因處方藥物本身具有一定粘性，經(jīng)考察，當藥物比例大于50%時，擠出軟材不暢，因此選擇 50%藥物比例。結果證明粘合劑種類、用量及輔料比例是影響成丸的關鍵因素，且優(yōu)選條件較唯一，受其他因素影響較小，經(jīng)單獨優(yōu)化結果為結果粘合劑選擇以( %是指體積比)乙醇加入量為75% (加入量75%是指中藥藥粉和微晶纖維素總質(zhì)量的75%，如制備 40g微丸需加入粘合劑30g，約30ml)制軟材，軟材黏度適當，丸型圓整度好；選擇50%藥物比例，即藥粉MCC=I 2。而擠出速度、滾圓速度及滾圓時間影響不確切，特采用正交試驗法進一步優(yōu)化工藝。2. 5正交試驗法優(yōu)化護腸清毒微丸制備工藝條件基于單因素考察，選擇對制備過程有明顯影響的3個因素擠出速度、滾圓速度、 滾圓時間作為主要影響因素，選用三因素三水平按L9(34)設計正交試驗，進行工藝條件的優(yōu)化篩選，見表1。以微丸的圓整度(以平面臨界角計)及18 30目之間的得率的綜合指標進行評分，結果見表2，分析結果見表3。綜合指標=得率-圓整度X 2表1正交試驗因素水平表
表2L9 (34)正交試驗設計表及結果
權利要求
1.一種護腸清毒微丸，其特征在于是由中藥藥粉、包衣材料及其它藥學常規(guī)輔料制成的微丸，其中，中藥藥粉是由以下重量份的原料藥制成的大黃6 12份，紫草6 12份， 茯苓25 35份，薏苡仁25 35份，白及10 20份，赤芍20 30份，黃芩10 20份， 穿心蓮10 15份，兒茶6 12份，甘草2 5份。
2.根據(jù)權利要求1所述的護腸清毒微丸，其特征在于所述中藥藥粉由以下重量份的原料藥制成的大黃9份，紫草9份，茯苓30份，薏苡仁30份，白及15份，赤芍M份，黃芩 15份，穿心蓮12份，兒茶9份，甘草3份。
3.根據(jù)權利要求1所述的護腸清毒微丸，其特征在于所述中藥藥粉是通過以下制備方法制備得到的稱取各原料藥，裝入提取袋，先加入8 12倍量水浸泡1 池，然后煎煮提取3次，合并提取液，濃縮至相對密度1. 02 1. 05，經(jīng)噴霧干燥，即得中藥藥粉。
4.根據(jù)權利要求1所述的護腸清毒微丸，其特征在于所述包衣材料為果膠鈣。
5.根據(jù)權利要求4所述的護腸清毒微丸，其特征在于所述果膠鈣是通過以下制備方法制備得到的取低脂果膠480 520g，充分研磨，加入2L去離子水，混勻；另取21 22g 氯化鈣溶于2L去離子水中，然后倒入低脂果膠溶液中，攪拌至混合均勻，制成半透明凝膠狀；密封浸潤Mh，取出攤平于40°C干燥48h，至干，超微粉碎制成粉末，即得。
6.根據(jù)權利要求1所述的護腸清毒微丸，其特征在于所述微丸包衣的質(zhì)量占微丸丸芯質(zhì)量的35%。
7.根據(jù)權利要求1 6中任一項所述的護腸清毒微丸，其特征在于所述其它藥學常規(guī)輔料為賦形劑、粘合劑、EudragitL30D、鄰苯二甲酸酯、司盤80和水，其中，其中，賦形劑的用量為中藥藥粉質(zhì)量的兩倍，粘合劑的用量為中藥藥粉和賦形劑總質(zhì)量的75%， EudragitL30D、鄰苯二甲酸酯和司盤80的用量為包衣材料質(zhì)量的2. 5 %、0. 5 %、0. 5 %，水的用量為包衣材料質(zhì)量的12. 5倍。
8.權利要求1 6中任一項所述的護腸清毒微丸的制備方法，其特征在于將藥粉與適當?shù)乃帉W常規(guī)輔料混合制成軟材，常規(guī)方法制成小丸，干燥后得微丸丸芯；取果膠鈣，加水制成混懸液，然后加入適當?shù)乃帉W常規(guī)輔料，混合均勻，制成結腸包衣溶液，攪拌Mh，至完全溶解；流化床預熱至35°C以上，加入微丸丸芯，常規(guī)包衣，至包衣增重35 %以上，既得護腸清毒微丸。
9.權利要求7所述的護腸清毒微丸的制備方法，其特征在于將藥粉和賦形劑、粘合劑混合制成軟材，經(jīng)擠出-滾圓機擠出質(zhì)密光滑的條狀軟材，高速滾圓后將條狀軟材打斷，滾圓得小丸，干燥后得微丸丸芯；取果膠鈣8g，加水100ml，于膠體磨中研細形成混懸液，然后加入EudragitL30D 2.5%,鄰苯二甲酸酯和司盤80各0. 5 %，混合均勻，制成結腸包衣溶液，攪拌Mh，至完全溶解；流化床預熱至35 V以上，加入微丸丸芯，調(diào)節(jié)風速至全部處于運動狀態(tài)，預熱5min，打開蠕動泵噴入包衣液，進行包衣，至包衣增重35%，既得微丸。
10.權利要求1 6中任一項所述的護腸清毒微丸在制備治療腸源性內(nèi)毒素的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種通過結腸靶向給藥清除腸源性內(nèi)毒素的微丸——護腸清毒微丸，是由中藥藥粉、包衣材料及其它藥學常規(guī)輔料組成的微丸，其中，中藥藥粉是由以下重量份的原料藥制成的大黃6～12份，紫草6～12份，茯苓25～35份，薏苡仁25～35份，白及10～20份，赤芍20～30份，黃芩10～20份，穿心蓮10～15份，兒茶6～12份，甘草2～5份。其制備方法為將藥粉與藥學常規(guī)輔料混合制成軟材，制成小丸，干燥后得微丸丸芯；取果膠鈣，加水制成混懸液，然后加入藥學常規(guī)輔料，制成結腸包衣溶液，常規(guī)包衣，至包衣增重35％以上，即得。本發(fā)明的藥物具有保護腸屏障、消除腸道內(nèi)毒素、減輕細胞因子及其他炎癥介質(zhì)對肝臟的損傷的作用。
文檔編號A61P1/16GK102406869SQ20111038235
公開日2012年4月11日 申請日期2011年11月26日 優(yōu)先權日2011年11月26日
發(fā)明者孫歡娜, 孫萍, 李勇, 胡冬青 申請人:山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院