專利名稱：一種形變后的聚合物管材和由其制備的完全可生物降解聚合物支架的制作方法
一種形變后的聚合物管材和由其制備的完全可生物降解聚合物支架技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)用植入支架的制備領(lǐng)域，特別涉及形變后的聚合物樹脂管材，該管材的制備方法和制備該管材的裝置，以及由該管材制備的完全可生物降解聚合物支架。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及一種可植入人體管腔內(nèi)的可徑向擴張的管狀器械，及其材料和制備方法?！肮軤钇餍怠笔侵改軌蛑踩肴梭w管腔內(nèi)的人造器械；“管腔”是指管狀器官的腔孔，如血管。支架是上述管狀器械的一種，“支架”通常為圓柱狀器械，用于將特定的一段血管保持打開的狀態(tài)或?qū)⑵鋼伍_，以治療血管因病變造成狹窄?！蔼M窄”指人體內(nèi)管狀器官腔體內(nèi)徑緊縮變小。在支架術(shù)治療中，支架用于支撐管狀腔體并防止血管成形術(shù)后管腔再狹窄的發(fā)生。 “再狹窄”是指經(jīng)成功的球囊血管成形術(shù)或支架術(shù)后血管再次發(fā)生狹窄的現(xiàn)象。
通過支架移植術(shù)治療上述病變的支架通常包括支架輸送及支架放置兩部分。“支架輸送”是指通過人體內(nèi)管腔將支架輸送至靶病變部位；“支架放置”是指待支架輸送至靶病變部位后在管腔內(nèi)打開并支撐靶病變部位的血管。采用上述輸送和放置方式的常見支架為球囊擴張支架，即將支架裝載在導(dǎo)管遠端球囊上，裝載支架通常通過壓握的方式完成。
支架一旦被植入人體管腔，必須能夠承載周圍環(huán)境所施加的各種應(yīng)力，并在特定的時間段內(nèi)保持其尺寸及形狀不變，特別地，支架還必須具有足夠的彈性，用以進行壓握， 打開并承受循環(huán)載荷；同時，足夠的軸向彈性方便支架在輸送過程中能夠通過復(fù)雜彎曲病變并確保其在彎曲靶病變部位成功放置。所以，治療血管狹窄的支架一般應(yīng)滿足以下機械性能的要求首先，支架在植入血管后必須能夠承受血管壁對其施加的結(jié)構(gòu)負荷，即徑向擠壓力；其次，支架必須具有足夠的徑向強度，徑向強度是指支架能夠承載徑向擠壓力的能力，主要由支架本身的強度及剛度決定。
目前上市或在研的支架具有多種花紋樣式結(jié)構(gòu)，主要因其含有不同的結(jié)構(gòu)單元——支架桿而不同，各種樣式設(shè)計的主要目的在于使支架能徑向壓縮(壓握)及徑向擴張(打開留置)，并保持足夠的機械性能。制備支架的材料主要有金屬或聚合物等，金屬支架由于其良好的機械性能，已被臨床長期使用，但是，金屬支架常會誘發(fā)一些不良血管反應(yīng)，如炎性反應(yīng)，晚期血栓等；生物可吸收聚合物材料因其可被人體生物降解吸收，逐漸被作為支架的材料使用，但其由于其本身性質(zhì)，達到足夠的機械性能存在一定難度，所以，目前尋求能實現(xiàn)金屬支架機械性能、并可完全生物降解的聚合物支架是目前支架研究的最主要課題。
另外，支架還必須具有較高的生物相容性且不會誘發(fā)任何不良血管反應(yīng)。為使支架具有良好的生物相容性和一定的血管病變治療效果，常在支架的金屬或聚合物平臺表面涂覆多層聚合物載藥層，該載藥層中所含藥物可緩慢的釋放，維持較長時間的治療效果，即 “藥物洗脫支架”。
一些生物可吸收聚合物，如左旋聚乳酸L-PLA，乙醇酸PGA，以及聚乳酸乙醇酸PLGA均適合用做支架材料，部分是由于這些材料在人體生理環(huán)境下具有較高的強度及硬度。然而研究發(fā)現(xiàn)，如果這些材料僅通過調(diào)節(jié)聚合物的組成而不經(jīng)過進一步改性處理，則很難使用這種材料制成的較小的支架桿擁有足夠的強度及韌性。而且這些材料制成的支架由于必需要有足夠的強度長期支撐血管，因此其支架的連接單元——支撐桿的厚度不得不做得很大。此外，這些材料制成的支架在生理環(huán)境下會變脆，難以達到臨床應(yīng)用的韌性要求。 易導(dǎo)致如在高受力部分形成裂紋并最終使支架在過短時間內(nèi)失去支撐血管壁的功能。隨著對聚合物支架的進一步研究發(fā)現(xiàn)，一些玻璃化溫度高于人體內(nèi)溫度的結(jié)晶性及半結(jié)晶性完全生物可吸收聚合物在人體內(nèi)生理環(huán)境中仍具有較好的強度及硬度，因此被認為是制作支架材料的更好選擇。目前已公開的文獻報導(dǎo)的形變后的聚合物管材采用內(nèi)部沖壓的方法使其擴張后很難保持管材的壁厚均勻及形狀的穩(wěn)定性，而壁厚及形狀均勻是形變后管材相關(guān)性能最重要的影響因素之一。所以，提供具有良好徑向強度、足夠的韌性、安裝后回彈率低、不易于生物脆化的聚合物管材，將其用于支架使用，仍是目前生物可降解聚合物支架所存在的最主要問題之一。試驗顯示，本發(fā)明形變后的聚合物管材擁有很好的均勻壁厚及穩(wěn)定形狀，良好的徑向支撐力和韌性，并且其制作方法簡單，易于重現(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種形變后的聚合物管材及由該管材制得的能滿足臨床使用要求的完全可生物降解聚合物支架，其具備以下特征較高的徑向強度，即聚合物支架應(yīng)具有足夠的徑向強度來承載徑向結(jié)構(gòu)負荷，或在支架植入后血管對其施加的徑向擠壓力；足夠的韌性，即聚合物支架應(yīng)擁有足夠的韌性以防在壓握，打開及在支撐血管過程中導(dǎo)致支架桿裂紋，斷裂；較小的回彈，在特定時間段內(nèi)，聚合物支架在植入后由于長期受血管回縮的壓力而保持其內(nèi)徑基本不變?。荒軌蚍乐刮锢砝匣?，可最終被人體生物降解吸收。一種形變后的聚合物管材，主要由分子量5W 50W的L-PLA型聚乳酸(左旋聚乳酸)組成，L-PLA型聚乳酸單體的重量百分含量比為80 95%，結(jié)晶度為30% 60%，管材內(nèi)徑為1. 00 5. 00mm，壁厚為0. 05 1. 00mm，徑向強度為240kpa 280kpa。形變后的聚合物管材的微觀形態(tài)包括但不限于結(jié)晶度，聚合物鏈分子取向及微晶尺寸。研究發(fā)現(xiàn)，聚合物的強度及模量通常隨其結(jié)晶度的提高而增大，然而如果結(jié)晶度過高則聚合物會變得過脆并容易斷裂。通過實驗，上述形變后的聚合物管材的結(jié)晶度優(yōu)選為 55% 60%，所制得支架具有相應(yīng)的結(jié)晶度，從而有更好的韌性，不易發(fā)生斷裂。形變后的聚合物管材尺寸穩(wěn)定性包括管材形變后的壁厚及形狀，通過實驗，上述管材的壁厚優(yōu)選為0. 10 0. 30mm，壁厚更為均勻，所制得支架花紋結(jié)構(gòu)各部分的壁厚一致性更好，保證了支架良好的整體完整性。形變后的聚合物管材用于醫(yī)用植入支架，應(yīng)具有足夠的彈性模量及硬度，通過實驗發(fā)現(xiàn)，上述管材的徑向強度優(yōu)選為260kpa 280kpa，所制得支架具有更好的支撐性能， 壓握后打開的即刻回彈率更低。本發(fā)明的另一目的在于提供一種完全可生物降解聚合物支架，該支架可完全生物降解，制備支架的方法為將形變后的聚合物管材經(jīng)雕刻或切割等方法制成支架花紋樣式，該制備方法工藝簡單，易于重現(xiàn)，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
一種制備上述形變后的聚合物管材的方法，將市售聚合物管材(L-PLA，主要由分子量30W 50W的L-PLA型聚乳酸(左旋聚乳酸)組成，L-PLA型聚乳酸單體的重量百分含量比為80 95 %，結(jié)晶度為5 % 20 %，管材內(nèi)徑優(yōu)選0. 5 1. 5mm，壁厚0. 1 2. Omm) 置于傳熱模具101內(nèi)，加熱模具101在傳熱模具102外部軸向移動，進行預(yù)加熱，保持外部加熱，采用機械芯軸103在聚合物管材201內(nèi)部旋進，使聚合物管材201徑向擴張。
在機械芯軸103旋進的同時，對聚合物管材施以軸向拉伸載荷，使聚合物管材軸向拉伸；通過機械芯軸103的外徑及傳熱模具102的內(nèi)徑控制聚合物管材201的最終尺寸， 使其實現(xiàn)徑向擴張，及軸向形變。
在聚合物管材形變前，對聚合物管材進行預(yù)加熱，使管材均勻受熱，以使管材均勻的發(fā)生形變，上述加熱模具101預(yù)加熱溫度優(yōu)選為80 90°C，預(yù)加熱時間優(yōu)選為20 30秒。
研究發(fā)現(xiàn)，管材在加熱到玻璃化溫度及熔融溫度之間更易于其進行形變，進行形變時的溫度對其徑向擴張及軸向拉伸的均勻性影響較大，從而形變的均勻性對最終支架性能產(chǎn)生較大影響，如聚合物管材內(nèi)外表面彈性模量及硬度不同。而且，如在較低溫度下進行形變，會對聚合物管材內(nèi)外表面彈性模量及硬度造成一定差異，影響聚合物的均勻性。所以，在形變過程中，優(yōu)選將外部加熱溫度保持在80 90°C下使管材進行形變。
通過調(diào)節(jié)外部加熱溫度及機械芯軸移動速度使管材徑向擴張的同時，對一端固定的聚合物管材，從另一端施以軸向拉伸載荷以恒定的持續(xù)的速率進行拉伸，使得徑向擴張及軸向拉伸同時進行，可有效的提高最終產(chǎn)品的均勻性。
在聚合物管材徑向擴張時，加熱模具101在傳熱模具102外部軸向移動速率應(yīng)保持恒定，且不應(yīng)過大，試驗發(fā)現(xiàn)，沿管材徑向前進的速度優(yōu)選為0. 2 1. Omm/秒。
在聚合物管材徑向擴張時，機械芯軸旋進的速率應(yīng)保持恒定，且不應(yīng)過大，試驗發(fā)現(xiàn)，旋進是指機械芯軸103沿管材前進的同時，沿機械芯軸的軸心旋轉(zhuǎn)，前進的速度優(yōu)選為 0. 2 1. Omm/秒，機械芯軸沿其軸心旋轉(zhuǎn)速率應(yīng)保持恒定，且不應(yīng)過大，試驗發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選旋轉(zhuǎn)速度為10度/秒。
聚合物管材軸向拉伸速率應(yīng)能滿足聚合物管材在徑向擴張的同時完成軸向拉伸形變，其拉伸速率應(yīng)保持恒定，試驗發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選拉伸速度在0. 5 1. 5mm/秒。
研究發(fā)現(xiàn)，通過徑向擴張及軸向拉伸對管材進行形變方向上的應(yīng)力取向，可以增強管材結(jié)晶度，以提高管材的機械強度，本發(fā)明將L-PLA管材進行徑向擴張和軸向拉伸，徑向擴張率優(yōu)選在550% 600%，軸向拉伸率優(yōu)選在250% 300%。
徑向擴張率(Radial Expansion Ratio)簡稱RE可通過下式計算
權(quán)利要求
1.一種形變后的聚合物管材，其特征在于，主要由分子量5W 50W的L-PLA組成， L-PLA型聚乳酸單體的重量百分含量比為80 95%，結(jié)晶度為30% 60%，管材內(nèi)徑為 150 5. 00mm，壁厚為 0. 05 1. 00mm，徑向強度為 240kpa 280kpa。
2.如權(quán)利要求1所述的形變后的聚合物管材，其特征在于，結(jié)晶度為55% 60%。
3.如權(quán)利要求1所述的形變后的聚合物管材，其特征在于，壁厚為0.15 0. 30mm。
4.如權(quán)利要求2所述的形變后的聚合物管材，其特征在于，壁厚為0.15 0. 30mm。
5.如權(quán)利要求1 4任一權(quán)利要求所述的形變后的聚合物管材，其特征在于，徑向強度為 260kpa 280kpa。
6.一種完全生物可降解聚合物支架，其由權(quán)利要求1 5任意一項所述的形變后的聚合物管材經(jīng)雕刻或切割制得。
7.一種制備如權(quán)利要求1 5任一權(quán)利要求所述的形變后的聚合物管材的方法，包含 將聚合物管材(201)，主要由分子量30W 50W的L-PLA組成，L-PLA型聚乳酸單體的重量百分含量比為80 95%，結(jié)晶度為5% 20%，管材內(nèi)徑為05 15mm，壁厚0. 1 2. Omm 置于傳熱模具(102)內(nèi)，加熱模具(101)在傳熱模具(10 外部軸向移動進行預(yù)加熱，保持外部加熱，采用機械芯軸(10 在聚合物管材O01)內(nèi)部旋進，使聚合物管材(201)徑向擴張；在機械芯軸(103)旋進的同時，對聚合物管材O01)施以軸向拉伸載荷，使聚合物管材 (201)軸向拉伸；徑向擴張和軸向拉伸后，進行熱固處理，保持加熱模具(101)加熱和軸向拉伸載荷，停止機械芯軸(10 旋進，冷卻，得到形變后的聚合物管材。
8.如權(quán)利要求7所述的制備形變后的聚合物管材的方法，其特征在于，加熱模具(101) 預(yù)加熱溫度為80 90C，預(yù)加熱時間為20 30秒；保持外部加熱溫度為80 90°C。
9.如權(quán)利要求7所述的制備形變后的聚合物管材的方法，其特征在于，加熱模具(101) 在傳熱模具(102)外部軸向移動的速度為0. 2 1. Omm/秒。
10.如權(quán)利要求7所述的制備形變后的聚合物管材的方法，其特征在于，機械芯軸 (103)旋進是指機械芯軸(103)在聚合物管材O01)內(nèi)部以0. 2 1. Omm/秒的速度前進的同時，并以10度/秒的速度沿機械芯軸(103)軸心旋轉(zhuǎn)；上述軸向拉伸的速度為0.5 1. 5mm/ 秒。
11.如權(quán)利要求7 9任一權(quán)利要求所述的制備形變后的聚合物管材的方法，其特征在于，聚合物管材(201)徑向擴張和軸向拉伸后，徑向擴張率在550% 600%，軸向拉伸率在 250% 300%。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種形變后的聚合物管材，主要由分子量5W～50W的L-PLA型聚乳酸(左旋聚乳酸)組成，L-PLA型聚乳酸單體的重量百分含量比為80～95％，結(jié)晶度為30％～60％，管材內(nèi)徑為1.50～5.00mm，壁厚為0.05～1.00mm，徑向強度為240kpa～280kpa。本發(fā)明還提供了一種由該形變后的聚合物管材制得的完全可生物降解聚合物支架，所得完全可生物降解聚合物支架具有良好的徑向強度和韌性，減少植入人體后即刻回彈及晚期回彈率，支撐血管過程中不易發(fā)生斷裂。本發(fā)明的形變后的聚合物管材的制備工藝簡單，易于重現(xiàn)，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61L31/14GK102499999SQ201110376858
公開日2012年6月20日 申請日期2011年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月22日
發(fā)明者王健, 胡曉露, 袁新, 袁玲 申請人:深圳市信立泰生物醫(yī)療工程有限公司