專利名稱：吲唑、苯并異*唑和苯并異噻唑激酶抑制劑的制作方法
吲唑、苯并異噁唑和苯并異噻唑激酶抑制劑 本申請(qǐng)是基于申請(qǐng)日為2004年5月21日、申請(qǐng)?zhí)枮?00480020568. 4、發(fā)明名稱為 “吲唑、苯并異唑和苯并異噻唑激酶抑制劑”的申請(qǐng)所提交的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及可用于抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物、制備所述化合物的方法、包含所述化合物的組合物以及利用所述化合物治療的方法。
背景技術(shù)：
蛋白酪氨酸激酶(PTK)催化細(xì)胞蛋白質(zhì)特定酪氨酸殘基磷酸化。這些底物蛋白 (通常本身是酶)的翻譯后修飾起分子開(kāi)關(guān)作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、激活或分化。在許多疾病狀態(tài)中觀測(cè)到異?；蜻^(guò)度的PTK活性，包括良性和惡性增殖疾病以及不適當(dāng)激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的疾病(例如自身免疫性疾病)、同種異體移植排斥和移植物抗宿主病。此外，內(nèi)皮細(xì)胞特異性受體PTK (例如KDR和Tie-幻介導(dǎo)血管生成過(guò)程，由此參與支持癌癥的發(fā)展以及其它涉及不適當(dāng)血管形成的疾病(例如糖尿病視網(wǎng)膜病、老年性黃斑變性引起的脈絡(luò)膜新生血管、銀屑病、關(guān)節(jié)炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和嬰兒血管瘤)的發(fā)展。因此需要鑒定特異性抑制信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞增殖的有效小分子化合物，這些化合物通過(guò)調(diào)節(jié)酪氨酸激酶的活性來(lái)調(diào)節(jié)異常或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖、分化或代謝。具體地講，鑒定特異性抑制酪氨酸激酶功能的方法和化合物將是有益的，所述酪氨酸激酶功能是血管生成過(guò)程或形成血管高滲透性所必需的，血管高滲透性導(dǎo)致水腫、腹水、漏出液、滲出液和大分子外滲、水腫、基質(zhì)沉積以及相關(guān)疾病。發(fā)明概述在本發(fā)明主要實(shí)施方案中提供下式(I)化合物或其治療上可接受的鹽
權(quán)利要求
1. 一種下式(I)化合物或其治療上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其治療上可接受的鹽，該化合物具有下式(II)的結(jié)構(gòu)
3.權(quán)利要求2的化合物，其中X為0。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中X為NR9。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中L為CH2C(O)NR7。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中L為(CH2)mN(R7)C(O)N(Rs)(CH2)n0
7.權(quán)利要求2的化合物，其中X為0，L為(CH2)fflN(R7)C(O)N(Rs)(CH2)n.
8.權(quán)利要求7的化合物，所述化合物選自以下的化合物(1) N-W-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N' -(3-甲基苯基)脲；⑵N- [4- (3-氨基-1，2-苯并異Pf唑-4-基)苯基]-N‘ _ [2-(三氟甲基)苯基]脲；(3)N-W-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲；(4)N- [4- (3-氨基-1，2-苯并異_唑-4-基)苯基]-N‘ _ [3-(三氟甲基)苯基]脲；(5)N-W-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；(6)N-W-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N'-[2-氟_5_(三氟甲基)苯基]脲；(7)N-W-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并異Pg唑-4-基)苯基]-N' -(3-甲基苯基)脲；(8)N- [4- (3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并異螺唑-4-基)苯基]-N‘ - [3-(三氟甲基) 苯基]脲；(9)N-W-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并異嗯唑-4-基)苯基]-N'-(3-氯苯基)脲；(10)N-W-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并異_唑-4-基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲；(11)N-{4-[3-氨基-7- -嗎啉基甲基)-1，2-苯并異囉唑-4-基]苯基}-N' -[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；(12)N-{4-[3-氨基-7-(4-嗎啉基甲基)-1，2_苯并異噁唑-4-基]苯基}_N'_[3_(三氟甲基)苯基]脲；(13)N-{4-[3-氨基-7-(4-嗎啉基甲基)-1，2-苯并異噁唑-4-基]苯基}_N' -(3-氯苯基)脲；(14)N- {4-[3-氨基-7- (4-嗎啉基甲基)-1，2-苯并異1 唑-4-基]苯基} -N' - (3-甲基苯基)脲；(15)N-{4-[3-氨基-7- -嗎啉基甲基)-1，2-苯并異噁唑_4_基]苯基}-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲；(16)N-{4-[3-氨基-7-(4-嗎啉基甲基)-1，2_苯并異噁唑-4-基]苯基}_N'-(3, 5-二甲基苯基)脲；(17)N-{4-[3-氨基-7-(4-嗎啉基甲基)-1，2-苯并異噁唑-4-基]苯基}_N' -(3-苯氧基苯基)脲；(18)N-{4-[3-氨基-7-(4-嗎啉基甲基)-1，2-苯并異噁唑-4-基]苯基}_N' -(3-溴苯基)脲；(19)N44-{3-氨基-7-[244-嗎啉基)乙氧基]_1，2-苯并異囉唑-4-基}苯基)-N' _[3-(三氟甲基)苯基]脲；氨基-7-[244-嗎啉基)乙氧基]-1，2-苯并異噁唑-4-基}苯基)-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲；氨基-7-[244-嗎啉基)乙氧基]-1，2-苯并異嗯唑-4-基}苯基)-N' -[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；(22)N-(4-{3-氨基-7-[244-嗎啉基)乙氧基]_1，2-苯并異噁唑-4-基}苯基)-N' -(3-甲基苯基)脲；03)N-W-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N'-(3，5_ 二甲基苯基)脲；04)N-W-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N'-苯基脲；05)N-W-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N' -(4-甲基苯基)脲；(26) N-[4-(3-氨基-12-苯并異1 唑—ι-基)苯基]-N'-(3-氰基苯基)脲；(27) N-[4-(3-氨基-12-苯并異螺唑H-基)苯基]--N'-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；(28) N-[4-(3-氨基-12-苯并異PS唑—ι-基)苯基]-N'-(3-溴苯基)脲；(29) N-[4-(3-氨基-12-苯并異Pf唑—ι-基)苯基]-N'-(3-氯苯基)脲；(30) N-[4-(3-氨基-12-苯并異喊唑—ι-基)苯基]-N'-(3-乙基苯基)脲；日際(31) N-[4-(3-氨基-12-苯并異Hg唑-4-基)苯基]-N44-(三氟甲基)苯基]脈；(32) N-[4-(3-氨基-12-苯并異Pl唑Hh基)苯基]--N'-(3-氟-4-甲基苯基)脲；(33) N-[4-(3-氨基-12-苯并異唑-ζι-基)苯基]-N'-(3-氟苯基)脲；(34) N-[4-(3-氨基-12-苯并異Pl唑—基)苯基]-N'_(3，5- 二氟苯基)脲；(35) N-[4-(3-氨基-12-苯并異Pg唑—基)苯基]-N'-(3-甲氧基苯基)脲；(36) N-[4-(3-氨基-12-苯并異1 唑-ζι-基)苯基]-N'-(4-甲氧基苯基)脲；(37) N-[4-(3-氨基-12-苯并異嚼唑—基)苯基]脲;(38) N-[4-(3-氨基-12-苯并異嘿唑-ζι-基)苯基]-N'-(3-硝基苯基)脲；(39) N-[4-(3-氨基-12-苯并異1 唑ι-基)苯基]-N'-(4-氟苯基)脲；(40) N-[4-(3-氨基-12-苯并異Pl唑-ζ基)苯基]-N'-(2-氟苯基)脲；(41) N-[4-(3-氨基-12-苯并異Pf唑基)苯基]-N'-(3-氯-4-氟苯基)脲；日際(42) N-[4-(3-氨基-12-苯并異Pl唑-4-基)苯基]-N'"(3-氯-4-甲氧基苯基)脈； 日際(43) N-[4-(3-氨基-12-苯并異P^唑基)苯基]_-N'-[4-(二甲基氨基)苯基]脈； 日際(44) N-[4-(3-氨基-12-苯并異1 唑-χ基)苯基]_-N'-[4-(三氟甲氧基)苯基]脈； 日際(45) N-[4-(3-氫基-12-苯并異概唑-ζ〖_基)苯基]_-N'-[2-(三氟甲氧基)苯基]脈；(46) N-[4-(3-氨基-12-苯并異Pf唑-1-基)苯基]-N'-[3，5_雙(三氟甲基)苯基]脲；(47) N-[4-(3-氨基-12-苯并異Pi唑Ηh基)苯基]--N'-(3-氯-4-甲基苯基)脲；(48)N-W-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并異喊唑-4-基)苯基]-N' -[3，5-雙(三氟甲基)苯基]脲；09) N-W-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N' - W-(三氟甲氧基)苯基]脲；(50)N-W-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N'-(3-氟苯基)脲；(51)N-W-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N' -(3-甲氧基苯基)脲；-(3-氯苯基)脲； -(2-氟-5-甲基(52)N-W-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N' -(3，5-二氟苯基)脲；(53)N-[4- (3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并異嘿唑-4-基)苯基]-N' - (4-甲基苯基)脲；(54)N-W-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N'-(3-溴苯基)脲；(55)N-W-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并異嗯唑-4-基)苯基]-N' -(3，5-二甲基苯基)脲；(56)N-W-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并異螺唑-4-基)苯基]-N' - -(二甲基氨基)苯基]脲；(57)N-W-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N' -(3-甲基苯基)脲；(58)N-W-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并異嘿唑-4-基)苯基]-N'(59)N-W-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并異嘧唑-4-基)苯基]-N 苯基)脲；(60)N-W-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N' -[2-氟-5_(三氟甲基)苯基]脲；(61)N-W-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并異嗯唑-4-基)苯基]-N' -[3-(三氟甲基) 苯基]脲；(62)N-W-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N'-(3，5-二甲基苯基)脲；(63)N-W-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N'-(3-乙基苯基)脲；(64)N-W-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并異嚼唑-4-基)苯基]-N' -(4-甲基苯基)脲；(65)N-W-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N'- -(三氟甲氧基)苯基]脲；(66)N-W-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N' _(3_氟-4-甲基苯基)脲；(67)N-[4- (3-氨基-7-甲基-1，2-苯并異( 唑-4-基)苯基]-N' - (3-甲氧基苯基)脲；(68)N-W-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N'-苯基脲；(69)N-W-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N' -[3，5-雙(三氟甲基)苯基]脲；(70)N-W-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N'-(3-溴苯基)脲;(71)N-[4- (3-氨基-7-甲基-1，2-苯并異_唑-4-基)苯基]-N' - (3-氟苯基)脲；(72)N-W-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并異螺唑-4-基)苯基]-N' -[4_氟-3_(三氟甲基)苯基](73)N-W-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N'_(4_氟-3-甲基苯基)脲；(74)N-W-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并異喊唑-4-基)苯基]-N'_[3_(三氟甲基)苯基]脲；(75)N-W-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并異螺唑-4-基)苯基]-N'-(3-氯苯基)脲；(76)N-W-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N'_[4_氟_3_(三氟甲基)苯基]脲；(77)N-W-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并異Pl唑-4-基)苯基]-N'-(3-甲基苯基)脲；(78)N-W-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N'_[2_氟_5_(三氟甲基)苯基]脲；(79)N-W-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并異1 唑-4-基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲；(80)N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2_苯并異噁唑_4_基]苯基}-N' -[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；(81)N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并異噁唑-4-基]苯基}-N' _[3_(三氟甲基)苯基]脲；(82)N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2_苯并異噁唑_4_基]苯基}-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲；(83)N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2_苯并異噁唑-4-基]苯基}_N'-(3-氯苯基)脲；(84)N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2_苯并異噁唑-4-基]苯基}_N'-(3-溴苯基)脲；(85)N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2_苯并異噁唑_4_基]苯基}-N' -[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；(86)N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2_苯并異噁唑_4_基]苯基}-N' -(4-氟-3-甲基苯基)脲。
9.權(quán)利要求2的化合物，其中X為NR9，L為CH2C(0)NR7。
10.權(quán)利要求2 的化合物，其中 X 為 NR9, L 為(CH2)mN(R7)C(O)N(Rs) (CH2)n.
11.權(quán)利要求2的化合物，其中X為NR9，L為(CH2)mN(R7)C (0) N(R8) (CH2)n，m和η為0， R7和R8為氫，R9選自烷氧基烷基、烷基、烷基羰基、芳基、雜環(huán)基烷基、羥基烷基和(NRaRb)烷基。
12.權(quán)利要求11的化合物，所述化合物選自以下的化合物(I)N-{4-[3-氨基-1-(2-羥基乙基)-IH-吲唑-4-基]苯基}_N' -(3-甲基苯基)脲； 脲；⑵N44-(l-乙?；?3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)(3)N-W-(3-氨基-1-苯基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲。
13.權(quán)利要求2的化合物，其中X為NR9，L為(CH2)mN(R7)C(O)N(Rs) (CH2)n，m和η為0，R7和R8為氫，R9為氫。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R1和R2之一選自氫和鹵基，另一個(gè)則選自羥基、羥基烷基和(NRaRb)烷基。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中R1和R2之一為氫，另一個(gè)則為鹵基。
16.權(quán)利要求13的化合物，其中R1和R2之一為氫，另一個(gè)則為雜環(huán)基烷氧基。
17.權(quán)利要求13的化合物，其中R1和R2之一為氫，另一個(gè)則選自(NRaRb)羰基烯基和 (NRaRb)烷氧基。
18.權(quán)利要求13的化合物，其中R1和R2之一為氫，另一個(gè)則選自芳氧基烷基、雜環(huán)基、 雜環(huán)基烷基和雜環(huán)基氧基烷基。
19.權(quán)利要求13的化合物，其中R1和R2之一為氫，另一個(gè)則選自烷氧基、烷氧基烷氧基禾口焼基。
20.權(quán)利要求13的化合物，其中R1和R2為氫。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R3和R4之一為氫，另一個(gè)則選自烷氧基烷氧基、烷基、 鹵基、鹵代烷氧基和羥基。
22.權(quán)利要求20的化合物，其中R3和R4為氫。
23.權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R2獨(dú)立選自氫、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、商基、商代烷氧基、商代烷基、羥基、羥基烷氧基、羥基烷基、(NRaRb) 烷氧基、(NRaRb)烯基、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基烯基和(NRaRb)羰基烷基。
24.權(quán)利要求20的化合物，其中R3和R4為烷基。
25.權(quán)利要求2的化合物，其中X為S，L為(CH2)mN(R7)C(O)N(Rs)(CH2)n.
26.權(quán)利要求25的化合物，所述化合物選自以下的化合物N--[4-(3-氨基-1,2-苯并異噻唑-ζι-基)苯基]--N'_(3，5-二甲基苯基)脲；N--[4-(3-氨基-1,2-苯并異噻唑-ζι-基)苯基]--N'-(3-■氯苯基)脲；N--[4-(3-氨基-1,2-苯并異噻唑-ζι-基)苯基]--N'-(2--氟-5-甲基苯基)脲；N--[4-(3-氨基-1,2-苯并異噻唑-ζι-基)苯基]--N'-(3-■甲基苯基)脲；N--[4-(3-氨基-1,2-苯并異噻唑-ζι-基)苯基]--N'-[3-_(三氟甲基)苯基]脲。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中A為吡啶基，X為NR9，R1、R2、R3和R4為氫，L為(CH2) mN(R7)C (O)N(R8) (CH2)n，m 和 η 為 0，R7 和 R8 為氫，R9 為氫。
28.權(quán)利要求27的化合物，所述化合物是N-[5-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)吡啶-2-基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中A為苯基，X為0，R1為氫，R2選自氫和烷氧基，R3和R4 為氫，R5為L(zhǎng)R6, R6為1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，L為(CH2)mN (R7)C(O)N(Rs) (CH2)n，m和η 為0，R7和R8為氫。
30.權(quán)利要求四的化合物，所述化合物選自以下的化合物N-W-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-4-基)苯基]-N' -1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基脲；N-[4- (3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并異Pl唑-4-基)苯基]-N' -1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基脲。
31.所述化合物選自以下的化合物4-(1Η-吲哚-5-基)-IH-吲唑-3-胺；4- (1H-吲哚-5-基)-7-[3- (1H-吡咯-1-基)丙氧基]-IH-吲唑-3-胺；N- (2- {[3-氨基-4- (1H-吲哚-5-基)-IH-吲唑-7-基]氧基}乙基)噻吩-2-磺酰胺。
32.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自以下的化合物N-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N'-噻吩-3-基脲； N-W-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N'-環(huán)戊基脲。
33.一種藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1的化合物或其治療上可接受的鹽以及治療上可接受的載體。
34.一種抑制經(jīng)確認(rèn)需要這種治療的患者的蛋白激酶的方法，該方法包括給予所述患者治療上可接受量的權(quán)利要求1的化合物或其治療上可接受的鹽。
35.一種治療經(jīng)確認(rèn)需要這種治療的患者的癌癥的方法，該方法包括給予所述患者治療上可接受量的權(quán)利要求1的化合物或其治療上可接受的鹽。
全文摘要
吲唑、苯并異唑和苯并異噻唑激酶抑制劑，式(I)化合物可用于抑制蛋白酪氨酸激酶。本發(fā)明還公開(kāi)了制備式(I)化合物的方法、包含式(I)化合物的組合物以及利用這些化合物的治療方法。
文檔編號(hào)A61K31/423GK102417487SQ201110304150
公開(kāi)日2012年4月18日 申請(qǐng)日期2004年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月22日
發(fā)明者A·M·埃里克森, K·哈坦迪, M·R·麥克利德斯, S·K·戴維森, Y·戴, Z·紀(jì) 申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司