專利名稱：一種人參環(huán)氧炔醇類化合物及其制劑和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類新的光學(xué)異構(gòu)體人參環(huán)氧炔醇類化合物及其制劑和用途。
背景技術(shù)：
天然多炔醇主要存在于茄科，桔?？?，五加科，海桐花科，木犀花科，檀香科和傘形科等植物中，另外在擔(dān)子菌中也有一定的分布。研究表明人參中所含的聚乙炔醇類化合物具有顯著抗炎、抗血小板凝聚、抑制細(xì)胞氧化酶、抑制白血病細(xì)胞生長，抑制血栓形成的作用，此外這些從五加科中提取出來的聚乙炔醇還具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性。已有研究表明Parmxydol具有降壓和防止動(dòng)脈粥樣硬化和抗細(xì)胞增殖的活性。 同時(shí)一些研究小組發(fā)現(xiàn)人參環(huán)氧炔醇還具有抗小鼠肉瘤細(xì)胞，小鼠白血病細(xì)胞，人類結(jié)腸癌細(xì)胞，人腎細(xì)胞癌細(xì)胞的細(xì)胞株增生的作用。另外人參環(huán)氧炔醇也具有一定的抗炎、抗血小板凝聚的藥理作用。2007年干麗君等人發(fā)現(xiàn)人參環(huán)氧炔醇具有抗RASMCs遷移、增殖和基質(zhì)合成的作用。2008年何晶等人發(fā)現(xiàn)人參環(huán)氧炔醇具有促進(jìn)體外培養(yǎng)的SCs NGF, BDNF 表達(dá)和分泌的作用。Ahn B. I.等發(fā)現(xiàn)人參環(huán)氧炔醇的細(xì)胞毒性大小與該化合物中C-9和 C-IO的化學(xué)結(jié)構(gòu)組成有關(guān)。雖然/ /^^^具有很好的生物活性，但對其不同光學(xué)異構(gòu)體以及其合成、生物活性的研究，至今未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
我們在研究過程中，意外的發(fā)現(xiàn)一種新的人參環(huán)氧炔醇化合物 (3^, 9^, 10^)-9, 10-環(huán)氧-1-十七碳烯_4，6-二炔_3_醇，藥理學(xué)研究表明，本發(fā)明化合物具有很好的抗腫瘤作用；通過科學(xué)的研究，確定合成本發(fā)明化合物的新方法，該方法具有反應(yīng)步驟少、反應(yīng)條件溫和、收率高和立體選擇性好等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的?；衔?3& 0 ，105·) -9，10-環(huán)氧十七碳烯_4，6_ 二炔_3_醇，其結(jié)構(gòu)式為
上述化合物的合成方法包括但不限于以C ) -5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇為原料在有機(jī)溶劑和金屬催化劑催化下與中間體(4 ，55·) -4，5-環(huán)氧-1-十二碳炔反應(yīng)得到。
上述化合物的合成方法包括但不限于取氯化亞銅、溴化亞銅或氯化鈀，在N2 保護(hù)下加入二氯甲烷溶液或氯仿，冷卻至-20°C至20°C，依次加入乙胺或正丁胺水溶液，(4 ，55)-4，5-環(huán)氧-1-十二碳炔的二氯甲烷溶液或氯仿溶液，⑶-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇的二氯甲烷溶液或氯仿溶液，在加入過程中，同時(shí)加入鹽酸羥胺的水溶液， 反應(yīng)1- 后，用二氯甲烷或氯仿萃取2-5次，有機(jī)相合并后，經(jīng)無水硫酸鈉或硫酸鎂干燥， 過濾，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=5 1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，即得。其中(4 ，55) -4，5-環(huán)氧十二碳炔的合成方法為
(1)制備2-癸炔-1-醇
在N2保護(hù)下的反應(yīng)瓶中依次加入四氫呋喃，丙炔醇，六甲基磷酰三胺(HMPA)，將反應(yīng)液冷卻至-90°C至_60°C，加入正丁基鋰溶液，滴加完畢后，緩慢升溫至-30°C至0°C，攪拌Ih 至4h，然后加入正溴庚烷，攪拌，升至室溫反應(yīng)1614h，反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化銨的水溶液，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取2-5次，有機(jī)相合并后，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉或硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=5 1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，得2-癸炔-1-醇；
(2)制備反-2-癸烯-1-醇
取LiAlH4, THF,在-10°C至0°C下加入2-癸炔-1-醇，回流反應(yīng)20_24h，TLC監(jiān)測，反應(yīng)完畢后加入10% HCl水溶液，乙醚萃取3次，無水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=5 1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，得反-2-癸烯-1-醇；
(3)制備(2&35)-2，3-環(huán)氧-1-癸醇
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下的反應(yīng)瓶中加入活化分子篩或氫化鈣，二氯甲烷，在-50°C至-20°C下加入四異丙氧基鈦，L-(+)_酒石酸二異丙酯(DIPT)或L-(+)_酒石酸二乙酯(DET)，攪拌 10-60min加入叔丁基過氧化氫(TBHP)反應(yīng)l_5h后加入反-2-癸烯-1-醇，_10°C至_20°C 反應(yīng)48-%h，反應(yīng)完畢后加入30%Na0H水溶液，室溫下攪拌到分層，水層用乙醚、乙酸乙酯、或氯仿溶劑萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉或硫酸鎂干燥，濃縮，用柱層析分離，洗脫溶劑為石油醚乙醚體積比=2:1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，制得(2& 35·)-2，3-環(huán)氧-ι-癸醇；
(4)(4 , 5幻-4，5-環(huán)氧-1-三甲基硅基-1-十二碳炔
氮?dú)獗Ｗo(hù)下向反應(yīng)瓶中加入THF，在-90°C至_70°C加入3^)-2, 3-環(huán)氧-1-癸醇， 正丁基鋰(BuLi)反應(yīng)，l-5h后加入三氟甲磺酸酐反應(yīng)l_5h，然后在-90°C至_60°C下加入炔基鋰反應(yīng)l_6h，反應(yīng)完畢后加入水，分層，水相用乙醚，乙酸乙酯或氯仿溶劑萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉或硫酸鎂干燥，濃縮，柱層析分離，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=60 :1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡得到(4 ，5幻-4，5-環(huán)氧-1-三甲基硅基-1-十二碳炔；
(5)制備(4 ，55)-4，5-環(huán)氧-1-十二碳炔
取(4 ，55·)-4, 5-環(huán)氧-1-三甲基硅基-1-十二碳炔，加入碳酸鉀或氟化四丁基銨和甲醇或四氫呋喃，攪拌池至他，加入水，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取，有機(jī)相合并后， 用飽和氯化鈉的水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉或硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=60 :1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，得 (4 , 5幻-4，5-環(huán)氧-1-十二碳炔。其中(5)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇制備方法為(1)制備(5)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇
在N2保護(hù)下的反應(yīng)瓶中依次加入無水甲苯、三甲基硅基乙炔，二乙基鋅，回流Ih至2h， 冷卻至室溫，加入乙醚，(K) -1，1’ -聯(lián)-2-萘酚，四異丙氧基鈦，攪拌Ih至池，加入丙烯醛， 繼續(xù)反應(yīng)池至6h，加入飽和氯化銨的水溶液，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取2-5次，有機(jī)相合并后，用無水硫酸鈉或硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=5 1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，得C )_5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇；
(2)制備(S)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3，5二硝基苯甲酸酯
向在氮?dú)獗Ｗo(hù)下的史萊克瓶中加入二氯甲烷，(5)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇， 三乙胺，冷卻至-10°C至0°C，緩慢加入3，5-二硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌l_4h。反應(yīng)結(jié)束后，加入水，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=5 1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，得(S)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3，5 二硝基苯甲酸酯；
(3)制備(S)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3，5二硝基苯甲酸酯
取C )_5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3，5 二硝基苯甲酸酯，N-溴代丁二酰亞胺， 硝酸銀，丙酮，室溫?cái)嚢?-8h，加入水，并用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=5 1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，得(S)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3，5 二硝基苯甲酸酯；
(4)制備(5)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇
向三口瓶中加入⑶-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3，5 二硝基苯甲酸酯，四氫呋喃，室溫下，加入氫氧化鈉的水溶液，繼續(xù)攪拌0. ^i_3h，反應(yīng)結(jié)束后，加入水，并用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=5 1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，得(S) -5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇。
所述化合物在制備治療癌癥藥物的應(yīng)用。所述的化合物制備的藥物制劑。其中制劑包括口服制劑。其中制劑包括注射制劑。本發(fā)明合成路線的特點(diǎn)是將⑶-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇與(4 ，5幻-4，5_環(huán)氧-1-十二碳炔發(fā)生Cadiot-Chodkiewcz炔炔偶聯(lián)反應(yīng)合成得到目的化合物(3& 0 ，105·) -9，10-環(huán)氧-1-十七碳烯-4，6- 二炔-3-醇。其中(4 ，5^)-4, 5-環(huán)氧-1-十二碳炔可以按照本發(fā)明方法得到首先以丙炔醇為起始原料，經(jīng)過親核取代反應(yīng)、立體選擇性還原、Sharpless不對稱環(huán)氧化、偶聯(lián)及脫三甲基硅基五步反應(yīng)合成中間體(4 ，55)-4，5-環(huán)氧-1-十二碳炔。其中⑶-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇可以按照現(xiàn)有技術(shù)合成方法得到，也可以按照本發(fā)明方法得到以丙烯醛為原料在0 )_1，1’ -聯(lián)-2-萘酚和四異丙氧基鈦存在下與三甲基硅乙炔反應(yīng)得到⑶-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-醇，⑶-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-醇用3，5- 二硝基苯甲酰氯衍生化后用重結(jié)晶的方法制得高光學(xué)純度的C )-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3，5 二硝基苯甲酸酯，然后再經(jīng)過溴代反應(yīng)得到C ) -5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3，5 二硝基苯甲酸酯，(5·) -5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3，5 二硝基苯甲酸酯水解可得炔醇片段(5) -5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇。
上述人參環(huán)氧炔醇的優(yōu)選全合成路線如下
本發(fā)明提供的(3&0 ，105·)-9, 10-環(huán)氧-1-十七碳烯-4，6-二炔-3-醇的合成方法具有如下優(yōu)點(diǎn)所需的反應(yīng)步驟少、反應(yīng)條件溫和、每步的收率高、立體選擇性好。本發(fā)明所合成的(3&0 ，10^)-9, 10-環(huán)氧-1-十七碳烯-4，6-二炔-3-醇具有優(yōu)異的抗腫瘤活性。本發(fā)明可用下述的實(shí)施例來作進(jìn)一步說明，但不僅僅限于這些實(shí)施例。
權(quán)利要求
1.化合物(3& 0 ，105·)-9，10-環(huán)氧-1-十七碳烯-4，6- 二炔-3-醇，其結(jié)構(gòu)式為OH
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其合成方法為以(S)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇為原料在有機(jī)溶劑和金屬催化劑催化下與中間體(4 ，55·)-4, 5-環(huán)氧-1-十二碳炔反應(yīng)得到。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其合成方法為取氯化亞銅、溴化亞銅或氯化鈀，在N2保護(hù)下加入二氯甲烷溶液或氯仿，冷卻至-20°C至20°C，依次加入乙胺或正丁胺水溶液，(4 ，55)-4，5-環(huán)氧-1-十二碳炔的二氯甲烷溶液或氯仿溶液，(5)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇的二氯甲烷溶液或氯仿溶液，在加入過程中，同時(shí)加入鹽酸羥胺的水溶液， 反應(yīng)1- 后，用二氯甲烷或氯仿萃取2-5次，有機(jī)相合并后，經(jīng)無水硫酸鈉或硫酸鎂干燥， 過濾，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=5 1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述化合物，其中(4 ，5幻-4，5-環(huán)氧-1-十二碳炔的合成方法為(1)制備2-癸炔-1-醇
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中(S)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇制備方法為(1)制備(5)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇在N2保護(hù)下的反應(yīng)瓶中依次加入無水甲苯、三甲基硅基乙炔，二乙基鋅，回流Ih至池 ，冷卻至室溫，加入乙醚，O )-1，1’_聯(lián)-2-萘酚，四異丙氧基鈦，攪拌Ih至池，加入丙烯醛，繼續(xù)反應(yīng)池至他，加入飽和氯化銨的水溶液，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取2-5次，有機(jī)相合并后，用無水硫酸鈉或硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=5 1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，得C )_5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇；(2)制備(S)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3，5二硝基苯甲酸酯向在氮?dú)獗Ｗo(hù)下的史萊克瓶中加入二氯甲烷，(5)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇， 三乙胺，冷卻至-10°C至0°C，緩慢加入3，5-二硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌l_4h ；反應(yīng)結(jié)束后，加入水，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=5 1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，得(S)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3，5 二硝基苯甲酸酯；(3)制備(S)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3，5二硝基苯甲酸酯取C )_5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3，5 二硝基苯甲酸酯，N-溴代丁二酰亞胺， 硝酸銀，丙酮，室溫?cái)嚢?-8h，加入水，并用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=5 1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，得(S)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3，5 二硝基苯甲酸酯；(4)制備(5)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇向三口瓶中加入⑶-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3，5 二硝基苯甲酸酯，四氫呋喃，室溫下，加入氫氧化鈉的水溶液，繼續(xù)攪拌0. ^i_3h，反應(yīng)結(jié)束后，加入水，并用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=5 1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，得(S) -5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述化合物在制備治療癌癥藥物的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物制備的藥物制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其中制劑包括口服制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其中制劑包括注射制劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明公開了一種新的人參環(huán)氧炔醇類化合物(3S,9S,10S)-9,10-環(huán)氧-1-十七碳烯-4,6-二炔-3-醇。藥理學(xué)試驗(yàn)表明，本發(fā)明化合物具有更好的抗腫瘤活性。本發(fā)明還公開了化合物的合成方法，該方法具有反應(yīng)步驟少、反應(yīng)條件溫和、收率高和立體選擇性好等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61K31/336GK102391212SQ20111027147
公開日2012年3月28日 申請日期2011年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月14日
發(fā)明者王博 申請人:帕潘納(北京)科技有限公司