專利名稱：一種高純度的貝前列素鈉及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機化合物，尤其涉 及一種高純度的貝前列素鈉及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
近年來，肺動脈高壓發(fā)病率的節(jié)節(jié)攀升，已逐漸成為的一大類心血管疾病。臨床研究表明如列環(huán)素對肺動脈聞壓的治療具有良好的效果。目如臨床上使用的前列環(huán)素類藥物有依前列醇、曲前列環(huán)素、伊洛前列腺素、貝前列素鈉。其中依前列醇、曲前列環(huán)素和伊洛前列腺素采用靜脈注射或吸入的方式給藥，長期用藥極其不方便。而貝前列環(huán)素鈉是具有口服活性的前列環(huán)素類似物，空腹口服后能被快速吸收，用藥便捷，因而具有廣闊的應(yīng)用前景。目前國內(nèi)僅有進口原料藥，因而開發(fā)貝前列素鈉的新工藝，將會打破進口藥物的壟斷地位，為患者降低用藥成本，因此研究貝前列素鈉合成工藝具有重大的現(xiàn)實意義。EP0084856A1、US4880939A、Tetrahedron，1999，55，2449-2474、US5202447A、W003/011849、US20100324313等文獻描述了貝前列素酸(式2化合物)及其類似物的制備方法，但未見文獻報道式2化合物成鹽后的純化方法，雖然文獻EP0084856A1和W003/011849報道了式2化合物成鹽的制備方法，但是其制備方法通過定量氫氧化鈉的量，而控制產(chǎn)品成鹽的量，該方法存在明顯缺陷，即式2化合物成鹽不完全成或不可避免地導(dǎo)致產(chǎn)品無機鹽含量超標(biāo)，無法作為原料藥直接用于藥物制劑的生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.一種高純度的式I化合物，所述式I化合物結(jié)構(gòu)如式I所示，
2.一種如權(quán)利要求I所述的式I化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟 a.將含有貝前列素鈉粗品的溶液上樣于大孔吸附樹脂柱； b.依次用水、有機溶劑的水溶液洗脫所述大孔吸附樹脂柱，收集含有貝前列素鈉的收集液； c.將收集液濃縮、干燥后得到所述高純的式I化合物。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述含有貝前列素鈉粗品的溶液采用以下步驟獲得 (I)將式2化合物的有機溶劑溶液或水和有機溶劑的混合溶液與鈉離子堿混合；
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟(I)中，所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、或其組合；和/或 在步驟(I)中，所述的鈉離子堿選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙醇鈉、丁醇鈉、苯酚鈉、或其組合。
5.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟(I)中，所述式2化合物與所述鈉離子堿的摩爾比為I : I. I I : 50，或所述式3化合物與所述鈉離子堿的摩爾比為I : I. I I : 50。
6.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的大孔吸附樹脂選自由苯乙烯與二乙烯苯聚合而成的非極性的芳香吸附樹脂；或具有甲基丙烯酸酯單元結(jié)構(gòu)的中等極性的甲基丙烯酸吸附樹脂。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述大孔吸附樹脂選自下述樹脂的一種或其組合XAD-1、XAD-2、XAD-3、XAD-4、XAD-5、XAD-16、XAD-6、XAD-7、XAD-16HP、XAD-7HP、XAD-8、HP-IO、HP-20、HP_20ss、HP-21、HP-30、HP-40、HP-50、SP-825、SP-850、SP-70、SP-700、SP-207、HP-2MG。
8.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟b中，所述的有機溶劑選自下述溶劑中的一種或其組合甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮和乙腈。
9.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟c中，所述干燥為真空干燥或常壓干燥。
10.一種如權(quán)利要求I所述的式I化合物的用途，其特征在于，用于制備改善慢性動脈閉塞性疾病引起的潰瘍、間歇性跛行、疼痛或冷感癥狀的藥物。
11.一種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中含有如權(quán)利要求I所述的式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種高純度的貝前列素鈉及其制備方法和用途。將含有貝前列素鈉粗品的溶液經(jīng)過大孔吸附樹脂脫鹽后，再濃縮和干燥得到低無機鹽含量的高純度貝前列素鈉，該高純度貝前列素鈉所含的無機鹽質(zhì)量百分含量＜0.5％。本發(fā)明還公開了高純度貝前列素鈉的用途及含有高純度貝前列素鈉的藥物組合物。
文檔編號A61P29/02GK102952107SQ20111025058
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月29日
發(fā)明者何兵明, 唐志軍, 季曉銘 申請人:上海天偉生物制藥有限公司