專利名稱：多巴胺前體藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療帕金森病、癥狀性帕金森綜合癥的含多巴胺前體藥的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
帕金森病是一種嚴(yán)重危害中老年人健康的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病的原因是病人的基底神經(jīng)節(jié)中缺乏多巴胺。目前治療帕金森病的藥物大致分為多巴胺前體藥、多巴胺受體激動藥、左旋多巴增效藥、膽堿受體阻斷藥、促多巴胺釋放藥等五大類。多巴胺前體藥(左旋多巴類藥，如左旋多巴、依替左旋多巴)自上世紀(jì)60年代以來一直是治療帕金森病的最基本用藥。多巴胺不能透過腦屏障進(jìn)入中樞，但多巴胺前體藥(如左旋多巴) 可穿過血腦屏障進(jìn)入中樞，作為多巴胺的直接代謝前驅(qū)物，它使多巴胺替代療法變成可行?？墒牵喟桶非绑w藥在大腦外迅速脫羧而轉(zhuǎn)變成多巴胺，這就導(dǎo)致多巴胺前體藥的大量浪費和不良反應(yīng)的頻繁發(fā)生。因此，抑制多巴胺前體藥在腦外的脫羧作用是很有益的。通過同時服用多巴胺前體藥和腦外脫羧酶抑制劑可達(dá)到此目的。鹽酸芐絲肼是一種腦外脫羧酶抑制劑，不易進(jìn)入中樞，僅抑制外周多巴胺前體藥轉(zhuǎn)化為多巴胺，使循環(huán)中多巴胺前體藥含量增加5-10倍，因而進(jìn)入中樞的多巴胺前體藥的量也增多。多巴胺前體藥在腦內(nèi)經(jīng)多巴脫羧酶作用轉(zhuǎn)化為多巴胺而發(fā)揮藥理作用，改善帕金森病癥狀。鹽酸芐絲肼與多巴胺前體藥合用既可降低多巴胺前體藥的外周性心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)，又可減少多巴胺前體藥的用量。例如臨床實踐已經(jīng)證明的應(yīng)用左旋多巴及鹽酸芐絲肼(以芐絲肼計)按4 I比例的復(fù)合制劑(按此比例制備的及鹽酸芐絲肼的復(fù)合制劑稱為“多巴絲肼”)，可獲得良好的療效，與大劑量的左旋多巴效果一樣，且耐受性要好得多。然而，由于鹽酸芐絲肼性質(zhì)極不穩(wěn)定，遇光、熱、濕均會變色，同時藥物含量也會下降，若不在產(chǎn)品設(shè)計之初從處方、工藝等源頭上解決產(chǎn)品穩(wěn)定性問題，很容易發(fā)生儲藏過程中成品質(zhì)量不能滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的情況。CN101623278A公開了鹽酸芐絲肼分散在特定的載體中后再與左旋多巴及藥學(xué)上可接受的載體混合制備左旋多巴和鹽酸芐絲肼藥物組合物的方法，此發(fā)明稱可以該組合物穩(wěn)定性良好，但該組合物成分及制備方法均較復(fù)雜。多巴絲肼的原研廠家羅氏公司開發(fā)上市的美多芭 (多巴絲肼片)是目前市場上的主導(dǎo)產(chǎn)品，但由于該產(chǎn)品是類似紅色的著色片，可能對產(chǎn)品的變色等穩(wěn)定性問題有一定掩飾作用。因此，從源頭上解決鹽酸芐絲肼的穩(wěn)定性問題，開發(fā)處方合理簡單、成本低、適合工藝化生產(chǎn)的多巴胺前體藥與鹽酸芐絲肼的復(fù)合制劑迫在眉睫。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含多巴胺前體藥的藥物組合物及其制備方法，可以獲得穩(wěn)定性良好的含多巴胺前體藥的藥物組合物。該組合物處方簡單，制備方法簡便易行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明一方面提供了一種含多巴胺前體藥的藥物組合物，所述組合物包含多巴胺類藥物、鹽酸芐絲肼、粘合劑、無水枸櫞酸以及藥學(xué)上可接受的載體。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述多巴胺前體藥是左旋多巴。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素中的一種或多種。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述穩(wěn)定劑選自無水枸櫞酸、維生素C、α -生育酚、ΒΗΑ、酒石酸中的一種或多種。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述多巴胺前體藥和鹽酸芐絲肼的重量比為10 I 到I : 1，較好為8 I到2 1，更好為6 I到3 1，最好為4 1，鹽酸芐絲肼以芐絲肼的重量計。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述粘合劑的用量優(yōu)選為O. 1-5. O重量份，更好為I. 0-4. O重量份，以所述鹽酸芐絲肼為100重量份計。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述穩(wěn)定劑的用量優(yōu)選O. 01-5重量份，更好為
O.015-4重量份，以所述鹽酸芐絲肼為100重量份計。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述藥物組合物還包括抗氧化劑、香味劑、掩味劑、色素、填料、助流劑、潤滑劑或稀釋劑。本發(fā)明另一方面提供了一種制備本發(fā)明所述含多巴胺前體藥的藥物組合物的方法，所述方法包括以下步驟(a)將粘合劑加至水中，充分?jǐn)嚢枞芙?，然后加入無水枸櫞酸，攪拌至完全溶解得到漿料；(b)將多巴胺類藥物、鹽酸芐絲肼及藥學(xué)上可接受的載體混合均勻得到固體混合物；(c)將步驟(a)得到的漿料以及步驟(b)得到的固體混合物混合在一起形成所述含多巴胺前體藥的藥物組合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述方法包括以下步驟(a)將粘合劑加至純化水中，充分?jǐn)嚢枞芙?，然后加入穩(wěn)定劑，攪拌至完全溶解得到漿液；(b)將多巴胺前體藥、鹽酸芐絲肼及填料混合均勻得到固體混合物；(c)將步驟(a)得到的漿料以及步驟(b)得到的固體混合物混合；(d)將步驟(C)得到的混合物與潤滑劑混合得到所述藥物組合物。本發(fā)明的主要優(yōu)點在于(I)本發(fā)明提供的含多巴胺前體藥的藥物組合物穩(wěn)定性優(yōu)良，不會發(fā)生變色，可以有效地保證儲存期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求；(2)本發(fā)明提供的含多巴胺前體藥的藥物組合物配方簡單，輔料用量少且價廉易得;(3)本發(fā)明所用制備工藝簡單易控，所用設(shè)備均為最常規(guī)的車間生產(chǎn)設(shè)備，成本低廉，適合工藝化生產(chǎn)。
具體實施例方式本文所公開的“范圍”以下限和上限的形式?？梢苑謩e為一個或多個下限，和一個或多個上限。給定范圍是通過選定一個下限和一個上限進(jìn)行限定的。選定的下限和上限限定了特別范圍的邊界。所有可以這種方式進(jìn)行限定的范圍是包含和可組合的，即任何下限可以與任何上限組合形成一個范圍。例如，針對特定參數(shù)列出了 60-120和80-110的范圍，理解為60-110和80-120的范圍也是預(yù)料到的。此外，如果列出的最小范圍值I和2，和如果列出了最大范圍值3，4和5，則下面的范圍可全部預(yù)料到1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、和2_5。在本發(fā)明中，除非有其他說明，組合物的各組分的含量范圍以及其優(yōu)選范圍之間可以相互組合形成新的技術(shù)方案。在本發(fā)明中，除非有其他說明，“其組合”表示所述各元件的多組分混合物，例如兩種、三種、四種以及直到最大可能的多組分混合物。在本發(fā)明中，除非有其他說明，所有“份”和百分?jǐn)?shù))都指重量百分?jǐn)?shù)。
在本發(fā)明中，除非有其他說明，所有組合物中各組分的百分?jǐn)?shù)之和為100%。在本發(fā)明中，除非有其他說明，數(shù)值范圍“a_b”表示a到b之間的任意實數(shù)組合的縮略表示，其中a和b都是實數(shù)。例如數(shù)值范圍“0-5”表示本文中已經(jīng)全部列出了 “0-5”之間的全部實數(shù)，“0-5”只是這些數(shù)值組合的縮略表示。在本發(fā)明中，除非有其他說明，整數(shù)數(shù)值范圍“a_b”表示a到b之間的任意整數(shù)組合的縮略表示，其中a和b都是整數(shù)。例如整數(shù)數(shù)值范圍“1-N”表示1、2……N，其中N是整數(shù)。如果沒有特別指出，本說明書所用的術(shù)語“一種”指“至少一種”。如果沒有特別指出，本發(fā)明所述的百分?jǐn)?shù)(包括重量百分?jǐn)?shù))的基準(zhǔn)都是所述組合物的總重量。在本文中，除非另有說明，各組分的比例或者重量都指干重。在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有實施方式以及優(yōu)選實施方式可以相互組合形成新的技術(shù)方案。 在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有技術(shù)特征以及優(yōu)選特征可以相互組合形成新的技術(shù)方案。本發(fā)明涉及的藥物組合物包含安全有效量的本發(fā)明涉及的化合物和藥物上可接受的載體。“安全有效量”系指在普遍認(rèn)同的醫(yī)學(xué)判定范疇內(nèi)，化合物的用量足以改善待治病情，且治療時并未出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。某化合物的安全有效量應(yīng)根據(jù)具體的待治病情、接受治療的病人的年齡和生理狀況、病情嚴(yán)重程度、療程長短、藥用載體及給藥途徑等因素而確定。此時組合物中包含按重量計約O. 1%至約99. 9%的化合物。在本發(fā)明中，除非另有說明，所述物質(zhì)或者組合物或者化合物等都是藥學(xué)上可接受的。在本發(fā)明中，術(shù)語“多巴”或“多巴胺前體藥物”等表示左旋多巴類多巴胺前體藥物，包括但不限于左旋多巴、依替左旋多巴等。本發(fā)明一方面提供了一種含多巴胺前體藥的藥物組合物，所述組合物包含多巴胺前體藥、鹽酸芐絲肼、粘合劑、穩(wěn)定劑以及藥學(xué)上可接受的載體。
在本發(fā)明中，所述多巴胺前體藥是常規(guī)的，它可以通過本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行合成，或者通過市售得到。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述多巴胺前體藥是左旋多巴，購自廣西那坡制藥有限公司。通常，左旋多巴分子式為=C9H11NO4在本發(fā)明中，所述鹽酸芐絲肼是常規(guī)的，它可以通過本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行合成，或者通過市售得到。在 本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述鹽酸芐絲肼購自浙江耐司康藥業(yè)有限公司。通常，鹽酸芐絲肼的分子式為=CltlH15N3O5 · HCl在本發(fā)明中，所述粘合劑可以是本領(lǐng)域中常用的任何粘合劑。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素中的一種或多種。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實例中，所述粘合劑是聚維酮、羥丙甲纖維素、甲基纖維素和乙基纖維素中的一種或多種。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述粘合劑是羥丙甲纖維素。在本發(fā)明中，所述穩(wěn)定劑是常規(guī)的，它可以是本領(lǐng)域中常用的穩(wěn)定劑。它可以通過本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行合成，或者通過市售得到。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述穩(wěn)定劑選自無水枸櫞酸、維生素C、α -生育酚、BHA、酒石酸中的一種或多種，在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實例中，所述穩(wěn)定劑選自無水枸櫞酸。在本發(fā)明中，所述多巴胺前體藥和鹽酸芐絲肼的重量比是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)可以直接得到該重量比。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述多巴胺前體藥和鹽酸芐絲肼的重量比為10 : I到I : 1，較好為8 I到2 1，更好為6 : I到3 : 1，最好為4 1，鹽酸芐絲肼以芐絲肼的重量計。在本發(fā)明中，所述粘合劑的用量可以是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)可以推導(dǎo)出該粘合劑的具體用量。但是，為了達(dá)到較好的技術(shù)效果，所述粘合劑的用量優(yōu)選為O. 1-5. O重量份，更好為I. 0-4. O重量份，以所述鹽酸芐絲肼為100重量份計。在本發(fā)明中，所述穩(wěn)定劑的用量可以是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)可以推導(dǎo)出該穩(wěn)定劑的具體用量。但是，為了達(dá)到較好的技術(shù)效果，所述穩(wěn)定劑的用量優(yōu)選O. 01-5重量份，更好為O. 015-4重量份，以所述鹽酸芐絲肼為100重量份計。除了上述物質(zhì)之外，本發(fā)明藥物組合物，還可任選地含有其他添加劑，例如但不限于抗氧化劑、香味劑、掩味劑、色素、填料、助流劑、潤滑劑或稀釋劑(填料)等。這些添加劑都是本領(lǐng)域中熟知的。例如，所述藥物組合物中還可添加助流劑、抗粘結(jié)劑及稀釋劑。所述藥物組合物中的助流劑選自由滑石粉、微粉硅膠中的一種或兩種的任意比例的組合。所述藥物組合物中的潤滑劑選自硬脂酸，硬脂酸鎂，山榆酸甘油酯，十六醇，十八醇，淀粉及其衍生物，微晶纖維素中的一種或其中兩種及兩種以上任意比例的混合物。所述藥物組合物中的稀釋劑(填料)選自葡萄糖，蔗糖，乳糖，淀粉及其衍生物，微晶纖維素，糊精，甘露醇，木糖醇，山梨醇，預(yù)膠化淀粉，蔗糖中的一種或其中兩種及兩種以上任意比例的混合物。這些額外添加劑的用量通常為O. 01-100重量份，更佳地為O. 1-80重量份。按重量百分比計，通常這些額外的添加劑成分不超過10 %，如占O. 5 % -5 %。本發(fā)明的藥物組合物可以制成常見的藥物劑型，包括但不限于粒劑、粉劑、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、乳劑、酊劑、懸浮液、溶液的形式口服或非口服給藥。對于口服給藥，可使用片劑、錠劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、糊劑、混懸劑、乳劑或者溶液劑。對于非胃腸道給藥，可使用注射劑和輸液劑。對于關(guān)節(jié)內(nèi)注射，可使用相應(yīng)配置的混懸劑。對于肌肉內(nèi)注射，可使用水溶液和油溶液或者混懸劑以及相應(yīng)的貯存庫制劑。對于體外局部用藥，可使用洗劑、霜劑和凝膠劑等。 在優(yōu)選例中，本發(fā)明的藥物組合物可制成口服制劑?？诜盟幍墓腆w藥劑如上所述，包括粉劑、粒劑、片劑、丸劑、膠囊。本發(fā)明另一方面提供了一種制備本發(fā)明所述藥物組合物的方法，所述方法包括以下步驟(a)將粘合劑加至水中，充分?jǐn)嚢枞芙?，然后加入穩(wěn)定劑，攪拌至完全溶解得到漿料；(b)將多巴胺前體藥、鹽酸芐絲肼及藥學(xué)上可接受的載體混合均勻得到固體混合物；(c)將步驟(a)得到的漿料以及步驟(b)得到的固體混合物混合在一起形成所述藥物組合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述方法包括以下步驟(a)將粘合劑加至純化水中，充分?jǐn)嚢枞芙猓缓蠹尤敕€(wěn)定劑，攪拌至完全溶解得到漿液；(b)將多巴胺前體藥、鹽酸芐絲肼及填料混合均勻得到固體混合物；(c)將步驟(a)得到的漿料以及步驟(b)得到的固體混合物混合；(d)將步驟(C)得到的混合物與潤滑劑混合得到本發(fā)明的藥物組合物。在本發(fā)明的所述方法中，其組分及其用量與本發(fā)明的藥物組合物中的定義相同。以下通過實施例詳細(xì)描述本發(fā)明，但是以下實施例僅僅是示例性的，本發(fā)明的范圍并不局限于此。實施例
H3 生產(chǎn)廠家
左旋多巴廣西那坡制藥有限公司
鹽酸芐絲肼浙江耐司康藥業(yè)有限公司
嘉興市白浪淀粉制品有限公司 無水枸櫞酸臺山市新寧制藥有限公司
權(quán)利要求
1.一種多巴胺前體藥的藥物組合物，所述組合物包含多巴胺前體藥、鹽酸芐絲肼、粘合齊U、穩(wěn)定劑以及藥學(xué)上可接受的載體。
2.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述多巴胺前體藥是左旋多巴。
3.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述穩(wěn)定劑選自無水枸櫞酸、維生素C、α -生育酚、BHA、酒石酸中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述多巴胺前體藥和鹽酸芐絲肼的重量比為10 I到I : 1，較好為8 I到2 1，更好為6 I到3 1，最好為4 1，鹽酸芐絲肼以芐絲肼的重量計。
6.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述粘合劑的用量優(yōu)選為O.1-5. O重量份，更好為I. 0-4. O重量份，以所述鹽酸芐絲肼為100重量份計。
7.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述穩(wěn)定劑的用量優(yōu)選O.01-5重量份，更好為O. 015-4重量份，以所述鹽酸芐絲肼為100重量份計。
8.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包括抗氧化劑、香味劑、掩味劑、色素、填料、助流劑、潤滑劑或稀釋劑。
9.一種制備權(quán)利要求I所述藥物組合物的方法，所述方法包括以下步驟 (a)將粘合劑加至水中，充分?jǐn)嚢枞芙?，然后加入穩(wěn)定劑，攪拌至完全溶解得到漿料； (b)將多巴胺前體藥、鹽酸芐絲肼及藥學(xué)上可接受的載體混合均勻得到固體混合物； (C)將步驟(a)得到的漿料以及步驟(b)得到的固體混合物混合在一起形成所述藥物組合物。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟 (a)將粘合劑加至純化水中，充分?jǐn)嚢枞芙?，然后加入穩(wěn)定劑，攪拌至完全溶解得到漿液； (b)將多巴胺前體藥、鹽酸芐絲肼及填料混合均勻得到固體混合物； (C)將步驟(a)得到的漿料以及步驟(b)得到的固體混合物混合； (d)將步驟(C)得到的混合物與潤滑劑混合得到所述藥物組合物。
全文摘要
多巴胺前體藥物組合物及其制備方法。提供了一種多巴胺前體藥的藥物組合物，所述組合物包含多巴胺前體藥、鹽酸芐絲肼、粘合劑、穩(wěn)定劑以及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明提供的含多巴胺前體藥的藥物組合物穩(wěn)定性優(yōu)良，不會發(fā)生變色，可以有效地保證儲存期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求；本發(fā)明提供的含多巴胺前體藥的藥物組合物配方簡單，輔料用量少且價廉易得；本發(fā)明所用制備工藝簡單易控，所用設(shè)備均為最常規(guī)的車間生產(chǎn)設(shè)備，成本低廉，適合工藝化生產(chǎn)。
文檔編號A61K47/32GK102885804SQ20111020404
公開日2013年1月23日 申請日期2011年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月20日
發(fā)明者孫寧云, 張軍東, 廉云飛, 顧繆凱, 喬華 申請人:上海信誼藥廠有限公司