專利名稱：含有頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液及其制備方法與應(yīng)用，屬于獸藥制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢噻呋又名賽得福(ceftiofur)，化學(xué)名(6R，7R)-7_[2_ (2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-3- [ (2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，是由美國砝碼西亞普強公司創(chuàng)制的第一個動物專用的頭孢菌素類抗生素。自從1988年 被FDA批準(zhǔn)用于治療牛的呼吸系統(tǒng)感染以來，因其優(yōu)良的抗菌活性和體內(nèi)動力學(xué)過程，目前在國內(nèi)外已將其廣泛應(yīng)用于獸醫(yī)臨床。頭孢噻呋的作用機理和其他β -內(nèi)酰胺類藥物相同，能夠與細菌的受體結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，抑制細菌細胞壁合成的轉(zhuǎn)肽酶、羧肽酶和內(nèi)肽酶，阻止肽鏈交叉聯(lián)結(jié)延長，轉(zhuǎn)肽酶被抑制從而阻斷了黏肽的合成，達到繁殖期快速、高效殺菌作用。該藥對革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌均具有超廣譜強效抗菌作用，尤其對豬肺疫、豬放線桿菌胸膜肺炎、豬鏈球菌仔豬黃白痢等等常見的臨床畜禽疾病具有良好的治療效果。對一些厭氧菌及耐藥的金黃色葡萄球菌也有很好的療效，用于治療畜禽呼吸道和泌尿道感染等多種疾病。另外其代謝產(chǎn)物去呋喃甲酰頭孢噻呋(DFC)也具有很強的抗菌活性。經(jīng)國內(nèi)外臨床大量驗證，頭孢噻呋具有廣、譜高效、毒副作用小、低殘留等其他抗生素?zé)o法比擬的優(yōu)勢。但頭孢噻呋在水中不穩(wěn)定，只能制備成油混懸注射液使用，油混懸注射液成本高，應(yīng)激大，影響了其使用。頭孢噻呋的鈉鹽形式頭孢噻呋鈉在水中有良好的溶解性，易于制備注射用制劑，但其制備的純度不高。CN101245078公開了一種利用頭孢噻呋與雙芐基乙二胺成鹽得到一種新結(jié)構(gòu)的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽。但只是作為制備頭孢噻呋鈉的中間體使用，一直以來沒有認識到其可以是活性成分作為藥物制劑使用。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人在試驗中意外發(fā)現(xiàn)了關(guān)于頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽用水為載體的混懸注射液可以達到頭孢噻呋的藥效，而且相對于頭孢噻呋刺激性更小，藥效維持期更長。有鑒于此，本發(fā)明的主要目的在于提供一種頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液，包括以下組分1. 2-12. 6% W/V頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽，O. 1-25% W/V緩沖劑，其中，頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽為超微粉化的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽，其混懸注射液載體為水。優(yōu)選地，本發(fā)明的緩沖劑為檸檬酸、磷酸二氫鹽、磷酸一氫鹽、抗壞血酸、異抗壞血酸、馬來酸、酒石酸、硼酸、堿式或酸式氨基酸水溶性鹽的一種或二種以上組成。優(yōu)選地,本發(fā)明的緩沖劑含量為Img 250mg/mL。更優(yōu)地，本發(fā)明的緩沖劑含量為100 250mg/mL。優(yōu)選地，本發(fā)明的還頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液包括以下組分1% -40% W/V助懸劑，O. 01-1% W/V潤濕劑，O. 01-4% W/V抗氧化劑和防腐劑，水至全量100%。優(yōu)選地，本發(fā)明的助懸劑為糖類，多元醇，二元醇，有機酸的一種或二種以上組成；其中，糖類為麥芽糖、果糖和葡萄糖等的一種或二種以上組成，多元醇為山梨醇、甘露醇和木糖醇等的一種或二種以上組成，二元醇為丙二醇和聚乙二醇等的一種或二種以上組成，有機酸為葡萄糖酸，葡糖二酸，檸檬酸、庚葡萄糖酸等的一種或二種以上組成。優(yōu)選地，本發(fā)明的助懸劑濃度為10mg/mL 400mg/mL。優(yōu)選地，本發(fā)明的助懸劑濃度為100mg/mL-400mg/mL。優(yōu)選地，本發(fā)明的潤濕劑為磷脂、非離子表面活性劑的一種或二種以上組成；其中磷脂為卵磷脂等，非離子表面活性劑為泊洛沙姆、司盤、吐溫等。優(yōu)選地，本發(fā)明的潤濕劑為卵磷脂。 優(yōu)選地，本發(fā)明的潤濕劑濃度為O. lmg/mL 10. Omg/mL更優(yōu)地,本發(fā)明的潤濕劑濃度為O. 5mg/mL 5. Omg/mL。優(yōu)選地，本發(fā)明的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液的pH值為5-8。優(yōu)選地，本發(fā)明的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽為超微粉化的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽。本發(fā)明的另一目的在于提供如上所述的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽混懸注射液的制備步驟，其特征在于，包括以下步驟I)將助懸劑配制成溶液；2)將潤濕劑、緩沖劑、抗氧化劑溶于水，配制成溶液a備用；3)將助懸液加入到a液得b液；4)用檸檬酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7. O ± O. 5 ;5)加入微粉化頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽；6)用水定容，其中，頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽為超微粉化的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽。發(fā)明效果本發(fā)明是基于以下發(fā)現(xiàn)做出的，即發(fā)現(xiàn)了頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液及其藥用價值，即發(fā)現(xiàn)頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液可以至少達到鹽酸頭孢噻呋的藥效，而現(xiàn)有技術(shù)中，對于頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽，至今還未獲得這樣的混懸注射液。因此，本發(fā)明提供的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液可以制備成用水為載體的混懸注射液、用于治療牲畜的細菌性呼吸道感染等，成本更低。最后，本發(fā)明提供的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液還具有以下優(yōu)點I、穩(wěn)定性好靜置時，只發(fā)生有限的沉降，輕搖后快速的重新分散，即使在運輸后也是如此，而且抽針性良好，易于注射。2、肌肉刺激作用小。3、生物利用度高，藥效維持時間長。因此，本發(fā)明的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液相對于鹽酸頭孢噻呋藥效更佳、藥效刺激性更小，藥效維持期更長，更適于制備混懸注射液，可以避免因長期使用鹽酸頭孢噻呋而引起的耐藥性的問題。


圖I為樣品I頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液與鹽酸頭孢噻呋混懸液(速解靈)的藥時曲線圖。
具體實施例方式本發(fā)明實施例中頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液中，使用的是無菌且經(jīng)超微粉化的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽。本發(fā)明實施例中，頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液又稱頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽混懸注射液或頭孢噻呋雙節(jié)基乙二胺鹽水混懸液。在本發(fā)明實施例中，所述的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽原料優(yōu)選是無菌的(以頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽計)，其制備方法如下
稱取頭孢噻呋鈉9. 6g溶解于IOOml水中，然后加入丙酮190ml攪拌O. 5h，稱取N，N- 二芐基乙二胺醋酸鹽5. 0g，用70ml純水溶解；然后將N，N- 二芐基乙二胺醋酸鹽水溶液逐滴滴加至上述溶液中，使最終丙酮水的體積比例為170 190,滴加完畢后反應(yīng)液為淺黃色透明液體。采用蒸發(fā)溶劑法析晶，在溫度為40 51 °C，壓力為O. 05-0. 06KPa，轉(zhuǎn)速為60 70轉(zhuǎn)時進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，直到母液體積由360ml蒸發(fā)至240ml時停止蒸發(fā)，待冷卻后過濾。濾餅用600ml純化水分別洗滌兩次，40°C烘干，產(chǎn)品性狀為白色粉末狀，HPLC分析顯示純度為97. 1% (以頭孢塞呋雙芐基乙二胺鹽計，以活性成分頭孢噻呋計為79. 1% )。HNMR分析證明頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽中雙芐基乙二胺頭孢噻呋摩爾比為1:2。具體結(jié)果如下1HNMR (DMS0_d6，600ΜΗζ) δ 9. 56 (d, 1H)，8. 04 (d, 1H) ,7. 45 7. 20 (m, 8H) ,6. 76 6. 73 (m, 1H)，5. 69 5. 66 (m, 1H)，5. 05 (d, 1H)，4. 21 3. 95 (dd, 1H)，3. 94 (s，2H)，3. 82 (S，3H)，3. 62 3. 22 (dd, 2H)，2. 95 (s，2H).上述步驟中的具體反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.一種頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液，其特征在于，包含以下組分I. 2-12. 6% W/V頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽，O. 1-25% W/V緩沖劑，其中，頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽為超微粉化的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液，其特征在于，所述緩沖劑為檸檬酸、磷酸二氫鹽、磷酸一氫鹽、抗壞血酸、異抗壞血酸、馬來酸、酒石酸、硼酸、堿式或酸式氨基酸水溶性鹽的一種或二種以上組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液，其特征在于，所述緩沖劑含量為Img 250mg/mL。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液，其特征在于，所述緩沖劑含量為100 250mg/mL。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液，其特征在于，還包括以下組分I % -40 % W/V助懸劑，O. 01-1 % W/V潤濕劑，O. 01-4 % W/V抗氧化劑和防腐劑，水至全量100%。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液，其特征在于，所述助懸劑為糖類，多元醇，二元醇，有機酸的一種或二種以上組成；其中，糖類為麥芽糖、果糖和葡萄糖的一種或二種以上組成，多元醇為山梨醇、甘露醇和木糖醇的一種或二種以上組成，二元醇為丙二醇和聚乙二醇的一種或二種以上組成，有機酸為葡萄糖酸，葡糖二酸，檸檬酸、庚葡萄糖酸的一種或二種以上組成。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液，其特征在于，所述助懸劑濃度為10mg/mL 400mg/mL。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液，其特征在于，所述助懸劑濃度為100mg/mL-400mg/mL。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液，其特征在于，所述潤濕劑為磷脂、非離子表面活性劑的一種或二種以上組成；其中磷脂為卵磷脂，非離子表面活性劑為泊洛沙姆、司盤、吐溫。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液，其特征在于，所述潤濕劑為卵磷脂。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液，其特征在于，所述潤濕劑濃度為O. lmg/mL 10. Omg/mL。
12.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液，其特征在于，所述潤濕劑濃度為O. 5mg/mL 5. Omg/mL。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液，其特征在于，所述頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液的pH值為5-8。
14.一種如權(quán)利要求1-13任一項所述的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽混懸注射液的制備步驟，其特征在于，包括以下步驟 1)將助懸劑配制成溶液； 2)將潤濕劑、緩沖劑、抗氧化劑溶于水，配制成溶液a備用； 3)將助懸液取加入到a液得b液； 4)用檸檬酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7.O ± O. 5 ;5)加入微粉化頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽適量；6)用水定容；其中，頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽為超微粉化的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽?！?br> 全文摘要
本發(fā)明提供了一種頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液，包括組分1.2-12.6％W/V超微粉化的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽，0.1-25％W/V緩沖劑，及頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽混懸注射液的制備步驟。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液及其藥用價值，即至少達到頭孢噻呋的藥效。本發(fā)明提供的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液可以制備成注射液、口服液等容易吸收的水性液體劑型用于治療牲畜的細菌性呼吸道感染等。與現(xiàn)有技術(shù)相比，至少節(jié)省了由頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽制備頭孢噻呋鈉的步驟，避免了頭孢噻呋鈉制備步驟復(fù)雜、成本較高的問題。
文檔編號A61P11/00GK102885820SQ20111020382
公開日2013年1月23日 申請日期2011年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月20日
發(fā)明者張許科, 劉興金, 張曉會 申請人:洛陽惠中獸藥有限公司