專利名稱：含有n-乙酰-l-半胱氨酸和丙酸氟替卡松的吸入制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療呼吸道疾病尤其是哮喘的藥物，特別是吸入粉霧劑及其制備方法。
背景技術：
哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應性增高，氣道阻塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細胞損傷的結(jié)果。人們認識到，只
有控制氣道粘膜的炎癥，才能達到最終降低氣道高反應性、緩解哮喘癥狀的目的。目前治療哮喘等肺部疾病的藥物主要有以下幾種(I) β 2-受體激動劑，(2)黃嘌呤類藥物，(3)抗膽堿藥，⑷糖皮質(zhì)激素，(5)抗過敏藥。中國文獻“吸入性激素藥代學和藥效學”(王長征，實用醫(yī)院臨床雜志，2007年I月第4卷第I期，16-18)指出，吸入類激素(ICS)已經(jīng)成為哮喘長期治療的一線藥物，如環(huán)索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。該文獻還指出，理想的ICS應該是有效性和安全性的完美結(jié)合，盡管ICS較全身性激素在治療的安全性方面已有巨大的進步，但是仍不能很好地滿足臨床治療的需要。長期大劑量使用ICS仍會出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能抑制等不良反應，而且單獨使用所謂安全劑量的ICS (次大劑量)還不能有效地控制多數(shù)中重度哮喘。N-乙酰-L-半胱氨酸(CAS，616-91-1 ;分子式，C5H9NO3S ;N-Acetyl-L-Cysteine，簡稱NAC)是一種祛痰藥，郭述良等(N-乙酰半胱氨酸注射劑霧化吸入在急慢性呼吸道感染溶痰治療中的療效與安全性評價，重慶醫(yī)科大學學報2005年第30卷第3期，444-446)公開了將NAC作為祛痰霧化吸入治療的應用。雷玲等(N-乙酰半胱氨酸的抗氧化特性及對慢性阻塞性肺疾病的治療作用，國際呼吸雜志2006年第26卷第5期；388-391)公開了 NAC 口服時可以產(chǎn)生抗氧化作用，從而對慢性阻塞性肺病產(chǎn)生一定的治療效果，然而在上述兩片文獻中，NAC的用量都較大，日劑量達到300mg以上。

發(fā)明內(nèi)容
我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，當微量的N-乙酰-L-半胱氨酸與丙酸氟替卡松制成復方吸入制劑時，產(chǎn)生了顯著的協(xié)同作用，提高了治療哮喘時的治療效果，本發(fā)明提供了一種吸入藥物組合物，由作為活性成分的丙酸氟替卡松和N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)與一種或幾種適用于吸入給藥的藥用輔料構(gòu)成。所述的吸入藥物組合物，其特征是所述丙酸氟替卡松與NAC的質(zhì)量比為I : 1-15，優(yōu)選為I : 5-12，更優(yōu)選為為I : 8-10。所述的吸入藥物組合物，作為活性成分的丙酸氟替卡松和NAC優(yōu)選制成微粉，所述微粉的粒徑為O. 5 10 μ m，優(yōu)選I 8 μ m，特別優(yōu)選為2 5 μ m。所述的吸入藥物組合物，優(yōu)選制成粉霧劑或氣霧劑。
所述的吸入藥物組合物，制成粉霧劑，優(yōu)選所述的藥用輔料包括載體和附加劑，所述載體微粉的粒徑為20 60 μ m。優(yōu)選載體的粒徑為30 60 μ m。所述載體微粉也可以為粒徑5-15 μ m的微粉與粒徑20-60 μ m的微粉的混合。所述的載體是糖類載體、氨基酸中的一種或幾種，所述氨基酸包括但不僅限于甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸。所述糖類包括單糖、二糖和/或其衍生糖，所述單糖包括但不僅限于甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖包括但不僅限于麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖是指糖分子上至少一個羥基被包含至多20個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈取代，包括但不僅限于八醋酸纖維二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯，所述的衍生糖還可以參照國際專利W099/33853的說明書中所公開的衍生糖實例，在衍生糖中優(yōu)選作為載體的是八醋酸-D-纖維二糖酯；在上述各種載體中，最優(yōu)選載體為乳糖。所述的乳糖為Ct-乳糖一水合物，β-無水乳糖,無定形噴霧干燥乳糖、結(jié)晶干燥乳糖中的一種或幾種，特別優(yōu)選結(jié)晶干燥乳糖。優(yōu)選在所述的載體微粉中加入附加劑，所述附加劑包括但不僅限于表面活性劑、 潤滑劑、抗靜電劑。所述附加劑的用量與種類可以參考任何公知的現(xiàn)有技術和文獻，如“藥劑學”(崔福德等，2003年8月第五版，人民衛(wèi)生出版社)所公開。所述的表面活性劑優(yōu)選泊洛沙姆?；钚猿煞值目偤筒绰迳衬分亓勘葹镮 O. 01 5。泊洛沙姆也作為抗靜電劑。所述潤滑劑還可以包括但不僅限于硬脂酸鎂、微粉娃膠、滑石粉中的一種或幾種，用量為載體微粉重量的O. 01% 1%。所述的活性成分的總和與載體的重量比為I : 5 100。所述活性成分的微粉化方法可以采用噴霧干燥法，流化床超音速氣流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶劑法等，優(yōu)選采用噴霧干燥法。所述吸入組合物，在制備成粉霧劑時可以單次或多次劑量的形式包裝，優(yōu)選采用膠囊劑的方式分裝，每個膠囊含有5-40mg上述的粉霧劑。優(yōu)選每個膠囊含有10-30mg上述粉霧劑。優(yōu)選每個膠囊含有50-250 μ g丙酸氟替卡松，50-2500 μ gNAC。所述含有粉霧劑的膠囊可以采用公知的粉霧劑膠囊吸入器進行吸入。所述的吸入器例如W094/28958所公開的。所述吸入組合物，在制備成粉霧劑時的制備方法是將活性成分微粉化成粒徑為O. 5-10 μ m的微粉，再將載體與附加劑微粉化成粒徑為20 60 μ m的微粉，或?qū)⒉糠州d體微粉化成粒徑為5-15 μ m的微粉，其余載體微粉化成粒徑為20 60 μ m的微粉，將載體微粉與活性成分微粉混合過200目篩3次混勻后裝在膠囊中。本發(fā)明所述的粒徑為質(zhì)量平均粒徑(mass mean diameter)。所述的吸入組合物，還可以制備成為氣霧劑，所述的藥用輔料包括適用于氣霧劑的可藥用的拋射劑和其它可選附加劑。所述拋射劑為為氟烴類化合物中的一種或幾種。優(yōu)選為1，1，1，2_四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)中的一種或其組合。優(yōu)選采用HFA134a。所述的附加劑中包含溶劑，選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸，優(yōu)選使用乙醇。所述附加劑還可以包括其它低揮發(fā)性組分，包括其它醇、二醇，例如鏈烷醇，如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇的糖醇、glycofural (四氫呋喃基甲醇)和一縮二丙二醇。包括植物油、有機酸如包括十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸的飽和羧酸；包括山梨酸，特別是油酸的不飽和羧酸，公知的應用于氣霧劑，以改善藥物混懸液的物理穩(wěn)定性，其作為分散劑用于保持懸浮顆粒不附聚的成分有糖精、抗壞血酸、環(huán)己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烴如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、檸檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纖維素、右旋糖酐；抗氧化劑如丁基化羥基甲苯、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉，丁基化羥基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；留類如膽固醇、膽固醇酯?？梢圆患尤肫渌蛽]發(fā)組分。所述的氣霧劑的制備方法為向氣霧劑瓶中加入處方量的活性成分微粉，打開瓶上的閥門，將預混合的拋射劑與可選附加劑的混合物通過閥門導入，關閉閥門，得到所需的氣霧劑?？蛇x對氣霧劑瓶進行超聲浴以增溶
或者可以采用以下制備方法將微粉化的活性成分分散到附加劑中，再加入預冷后的拋射劑中混勻，再分裝到氣霧劑瓶中。所需的活性成分粉碎成為粒徑為O. 5-10 μ m的微粉。應當理解，因為公知的原因，如活性成分在吸入裝置中的潴留，患者吸入的每種活性成分的量可以不同于計量的量。因此活性成分之間的施用比例可不同于計量的比例。優(yōu)選的施用的比例是在所述的指明的計量比例內(nèi)。優(yōu)選氣霧劑每撳含有50-250 μ g丙酸氟替卡松，50-2500 μ gN-乙酰-L-半胱氨酸。所述的氣霧劑瓶和閥門系統(tǒng)采用公知的氣霧劑瓶和閥門系統(tǒng)，可以選用中國專利CN98805261. X中所公開氣霧劑瓶和閥門系統(tǒng)。本發(fā)明提供的吸入藥物組合物，提供了一種丙酸氟替卡松和N-乙酰-L-半胱氨酸的復方制劑，與單獨丙酸氟替卡松給藥及先后吸入兩種活性成分的實驗組相比，藥理實施例表明，本發(fā)明提供的復方吸入藥物組合物能夠顯著降低哮喘模型大鼠血清IgE，IL-4和IL-5含量，顯著改善因哮喘引起的氣道重構(gòu)，從而實現(xiàn)更好的治療效果，而單獨吸入相同劑量的NAC模型動物哮喘的治療效果并不明顯，說明只有采用本發(fā)明提供的活性成分配比的吸入制劑，在治療哮喘時才能產(chǎn)生協(xié)同作用。
具體實施例方式本發(fā)明微粉化可以使用公知的機械粉碎法或噴霧干燥法。機械粉碎法是指利用流能磨的方法分別將丙酸氟替卡松和載體粉碎成所需要的粒徑。噴霧干燥法是指將丙酸氟替卡松或載體全溶于有機溶媒如乙醇中，經(jīng)過噴霧干燥器，將固體物料制成所需要的粒徑。使用噴霧干燥法時還可以加入表面活性劑如泊洛沙姆等。粉霧劑采用3號植物膠囊(中美合資蘇州膠囊有限公司生產(chǎn)，商品名=Vcaps)，每個實施例按照1000粒膠囊投料。粉霧劑的膠囊裝入泡罩式鋁塑包裝，使用時取出，裝入粉霧劑吸入器(上海天平制藥廠)使用。實施例I將丙酸氟替卡松80mg，N_乙酰_L_半胱氨酸Ig溶于乙醇，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達到2 μ m,乳糖IOg用流能磨微粉化至平均粒徑20 μ m,混合后，過200目篩3次混勻后分裝在3號膠囊中。每粒膠囊有丙酸氟替卡松80 μ g，N-乙酰-L-半胱氨酸Img工藝條件為進口溫度為105°C，出口溫度為68，氣流量90%，噴嘴出口內(nèi)徑為O. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min,進樣速度50mL/h實施例2-1將丙酸氟替卡松250mg,N_乙酰_L_半胱氨酸2500mg溶于乙醇,過濾后,濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達到4 μ m，乳糖40g，用流能磨微粉化至平均粒徑30 μ m,混勻， 用200目篩3次混勻后分裝到3號膠囊內(nèi)。每粒膠囊有丙酸氟替卡松250 μ g，N-乙酰-L-半胱氨酸2500 μ go工藝條件為進口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內(nèi)徑為O. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min,進樣速度50mL/h。實施例2-2按照實施例2-1的配方，將載體改變?yōu)槠骄?5 μ m的八醋酸_D_纖維二糖酯，按照實施例2-1的工藝制備粉霧劑。實施例3將丙酸氟替卡松IlOmg, N-乙酰-L-半胱氨酸500mg溶于乙醇,過濾后，濾液噴霧干燥，使之平均粒徑達到5 μ m,乳糖5g，用流能磨微粉化至平均粒徑40 μ m,混合，過200目篩3次混勻后分裝到3號膠囊內(nèi)。每粒膠囊有丙酸氟替卡松110 μ g，N-乙酰-L-半胱氨酸500 μ g工藝條件為進口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內(nèi)徑為O. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min,進樣速度50mL/h。實施例4取丙酸氟替卡松50mg, N-乙酰-L-半胱氨酸50mg溶于乙醇，過濾后濾液噴霧干燥，使之平均粒徑達到7 μ m，乳糖40g，用流能磨微粉化至平均粒徑60 μ m，過150目篩3次混勻后分裝到3號膠囊內(nèi)。每粒膠囊有丙酸氟替卡松50 μ g, N-乙酰-L-半胱氨酸50 μ g工藝條件為進口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內(nèi)徑為O. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min,進樣速度50mL/h。氣霧劑的配制，所用乙醇為無水乙醇，所用活性成分為微粉化至粒徑為O. 5-10 μ m。采用不同規(guī)格的劑量閥門系統(tǒng)使得制得的氣霧劑能夠達到所需的每撳劑量。實施例5丙酸氟替卡松IOOOmg N-乙酰-L-半胱氨酸IOOOmg乙醇67. 8gHFA227 1287. g制備工藝將處方量的丙酸氟替卡松和N-乙酰-L-半胱氨酸加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓注入HFA227，即得。劑量每撳丙酸氟替卡松 50 μ g, NAC50 μ g。實施例5-1丙酸氟替卡松IOOOmg乙醇67. 8gHFA227 1287. g
制備工藝將處方量的丙酸氟替卡松加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓注入HFA227，即得。劑量每撳丙酸氟替卡松5 μ g。實施例6丙酸氟替卡松2500mg N-乙酰-L-半胱氨酸25000mg乙醇220gHFA227 970g制備工藝將處方量的丙酸氟替卡松和N-乙酰-L-半胱 氨酸加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓注入HFA227，即得。每撳丙酸氟替卡松25 μ g，NAC250 μ g。實施例6-1丙酸氟替卡松2500mg乙醇220gHFA227 970g制備工藝將處方量的丙酸氟替卡松加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓注入HFA227，即得。每撳丙酸氟替卡松25 μ g。實施例7丙酸氟替卡松2000mg N-乙酰-L-半胱氨酸5000mg乙醇82. 7gHFA134a 1098g制備工藝將處方量的丙酸氟替卡松和N-乙酰-L-半胱氨酸加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓注入HFA227，即得。每撳丙酸氟替卡松100 μ g，NAC 250 μ g。實施例7-1糠酸莫米松2000mg乙醇82. 7gHFA134a 1098g制備工藝將處方量的糠酸莫米松加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓注入HFA227，即得。每撳糠酸莫米松20 μ g。實施例8丙酸氟替卡松IOOOmg N-乙酰-L-半胱氨酸5000mg乙醇94. 8gHFA134a 1098g制備工藝將處方量的丙酸氟替卡松和N-乙酰-L-半胱氨酸加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓注入HFA134a，即得。每撳丙酸氟替卡松 100 μ g，NAC 500 μ go實施例8-1丙酸氟替卡松IOOOmg乙醇94. 7gHFA134a 1098g
制備工藝將處方量的丙酸氟替卡松和N-乙酰-L-半胱氨酸加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓注入HFA134a，即得。每撳丙酸氟替卡松 10 μ go實施例9N-乙酰-L-半胱氨酸25000mg乙醇94. 7gHFA134a 1098g制備工藝將處方量的N-乙酰-L-半胱氨酸加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓注入HFA134a，即得。每撳N-乙酰-L-半胱氨酸 250 μ g0藥理實施例I根據(jù)中國文獻“氣道炎癥性疾病”(劉春濤，人民衛(wèi)生出版社，2004 ;506_507)公開，血清IgE，IL-4, IL-5在哮喘的發(fā)病機制中占有重要地位，因此本藥理實施例中以上述三種因子的血清含量變化來表征藥物對哮喘模型大鼠的治療效果。I、實驗動物，雄性wistar大鼠，6-8周齡，體重180±20g，每組10只。分組與給藥
情況如下表實驗組1-4分別采用實施例5-8制得的氣霧劑組合物，實驗組5-8分別采用實施例5-1至8-1制得的氣霧劑組合物，實驗組9采用的是實施例9制得的氣霧劑組合物，實驗組10給藥時,先用實驗組9所用的藥物組合物給藥，15min后再用實驗組6-1所用的藥物組合物給藥，模型組不給藥。根據(jù)給藥劑量采用不同的定量閥門系統(tǒng)2、實驗藥物，雞卵蛋白(OVA)((美國SIGMA公司)，滅活百日咳疫苗(5X109/ml，)3、造模與給藥，按照中國文獻“地塞米松對哮喘豚鼠氣道壁厚度的影響”(王魯寧等，中國病理生理雜志，2002，18(5) ；564-565)中公開的方法進行造模，第I日，模型組和實驗各組動物用Iml致敏液(含OVAlOmg，滅活百日咳疫苗5 X IO9個，氫氧化鋁凝膠IOOmg)腹腔注射致敏；第8日重復致敏一次；第15日起模型組和實驗各組動物置于霧化吸入箱中(60cmX40cmX40cm)，每日一次以超聲霧化器以I % OVA溶液霧化吸入以激發(fā)，每次放入10只大鼠，吸入20min，連續(xù)吸入八周。對照組采用相同量生理鹽水代替造模藥物進行注射和霧化吸入。實驗各組于每日激發(fā)前30min采用氣霧劑吸入給藥，對照組與模型組采用空白HFA134a代替，氣霧劑給藥方法為將動物固定于手術臺上與水平成60-70°放置，用膠條封住鼻孔，使動物只能經(jīng)口吸氣，氣霧劑噴嘴處接一塑料管(3cm)，將動物舌頭拉出并將塑料管伸至咽喉位置，待動物吸氣完成給藥。
4、血清IgE，IL-4和IL5含量測定，按照哮喘大鼠經(jīng)麻醉后腹主動脈取血，于4°C靜置30min后，以1500r/min離心15min,收集上層血清,采用ELISA法測定血清IgE, IL-4和IL-5的含量，ELISA試劑盒(武漢博士德生物有限公司)，結(jié)果如下表(；tts，η = 10)
權利要求
1.一種吸入藥物組合物，由作為活性成分的丙酸氟替卡松和N-乙酰-L-半胱氨酸與一種或幾種適用于吸入給藥的藥用輔料構(gòu)成。
2.如權利要求I所述藥物組合物，其特征在于所述丙酸氟替卡松與N-乙酰-L-半胱氨酸的質(zhì)量比為I : 1-15。
3.如權利要求I所述藥物組合物，其特征在于所述活性成分的丙酸氟替卡松和N-乙酰-L-半胱氨酸為微粉，微粉的粒徑為O. 5 10 μ m。
4.如權利要求I所述藥物組合物，其特征在于所述的吸入藥物組合物為粉霧劑或氣霧劑。
5.如權利要求4所述藥物組合物，其特征在于所述的粉霧劑的藥用輔料包括載體和附加劑。
6.如權利要求5所述藥物組合物，其特征在于所述載體的粒徑為20 60μ m。
7.如權利要求5所述藥物組合物，其特征在于所述的活性成分的總和與載體的重量比為 I : 5 100。
8.如權利要求4所述藥物組合物，其特征在于所述粉霧劑時的制備方法是將活性成分微粉化，再將載體與附加劑微粉化，再將載體微粉與活性成分微粉混合過200目篩3次混勻后裝在I父囊中。
9.如權利要求8所述藥物組合物，其特征在于每個膠囊含有50-250μg丙酸氟替卡松，50-2500 μ gN-乙酰-L-半胱氨酸。
10.如權利要求4所述藥物組合物，其特征在于所述的氣霧劑每撳含有50-250μ g丙酸氟替卡松，50-2500 μ gN-乙酰-L-半胱氨酸。
全文摘要
含有N-乙酰-L-半胱氨酸和丙酸氟替卡松的吸入制劑及其制備方法，由作為活性成分的丙酸氟替卡松和N-乙酰-L-半胱氨酸與一種或幾種適用于吸入給藥的藥用輔料構(gòu)成。
文檔編號A61P11/06GK102846627SQ20111018416
公開日2013年1月2日 申請日期2011年7月1日 優(yōu)先權日2011年7月1日
發(fā)明者孫亮, 陳松, 趙琳 申請人:天津金耀集團有限公司