專利名稱：一種基于膠原蛋白的新型液體栓塞材料及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領域。更具體而言，本發(fā)明涉及一種基于膠原蛋白的新型液體栓塞材料及其制備方法。
背景技術：
由于機械損傷、血管硬化、高血壓、血管平滑肌細胞的增生、細菌或病毒感染、靜脈瓣疾病的誘導和血流沖擊等內外因素的作用，在動靜脈血管中容易形成血管瘤或者其他異變情況。而具有圓凸壁的動脈瘤往往產生在顱內，顱內動脈瘤是顱內血管壁的囊性擴張，多發(fā)生于Wills環(huán)附近。動脈瘤的最大危險性就是易破裂出血，有人稱其為“不定時炸彈”，每次破裂出血死亡率約1/3，若連續(xù)三次出血，其存活的可能性極小，故及時、正確處理顱內動脈瘤極為重要。動靜脈畸形(AVM)是在胚胎三、四周時，腦血管發(fā)育過程受到阻礙，動靜脈之間直接交腦通而形成的一種先天性疾病，動靜脈之間沒有毛細血管，代之以一團管徑粗細不勻、管壁厚薄不勻的異常血管團，這些血管缺乏彈力層及肌層，易破裂出血，是青少年最易致殘的疾病之一。AVM由于其復雜性和致死致殘率高，多年來一直是神經外科的一大難題。作為常規(guī)的治療大腦顱內動脈瘤的手段，一般采用外科手術對已經形成的動脈瘤進行封堵，包括針對動脈瘤母動脈的剪斷、結扎和采用動脈瘤夾將動脈瘤頸夾住，從而阻斷血流對動脈瘤的沖擊；AVM傳統(tǒng)的治療主要是開顱切除畸形團。但是，這種方法耗時較長且有可能造成腦組織的損傷，而且有些顱內動脈瘤或者血管畸形患者，由于某種原因不適合開顱手術或不愿接受開顱。近年來，隨著血管影像學的發(fā)展，采用介入手術方法，通過將各種栓塞材料運輸至大腦動脈瘤腔內以封堵、栓塞動脈瘤的介入治療技術漸漸代替了大部分的外科手術。并且血管內栓塞治療也已成為腦動靜脈畸形(AVM)的重要治療手段，特別是巨大型、深部位、高血流量、功能區(qū)及復雜的腦動靜脈畸形是血管內治療的最佳適應癥?，F有技術已經公開了多種栓塞材料，總體來說可以將其分為固體栓塞材料和液體栓塞材料兩類。其中，固體栓塞材料按照其降解性可分為永久性固體栓塞材料和可吸收性固體栓塞材料等；液體栓塞材料一般分為粘附性液體栓塞材料和非粘附性液體栓塞材料兩種。由于液體栓塞材料可以直接注入動脈瘤瘤腔內，適應不同形狀和大小的動脈瘤腔， 使瘤壁和栓塞材料之間不留任何空隙，從而達到永久性閉塞。同時，液體栓塞材料具有易于操作、術中操作風險小等優(yōu)點，可以通過微導管直接注入病變血管，因此液體栓塞材料是較為理想的栓塞材料，多用于血管內治療領域包括顱內動脈瘤及腦AVM、硬腦膜動靜脈瘺 (DAVF)、脊髓血管畸形等。理想的液體栓塞材料應具備①液體材料粘度適中，易于通過細長的微導管，注射阻力小，能夠安全地置入血管病變中，并能夠滿足栓塞血管病變的目的；②操作容易，易控制，顯影要好；③能夠自同一根導管多次注射，直至栓塞滿意后才撤管，且不粘管；④在畸形血管團中彌散性要好，能從病變的動脈端彌散至整個病變，但不到達病變的靜脈端；⑤栓塞效果永久，無血管再通現象；⑥該栓塞材料應具有長時間的穩(wěn)定性，即在體內環(huán)境中和作用期限內栓塞效果穩(wěn)定且不產生對人體有害的化學及物理反應或變化；⑦生物相容性好， 無毒性及致畸致癌性，無生物活性；⑧栓塞治療后的血管病變血管團柔軟，易于牽拉及手術切除。目前，臨床應用的粘附性液體栓塞材料主要是氰基丙烯酸正丁酯。由于氰基丙烯酸正丁酯粘附性較強，容易發(fā)生“粘管”問題，即微導管粘附在管壁上，造成體內異物殘留， 并具有一定的危險性，且在栓塞過程中容易導致因“粘管”問題引起的并發(fā)癥。非粘附性液體栓塞材料主要是onyx膠等，其使用的有機溶劑DMSO具有潛在的血管毒性因而成為其廣泛應用的主要障礙。同時，由于onyx自身的性質使其無法與病變血管壁緊密粘合。臨床數據顯示，經由onyx栓塞后的動脈瘤特別是大型或巨大型動脈瘤，其半年復發(fā)率接近78%。 由此可見，現有的液體栓塞材料都不完全符合上述條件，需要一種全新的栓塞材料，其不僅不會引起細胞毒性也不會粘管，并且能夠使得栓塞后的血管性疾病永久封閉，不再復發(fā)。CN1413743公開了一種新型血管栓塞材料，包括止痛藥和栓塞材料，止痛藥摻雜在栓塞材料中或止痛藥附著在栓塞材料上，形成顆粒狀結構或塊狀結構或線條狀結構或彈簧狀結構；通過止痛藥的緩慢釋放，有效地防止了血管栓塞術后患者靶目標缺血性疼痛問題。CN1449741公開了一種易操作和質量穩(wěn)定的栓塞材料，通過提供一種含有具有 10，000-500，000道爾頓重均分子量和超過2的?；骄〈鹊亩嗵酋パ苌锏乃ㄈ牧辖鉀Q；一種適于動靜脈瘤的栓塞劑，它包括栓塞材料和適當的生理學可接受的水溶性有機酸；以及一種生產栓塞劑的方法，它包括在適當的生理學可接受的水溶性有機溶劑中溶解栓塞材料的步驟。CN86107191公開了一種血管栓塞劑(TH膠)及其制備方法，所述血管栓塞劑由α-氰基丙烯酸正辛酯、鉭粉和碘油(或碘苯酯)配制而成，三者的體積百分比可為 80-85 1-5 10-15，而以83. 75 2. 5 13. 75為更佳，單組份穩(wěn)定性好，使用方便。在體內聚合迅速，發(fā)熱量小，聚合體柔軟，不會被血液或組織液吸收降解而失效，能在X光照射下，體內聚合體顯影的永久性血管栓塞材料。該材料栓塞劑可用玻璃注射器注射使用。此外，現有技術還公開了對膠原彈簧圈栓塞兔顱內動脈瘤的實驗研究。結論表明， 膠原彈簧圈栓塞后可出現明顯的細胞反應，并出現進行性血栓形成及致密結締組織基質沉積；而鉬金彈簧圈栓塞組動物模型僅出現松散的結締組織基質沉積，進行性血栓形成少見 (參見中國微侵襲神經外科雜志(CMINSJ)，2009，14(11))。膠原蛋白(Collagen)已知是一種生物高分子物質(細胞外蛋白質)，其最普遍的結構特征是三螺旋結構。其由3條α鏈多肽組成，每一條膠原鏈都是左手螺旋構型。3條左手螺旋鏈又相互纏繞成右手螺旋結構，即超螺旋結構閉膠原蛋白獨特的三重螺旋結構， 而呈纖維狀，使其分子結構非常穩(wěn)定，并且具有低免疫原性和良好的生物相容性等。由于膠原分子鏈上含有大量的親水基因，所以與水結合的能力很強，能在酸性和堿性介質中膨脹， 從而形成由一條條細長纖維組成的網套。然而，上述現有技術皆未報道膠原蛋白與氰基丙烯酸酯的結合使用及其有益效^ ο發(fā)明概述為了解決上述技術問題，本發(fā)明提供一種基于膠原蛋白的新型液體栓塞材料，其中所含的氰基丙烯酸烷基酯和膠原蛋白在栓塞時以自組裝的方式形成多連接點聚合體從而制得栓塞材料體系。本發(fā)明的栓塞材料可進一步混合有血管顯影物質(造影劑)，以適于外科手術期間和之后熒光X射線照相術、肉眼可見的觀察動靜脈瘤栓塞情況，并且可以無任何特別限制地采用血管造影術中常規(guī)使用的任何一種。所述造影劑的例子為碘化物，它包括6-三碘甲酸、6-三碘苯甲酸鈉、碘鈦酸、甲泛影酸、碘達酸、碘克酸、碘帕酸、碘海醇和碘曲侖；鉍化合物，例如三氧化二鉍；金屬粉末，如鉭粉、金粉、鎢粉等；并包括它們的任意混合物。本發(fā)明還提供一種上述新型液體栓塞材料的制備方法，其包括將膠原蛋白造粒后加入氰基丙烯酸烷基酯的單體中，分散均勻，從而形成一種新型的液體栓塞材料。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明制備方法進一步包括加入血管顯影物質，例如，在37-50°C下加入金屬粉末。通過微導管，將該混合體系慢慢導入目標區(qū)域，并隨著單體濃度的增大逐漸在血漿偏堿的條件下實現膠原蛋白的迅速膨脹及氰基丙烯酸酯的陰離子聚合，最終通過自組裝得到以膠原蛋白為多個中心、氰基丙烯酸酯聚合物包裹的固化材料。該栓塞材料的關鍵在于，利用氰基丙烯酸酯的粘附性使得栓塞體在栓塞后能夠迅速與病變組織的血管壁粘合，保證初期的栓塞效果；同時，膠原蛋白不但具有良好的生物相容性，而且可促進細胞粘附和纖維增生，誘導細胞內皮因子生長，可在栓塞體表面形成致密結締組織基質，使得栓塞體更易接受持續(xù)血流的沖擊，栓塞效果長期穩(wěn)定。本發(fā)明中，不僅利用了氰基丙烯酸烷基酯中氰基和羧基的雙重吸電子作用，使碳原子受血液中的陰離子催化而迅速聚合，達到栓塞目的，同時氰基丙烯酸烷基酯在5%的葡萄糖溶液中不容易發(fā)生聚合，能夠方便地將液體氰基丙烯酸酯單體注入到血管內；而且利用了膠原蛋白表面的親水基團，使得其在栓塞時迅速膨脹，并將之與氰基丙烯酸烷基酯自組裝制備血管性疾病栓塞材料。通過自組裝形成的多交聯(lián)點聚合體能大幅度地減少栓塞材料的總質量，也可提高韌性；并在栓塞后，通過膠原蛋白可誘導細胞內皮因子生長，使得栓塞效果長期、穩(wěn)定。特別是，本發(fā)明中膠原蛋白的加入提高了栓塞材料在病變中的穩(wěn)定性，為生物學基團的嫁接提供了基礎和載體，有利于栓塞材料誘使生物學因子的吸附，從而促進內皮化。本發(fā)明適于血管性疾病，特別是動脈瘤的栓塞材料，它具有簡單的制備方法、穩(wěn)定的栓塞效果并能夠隨著可降解組分的降解而減輕總栓塞物質的重量。本發(fā)明的優(yōu)點概述如下一方面氰基丙烯酸烷基酯作為經典的液體栓塞材料、具有良好的栓塞效果；另一方面，膠原蛋白吸水能迅速膨脹，栓塞后可誘導細胞內皮因子生長，不但使得栓塞體密度低，柔韌性好并可達到永久栓塞不再復發(fā)。因此，本發(fā)明的栓塞材料相對于已有的栓塞劑具有更好的效果和更高的安全性。
具體實施例方式為了進一步理解本發(fā)明，下面將結合實施例對本發(fā)明的優(yōu)選方案進行描述。這些描述只是舉例說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點，而非限制本發(fā)明的保護范圍。實施例1按照以下步驟制備基于膠原蛋白的新型血管栓塞材料先將0. 5mol的膠原蛋白用沸騰床造粒(參見趙江等于2007年發(fā)表在《食品研究與開發(fā)》上的《沸騰床噴涂卵磷脂造粒技術生產蛋白粉工藝的優(yōu)化研究》一文)，得到粒徑50目左右的膠原蛋白粒子，然后加入到3mol的氰基丙烯酸正辛酯的單體中，超聲分散使得膠原粒子能夠均勻的分散在單體中。在37 50°C下氬氣氣氛中加入30g納米鉭粉并攪拌， 得到分散均一的氰基丙烯酸正辛酯的磁流體。裝入容器中密封、滅菌后存放。實施例2按照以下步驟制備基于膠原蛋白的新型血管栓塞材料先將Imol的膠原蛋白按照上述方法造粒，然后加入到3mol的氰基丙烯酸正辛酯的單體中，超聲分散使得膠原粒子能夠均勻的分散在單體中。在37 50°C下氬氣氣氛中加入20g納米鉭粉并攪拌，得到分散均一的氰基丙烯酸正辛酯的磁流體。裝入容器中密封、滅菌后存放。實施例3按照以下步驟制備基于膠原蛋白的新型血管栓塞材料先將1. 5mol的膠原蛋白按照上述方法造粒，然后加入到3mol的氰基丙烯酸正戊酯的單體中，超聲分散使得膠原粒子能夠均勻的分散在單體中。在37 50°C下氬氣氣氛中加入IOg納米鉭粉并攪拌，得到分散均一的氰基丙烯酸正戊酯的磁流體。裝入容器中密封、 滅菌后存放。將實施例1-3所制得的栓塞材料與onyx膠一起在體外模型中，經微導管同時完全栓塞一組動脈瘤，然后接通循環(huán)泵，保持溫度在37°C 士 1°C的恒溫環(huán)境中，讓液體不斷地沖刷栓塞后的動脈瘤體。結果發(fā)現，兩個月后onyx膠栓塞瘤體周圍有液體出現，而實施例 1-3的栓塞體還保持著栓塞體與動脈瘤壁的緊密貼合，未見任何液體，說明其已經完全密封該動脈瘤?？傊瑢⒛z原蛋白與氰基丙烯酸烷基酯單體通過自組裝形成了一種自增韌的具有生物活性的栓塞材料，不但降低了該類栓塞劑粘管的幾率而且通過其增韌效果緩解了完全栓塞固化后引起的占位效應及動脈瘤在慣性下壓迫周圍神經等問題所引起的癥狀。更重要的是，兩者的結合不但可在瞬間完成栓塞過程，而且通過膠原蛋白誘導細胞內皮因子的生長在栓塞體表面形成一種致密的結締組織，從而保證栓塞的安全及可靠。此外，栓塞材料與動脈瘤壁之間緊密聯(lián)合，繼發(fā)動脈瘤頸口處的內皮化形成，以避免復發(fā)的可能。以上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的核心思想。應當指出，對于本領域的普通技術人員而言，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對本發(fā)明的可降解支架進行若干改進和修飾，但這些改進和修飾也落入本發(fā)明權利要求請求保護的范圍內。
權利要求
1.一種基于膠原蛋白的新型液體栓塞材料，其中所含的氰基丙烯酸烷基酯和膠原蛋白在栓塞時以自組裝的方式形成多連接點聚合體從而制得栓塞材料體系。
2.權利要求1的栓塞材料，進一步混合有血管顯影物質。
3.權利要求2的栓塞材料，其中血管顯影物質(造影劑)選自碘化物，鉍化合物，金屬粉末和它們的任意混合物。
4.權利要求3的栓塞材料，其中碘化物選自6-三碘甲酸、6-三碘苯甲酸鈉、碘鈦酸、甲泛影酸、碘達酸、碘克酸、碘帕酸、碘海醇和碘曲侖。
5.權利要求3的栓塞材料，其中鉍化合物選自三氧化二鉍。
6.權利要求3的栓塞材料，其中金屬粉末選自鉭粉、金粉和鎢粉。
7.權利要求1的栓塞材料的制備方法，其包括將膠原蛋白造粒后加入氰基丙烯酸烷基酯的單體中，分散均勻，從而形成一種新型的液體栓塞材料。
8.權利要求7的制備方法，其進一步包括加入血管顯影物質。
9.權利要求8的制備方法，其中血管顯影物質為金屬粉末，且在37-50°C下加入。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領域。具體而言，本發(fā)明涉及一種基于膠原蛋白的新型液體栓塞材料及其制備方法。該栓塞材料中所含的氰基丙烯酸烷基酯和膠原蛋白在栓塞時以自組裝的方式形成多連接點聚合體從而制得栓塞材料體系。一方面，氰基丙烯酸烷基酯作為經典的液體栓塞材料、具有良好的栓塞效果；另一方面，膠原蛋白吸水能迅速膨脹，栓塞后可誘導細胞內皮因子生長，不但使得栓塞體密度低，柔韌性好并可達到永久栓塞不再復發(fā)。
文檔編號A61L31/18GK102266591SQ20111017232
公開日2011年12月7日 申請日期2011年6月17日 優(yōu)先權日2011年6月17日
發(fā)明者冷冰, 康亞紅, 羅七一, 謝志永, 金巧蓉 申請人:微創(chuàng)醫(yī)療器械(上海)有限公司