專利名稱：一種卡貝縮宮素藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多肽藥物的制劑組合物的制備方法，尤其涉及含有卡貝縮宮素的藥物制劑組合物及制備方法。
背景技術(shù)：
卡貝縮宮素是一種合成的具有激動(dòng)劑性質(zhì)的長(zhǎng)效催產(chǎn)素九肽類似物。硬膜外或腰麻下剖腹產(chǎn)后可以立即單劑量靜脈給藥，以預(yù)防子宮張力不足和產(chǎn)后出血?？ㄘ惪s宮素的臨床和藥理特性與天然產(chǎn)生的催產(chǎn)素類似。像催產(chǎn)素一樣，卡貝縮宮素與子宮平滑肌的催產(chǎn)素受體結(jié)合，引起子宮的節(jié)律性收縮，在原有的收縮基礎(chǔ)上，增加其頻率和增加子宮張力。在非妊娠狀態(tài)下，子宮的催產(chǎn)素受體含量很低，在妊娠期間增加， 分娩時(shí)達(dá)到高峰。因此卡貝縮宮素對(duì)非妊娠的子宮沒有作用，但是對(duì)妊娠的子宮和剛生產(chǎn)的子宮具有有效的子宮收縮作用。無(wú)論是靜脈注射還是肌肉注射卡貝縮宮素后，子宮迅速收縮，可在2分鐘內(nèi)達(dá)到明確強(qiáng)度。單劑量靜脈注射卡貝縮宮素對(duì)子宮的活性作用持續(xù)大約1個(gè)小時(shí)，因此足以預(yù)防剛生產(chǎn)后的產(chǎn)后出血。產(chǎn)后給予卡貝縮宮素后，在收縮的頻率于幅度方面都比催產(chǎn)素要長(zhǎng)。兩個(gè)加拿大的隨機(jī)、雙盲研究，對(duì)剖宮產(chǎn)術(shù)中單次靜脈使用卡貝縮宮素和縮宮素進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)對(duì)有出血傾向、需額外使用縮宮素者，卡貝縮宮素耐受好，與縮宮素一樣有效甚更有效。目前，卡貝縮宮素的市售產(chǎn)品，商品名為巧特欣 ，其在穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)pH變化， 雜質(zhì)有增加較大的現(xiàn)象，在臨床使用上會(huì)產(chǎn)生一定的風(fēng)險(xiǎn)，因此提供一種能增加卡貝縮宮素穩(wěn)定性的制劑組合物具有重要的臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種可提高卡貝縮宮素穩(wěn)定性的藥物組合物。—種含有卡貝縮宮素的穩(wěn)定的藥物組合物，其包含卡貝縮宮素、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑及藥學(xué)上可接受的輔料。該藥物組合物，包括1)卡貝縮宮素；
2)pH調(diào)節(jié)劑；
3)藥物組合物的pH范圍在3-7之間；
4)等滲調(diào)節(jié)劑。其中卡貝縮宮素濃度優(yōu)選為10-1000ug/ml。pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為枸櫞酸，酒石酸、磷酸或非揮發(fā)性酸；或枸櫞酸鹽緩沖液，醋酸鹽緩沖液，酒石酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖體系、磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩沖液緩沖中的任意一種。PH范圍在3-7之間，優(yōu)選3-6之間。等滲調(diào)節(jié)劑包括甘露醇、乳糖或蔗糖等多羥基化合物；或氯化鈉、枸櫞酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽一種或幾種的混合物。藥學(xué)上可接受的輔料，包括甲硫氨酸、甘氨酸。本發(fā)明還提供一種卡貝縮宮素的穩(wěn)定的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟
(1)配制PH為3-7的溶液，備用;
(2)將等滲調(diào)節(jié)劑用上述溶液溶解；
(3)將步驟(2)的溶液進(jìn)行超濾除熱源；
(4)將卡貝縮宮素溶解并加入步驟(3)超濾液中定容；
(5)無(wú)菌過濾，分裝，并充惰性氣體保護(hù)。具體的實(shí)施方式
本發(fā)明涉及一種含卡貝縮宮素的穩(wěn)定的藥物組合物，該藥物組合物主要以液體形式存在，通過非腸道給藥，主要有注射液、鼻噴劑的形式。一種含有卡貝縮宮素的穩(wěn)定的藥物組合物，其包含貝縮宮素、PH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑及藥學(xué)上可接受的輔料。該組合物用于選擇性硬膜外或腰麻下剖腹產(chǎn)術(shù)后，以預(yù)防子宮收縮乏力和產(chǎn)后出血。該藥物組合物優(yōu)選方案為
1)卡貝縮宮素濃度為10-1000ug/ml；
2)pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸，酒石酸、磷酸或非揮發(fā)性酸；或枸櫞酸鹽緩沖液，醋酸鹽緩沖液，酒石酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖體系、磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩沖液中的任意一種；
3)藥物組合物的pH范圍在3-7之間，優(yōu)選3-6之間；
4)等滲調(diào)節(jié)劑包括甘露醇、乳糖、蔗糖等多羥基化合物、氯化鈉、枸櫞酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽一種或幾種的混合物；
5)藥學(xué)上可接受的輔料，包括甲硫氨酸、甘氨酸。上述藥物制劑中，本發(fā)明所含卡貝縮宮素的濃度為10-1000Ug/ml。上述藥物制劑中，為了使溶液的pH保持在恒定的值，本發(fā)明的pH調(diào)節(jié)劑為非揮發(fā)性酸或緩沖液體系。PH值恒定能有效穩(wěn)定卡貝縮宮素的降解，所謂“恒定的pH”是指在 3-7之間，優(yōu)選pH在3-6之間。pH低于3時(shí)，給藥時(shí)人體耐受性差；pH高于7時(shí)，藥物穩(wěn)定性差。pH在3-6之間，藥物穩(wěn)定性提高，且給藥時(shí)人體耐受性好。非揮發(fā)性酸包括枸櫞酸，酒石酸、磷酸、優(yōu)選枸櫞酸或酒石酸。緩沖體系包括下述物質(zhì)枸櫞酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、酒石酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖體系、或磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩沖液，優(yōu)選醋酸鹽緩沖液。緩沖液的濃度可以在約2mM到約500mM范圍內(nèi)，其有明顯的緩沖能力；優(yōu)選2mM到IOOmM,不但有較強(qiáng)的緩沖能力，還能節(jié)省緩沖劑的用量。本發(fā)明的等滲調(diào)節(jié)劑可以是多羥基化合物，如糖或糖醇，例如葡萄糖，海藻糖，殼聚糖或蔗糖，甘露醇，山梨醇或肌醇，優(yōu)選甘露醇。多羥基化合物的濃度可以在約占溶液的 1-20%范圍內(nèi)，優(yōu)選3-10%。用于控制滲透壓符合生理范圍值之內(nèi)。本發(fā)明的等滲調(diào)節(jié)劑還包括氯化鈉、枸櫞酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽一種或幾種的混合物。優(yōu)選氯化鈉。濃度可以是0. 1-10%，優(yōu)選0. 1-0.9%。也可以用于控制滲透壓符合生理范圍值之內(nèi)。本發(fā)明的藥學(xué)可接受的輔料為甲硫氨酸、甘氨酸，濃度為0.001%-0. 1%，可以避免
卡貝縮宮素被氧化。
本發(fā)明提供了制備卡貝縮宮素?zé)o菌制劑的工藝，該工藝采用超濾去除熱源，可以有效降低卡貝縮宮素的在生產(chǎn)過程的損失率，充氮?dú)獗Ｗo(hù)，避免卡貝縮宮素被氧化，中所述的制備過程包括以下步驟
(1)配制PH3-7的溶液，備用。(2)向上述溶液中加入等滲調(diào)節(jié)劑，溶解，混勻。(3)將輔料液用超濾器儀進(jìn)行超濾除熱源。(4)將卡貝縮宮素溶解并加入已超濾好的輔料超濾液中并定容。( 5 )無(wú)菌過濾，分裝，并充惰性氣體保護(hù)。
實(shí)施例下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明，而不是用于對(duì)其進(jìn)行限制。實(shí)施例1
卡貝縮宮素0. Ig氯化鈉9g冰醋酸0.41g醋酸鈉0. Ig加注射用水至1000ml
制備工藝
按處方量稱取冰醋酸、醋酸鈉，配制PH緩沖溶液，備用。緩沖溶液加入處方量的氯化鈉，溶解，混勻，從而配成輔料液。將輔料液用超濾器儀進(jìn)行超濾除熱源。將卡貝縮宮素溶解并加入已超濾好的輔料超濾液中并定容。無(wú)菌過濾，分裝，并充惰性氣體保護(hù)。
實(shí)施例2
卡貝縮宮素0. Ig氯化鈉9g酒石酸調(diào) pH4. 0加注射用水至1000ml
制備工藝
按處方量稱取原輔料，備用。將處方量的氯化鈉，溶解，用超濾器儀進(jìn)行超濾除熱源。將卡貝縮宮素溶解并加入已超濾好的輔料超濾液中，添加注射用水接近總體積，用酒石酸調(diào) PH4. 0，最后加注射用水定容。無(wú)菌過濾，分裝，并充惰性氣體保護(hù)。
實(shí)施例3
卡貝縮宮素0. Ig甘露醇45. 5g冰醋酸0.41g醋酸鈉0. Ig甲硫氨酸0. 05g加注射用水至1000ml
制備工藝
按處方量稱取冰醋酸、醋酸鈉，配制PH緩沖溶液，備用。緩沖溶液加入處方量的甘露醇，溶解，混勻，配成輔料液。將輔料液用超濾器儀進(jìn)行超濾除熱源。將甲硫氨酸、卡貝縮宮素溶解并加入已超濾好的輔料液中并定容。無(wú)菌過濾，分裝，并充惰性氣體保護(hù)。
實(shí)施例4
穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，巧特欣 在25°C，6個(gè)月，pH由3. 8升至4. 2 ;40°C，6個(gè)月，pH有3. 8升至4. 2，而實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3的pH仍維持3. 8。巧特欣 在25°C放置6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)有2. 2%增加至4. 0% ；40°C放置6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)有2. 2%增加至5. 7%。而實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3在25°C放置6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)有1. 2%增加至2. 0% ；40°C放置6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)有1. 2%增加至2. 8%。表125 °C加速試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種含有卡貝縮宮素的藥物組合物，其特征在于 包括1)卡貝縮宮素；2)pH調(diào)節(jié)劑；3)藥物組合物的pH范圍在3-7之間；4)等滲調(diào)節(jié)劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于pH范圍在3-6之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸，酒石酸、磷酸或非揮發(fā)性酸；或枸櫞酸鹽緩沖液，醋酸鹽緩沖液，酒石酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖體系、磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩沖液中的任意一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸，酒石酸、磷酸或非揮發(fā)性酸；或枸櫞酸鹽緩沖液，醋酸鹽緩沖液，酒石酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖體系、磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩沖液中的任意一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于含有等滲調(diào)節(jié)劑，等滲調(diào)節(jié)劑包括甘露醇、乳糖、蔗糖、氯化鈉、枸櫞酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽一種或幾種的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于卡貝縮宮素濃度為 10-1000ug/ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求5任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于卡貝縮宮素濃度為 10-1000ug/ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于含有甲硫氨酸或甘氨酸。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟 配制pH為3-7的溶液，備用；將等滲調(diào)節(jié)劑用上述溶液溶解； 將步驟(2)的溶液進(jìn)行超濾除熱源； 將卡貝縮宮素溶解并加入步驟(3)超濾液中定容； 無(wú)菌過濾，分裝，并充惰性氣體保護(hù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于步驟(1)配制溶液的 pH 為 3-6。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含卡貝縮宮素的穩(wěn)定的藥物組合物及其制備方法，一種含有卡貝縮宮素的穩(wěn)定的藥物組合物，其包含貝縮宮素、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑及藥學(xué)上可接受的輔料。該組合物用于選擇性硬膜外或腰麻下剖腹產(chǎn)術(shù)后，以預(yù)防子宮收縮乏力和產(chǎn)后出血。該藥物組合物主要以液體形式存在，通過非腸道給藥，主要有注射液、鼻噴劑的形式。
文檔編號(hào)A61K38/11GK102228678SQ20111016953
公開日2011年11月2日 申請(qǐng)日期2011年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月22日
發(fā)明者袁建成, 謝圣坤, 鄭春蓮, 馬亞平 申請(qǐng)人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司