專利名稱：用于眼科組織填充劑具有膨脹潛能的水凝膠及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于眼科組織填充劑具有膨脹潛能的水凝膠及其制備方法，屬于高分子生物醫(yī)用材料。
背景技術：
人類眼眶發(fā)育從出生一直延續(xù)到青春期，骨性眼眶正常發(fā)育生長依賴于正常眼球的存在。在臨床工作中，由于嚴重眼外傷、眼內(nèi)惡性腫瘤以及各種眼病導致的失明痛眼，往往不得已而進行眼球摘除或眼內(nèi)容物剜出。眼科手術中，平均眼球摘除率為218/10萬。在兒童期摘除眼球后，不僅會導致眼球摘除綜合癥，而且眼眶骨由于失去眼球的刺激作用， 導致眼眶骨發(fā)育遲緩，嚴重者造成顏面畸形[Fountain TR, Goldberger S，Murphree AL, Orbital development after enucleation in early childhood( jL童時 I目艮球摘除后白勺眼眶發(fā)育)，0phthal Plast Reconstr Surg，1999，15 :32-40]。研究表明，隨著人年齡的增長，人的眼眶容積也逐漸增大[楊歡，李冬梅，王振常，兒童眼眶容積發(fā)育的多層螺旋CT研究，眼科，2009 年 18 卷 05 期，321-323]。早期使用有機玻璃、真皮脂肪、骨、象牙和某些金屬做植入眶內(nèi)填充物，臨床常見并發(fā)癥，效果不好。近幾年來人們意識到多孔羥基磷灰石和多孔聚乙烯等多孔材料可使血管及增生組織生長成為患者自體一部分，它能阻止材料表面細菌的繁殖，并能通過內(nèi)吸收抗生素來治療眼內(nèi)感染。但是，羥基磷灰石義眼臺因血管化問題，在植入15年左右以后，其材料發(fā)生疏松，易于破碎，而且，羥基磷灰石和早期使用的材料一樣有著彈性和耐受性差、活動度不好、生物相容性不好等缺點[Custer PL, Trinkaus KM, Porous implant exposure :incidence，management, and morbidity(多孑L性植入物的影口向、操作禾口發(fā)病率),Ophthalm Plast Reconstr Surg,2007,23 1-7 ；David S, Steven Y, Robert P, Perspective on orbital enucleation implants (論目艮球摘除植人物)，Surv Ophthalm, 2007,52 :244-264]。近期，研究者開始轉(zhuǎn)向人造的體積能膨脹的水凝膠。但是，這種水凝膠在植入人眼眶后，溶脹速率很快，短期內(nèi)便達到溶脹平衡，不能隨著人年齡的增長，隨眼眶容積的增大而改變，這勢必會導致義眼臺手術的頻繁性，對患者造成身體上的痛苦和經(jīng)濟上的負擔。對于眶內(nèi)植入物，理想的自膨脹填充物應具備以下條件很容易通過小切口植人眶內(nèi)； 與周圍組織有較好的相容性；不會出現(xiàn)不均衡的膨脹與擴增，從而造成局部組織突出；不易發(fā)生感染、脫出及其他擴充引起的并發(fā)癥；最重要的是填充物的溶脹體積能隨人眼的生長發(fā)育緩慢變化[David S, Steven Y, Robert P, Perspective on orbital enucleation implants (論眼球摘除植入物)，Surv Ophthalm, 2007，52 :244-264]。市場上商業(yè)化的第二代軟角膜接觸鏡的材質(zhì)主要有丙烯酰胺(AM)-2_丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPQ-N-乙烯基-2-砒咯烷酮(NVP)三元共聚物、丙烯酰胺(AM)-N-乙烯基砒咯烷酮(NVP) 二元共聚物和甲基丙烯酸N，N-二甲氨基乙酯(DMAEMA)-N-乙烯基砒咯烷酮(NVP)-甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)三元共聚物等。Wiese等人從軟角膜接觸鏡"Geaflex70"的配方出發(fā)，于2001年研究開發(fā)了一種體積溶脹度達到10左右的NVP-MMA 共聚物水凝膠組織膨脹劑，并系統(tǒng)評價了溶脹性能和生物相容性，但沒有說明材料的具體制備方法和后處理技術[Wiese KG, Heinemann DEH, Ostermeier D, et al. Biomaterial properties and biocompatibility in cell culture of a novel self-inflating hydrogel tissue expander(—種新型自膨脹水凝膠在細胞培養(yǎng)基中的生物性能和生物相容性)，J Biomed Mater Res，2001，54 :179-188]。本發(fā)明采用 NVP-MMA 二元共聚物，經(jīng)堿液水解后，與氨基酸酯發(fā)生酰胺化反應，從而引入氨基酸酯側(cè)基，利用氨基酸酯側(cè)基緩慢水解而重新形成羧基的原理使水凝膠逐漸釋放膨脹潛能，達到長期緩慢增加水凝膠組織填充劑的體積溶脹度的目的，以針對眼內(nèi)容物剜出或眼球摘除患者需要多次手術以解決眼眶發(fā)育生長的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種用于眼科組織填充劑具有膨脹潛能的水凝膠及其制備方法，所述的具有膨脹潛能的水凝膠具有優(yōu)良的溶脹能力和力學強度及生物相容性等特點，其制備方法易于實現(xiàn)。本發(fā)明是通過以下技術方案加以實現(xiàn)的，一種用于眼科組織填充劑具有膨脹潛能的水凝膠，其特征在于，該具有膨脹潛能的水凝膠的分子結構式如式1所示，它的性質(zhì)為 外觀無色透明，富有彈性，在生理鹽水中的體積平衡溶脹度為7 25，極限應力為0. 5 IMPa ；接有甘氨酸乙酯的水凝膠共聚物1HNMR譜圖中，在化學位移D = 4. 10和D = 3. 73的兩個振動峰分別對應于-OCH2-和-NHCH2-上亞甲基的質(zhì)子；在化學位移D = 1. 2的小峰對應于-OCH2CH3的甲基的質(zhì)子。
權利要求
1. 一種用于眼科組織填充劑具有膨脹潛能的水凝膠，其特征在于，該具有膨脹潛能的水凝膠的分子結構式如式1所示，它的性質(zhì)為外觀無色透明，富有彈性，在生理鹽水中的體積平衡溶脹度為7 25，極限應力為0. 5 IMPa ；接有甘氨酸乙酯的水凝膠共聚物1HNMR 譜圖中，在化學位移D = 4. 10和D = 3. 73的兩個振動峰分別對應于-OCH2-和-NHCH2-上亞甲基的質(zhì)子；在化學位移D = 1. 2的小峰對應于-OCH2CH3的甲基的質(zhì)子，
2. 一種制備權利要求1所述用于眼科組織填充劑具有膨脹潛能的水凝膠的方法，其特征在于包括以下步驟1)以N-乙烯基吡咯烷酮與甲基丙烯酸甲酯按質(zhì)量比為(0.50 0.95) (0.05 0. 50)配制的混合物為單體原料，以偶氮二異丁腈或過氧化二苯甲酰為引發(fā)劑，以甲基丙烯酸烯丙酯與乙二醇二甲基丙烯酸酯按質(zhì)量比為(7 7. 1配制的混合物為交聯(lián)劑，按單體原料與引發(fā)劑與交聯(lián)劑質(zhì)量比為1 (0. 0005 0. 005) (0.001 0.01)加入反應器中，在溫度60 100°C及攪拌下反應12 M小時，得到水凝膠共聚物；2)將步驟1)合成的水凝膠共聚物加入到生理鹽水中溶脹70 80小時，然后將其置于質(zhì)量濃度為5 40%氫氧化鈉溶液中，在溫度25 70°C水解2 48小時；3)將步驟幻水解后的水凝膠共聚物放入生理鹽水中溶脹70 80小時，然后將其置于 PH為5. 5的無水嗎啉乙磺酸緩沖液中，并且室溫下，向無水嗎啉乙磺酸緩沖液中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺的混合物進行羧基活化0. 1 10 小時，其中，1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺的用量，分別為單體原料中甲基丙烯酸甲酯的0. 5 5倍摩爾和1 10倍摩爾；4)將步驟幻活化后的水凝膠共聚物，經(jīng)pH為7.4的磷酸鹽緩沖液沖洗后，然后將其置于PH為7. 4的磷酸鹽緩沖液中，并且在溫度25 70°C下，向該磷酸鹽緩沖液中加入氨基酸酯進行酰胺化2 48小時，其中氨基酸酯用量為單體原料中甲基丙烯酸甲酯的1 10倍摩爾，所述的氨基酸酯為甘氨酸的甲酯或乙酯、丙氨酸的甲酯或乙酯或苯丙氨酸的甲酯或乙酯；5)將步驟4)酰胺化后的水凝膠共聚物加入到去離子水中溶脹，去除殘留堿液，然后將水凝膠共聚物依次置于質(zhì)量濃度0. 1%,0. 3%,0. 5%,0. 9%的氯化鈉溶液中滲透失水；6)將步驟5)不完全脫水的水凝膠共聚物在壓力0.5ΜΙ^及溫度100 130°C條件下滅菌，最后室溫干燥，即得到用于眼科組織填充劑具有膨脹潛能的水凝膠。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于眼科組織填充劑具有膨脹潛能的水凝膠及其制備方法。其分子結構式如下其制備過程以N-乙烯基吡咯烷酮與甲基丙烯酸甲酯為單體原料，與引發(fā)劑和交聯(lián)劑聚合得水凝膠共聚物，水凝膠共聚物依次經(jīng)水解、羧基活化、酰胺化、滲透失水及滅菌干燥，制得用于眼科組織填充劑具有膨脹潛能的水凝膠。本發(fā)明的具有膨脹潛能的水凝膠，具有優(yōu)良的溶脹能力和力學強度及生物相容性特點，特別適用兒童眼科患者作為眼眶組織的填充劑使用。
文檔編號A61L27/16GK102319452SQ20111013584
公開日2012年1月18日 申請日期2011年5月25日 優(yōu)先權日2011年5月25日
發(fā)明者尹玉姬, 張建朋, 趙大維 申請人:天津大學