專利名稱：Gk和ppar雙重激動(dòng)活性的煙酸類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I所示的煙酸類衍生物，其可藥用鹽，及其制備方法，含有一個(gè)或多個(gè)這化合物的組合物，和該類化合物在治療與葡萄糖激酶和過氧化物酶增殖體激活受體有關(guān)的疾病如糖尿病、肥胖癥等方面的用途。
背景技術(shù)：
糖是有機(jī)體重要的能源和碳源。糖分解產(chǎn)生能量，可以供給有機(jī)體生命活動(dòng)的需要，糖代謝的中間產(chǎn)物又可以轉(zhuǎn)變成其它的含碳化合物，如氨基酸、脂肪酸、核苷等。糖代謝可分為糖的分解與糖的合成兩方面。糖的分解代謝包括糖酵解，即糖的共同分解途徑；和三羧酸循環(huán)，即糖的最后氧化途徑。酵解是酶將葡萄糖降解成丙酮酸并伴隨著生成ATP的過程。它是動(dòng)物、植物、微生物細(xì)胞中葡萄糖分解產(chǎn)生能量的共同代謝途徑。在耗氧有機(jī)體中， 酵解生成的丙酮酸進(jìn)入線粒體，經(jīng)三羧酸循環(huán)被徹底氧化成CO2和水；酵解生成的NADH經(jīng)呼吸鏈氧化而產(chǎn)生ATP和水。所以，酵解是氧化磷酸化和三羧酸循環(huán)的前奏。葡萄糖激酶(GK)是在哺乳動(dòng)物身上發(fā)現(xiàn)的四種己糖激酶之一 [Cofowick, S. P. The Enzymes, Vol. 9 (P.Boyer’ ed. ) Academic Press, New York, N 丫 . 1-48 頁(yè)，1973],是糖酵解途徑中的第一個(gè)關(guān)鍵酶，它可以在ATP存在的條件下，將葡萄糖磷酸化而成為6-磷酸葡萄糖，進(jìn)入下游的代謝過程。因此，此步是整個(gè)糖代謝過程的第一個(gè)限速步驟，GK為糖代謝過程中的第一個(gè)限速酶，起到重要的生物學(xué)作用。GK的細(xì)胞分布有限，主要見于胰β -細(xì)胞和肝組織細(xì)胞。另外，GK在控制血糖平衡和代謝中扮演著重要角色，一方面調(diào)節(jié)肝糖代謝，當(dāng)空腹或血糖低時(shí)，GK活性低下，肝糖輸出增加，以保證重要器官的能量供應(yīng)；餐后或血糖高時(shí)，GK活性增強(qiáng)，從而促進(jìn)肝糖原合成，抑制肝臟糖異生，以維持血糖穩(wěn)態(tài)。另一方面作為葡萄糖的感受器調(diào)控胰島素的分泌。當(dāng)體內(nèi)血糖濃度高于正常值時(shí)，血液中的葡萄糖由葡萄糖運(yùn)載體2(GLUT2)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入胰島β細(xì)胞，在GK作用下磷酸化生成6-磷酸葡萄糖。葡萄糖的酵解、氧化代謝使ATP/ADP比值增大，K+離子通道關(guān)閉，膜去極化，電壓感受性Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流，胰島素存儲(chǔ)囊泡與質(zhì)膜融合，使胰島素釋放進(jìn)入血液，并隨血液循環(huán)進(jìn)入肝臟、脂肪和肌肉細(xì)胞參與血糖的調(diào)節(jié)。肝臟中的葡萄糖在GK的作用下磷酸化為-6磷酸葡萄糖，然后在胰島素作用下合成肝糖原。在脂肪和肌肉細(xì)胞，胰島素觸發(fā)葡萄糖運(yùn)載體4 (GLUT4)從細(xì)胞內(nèi)存儲(chǔ)囊泡遷移至質(zhì)膜促進(jìn)葡萄糖的攝取和代謝。GK通過調(diào)節(jié)胰島素釋放和肝糖代謝雙重作用機(jī)制降低血糖，在維持血糖穩(wěn)態(tài)過程中發(fā)揮重要作用[Al-Hasani H ；Tschopl M H. Mol Interv, 2003,3 (7)，367-370]。[Chipkin, S. R.，Kelly, K. L.和 Ruderrnam, N. B.見于 JoslinOiabetes (C.R. Khan 和 G. C. Wier 編)，Lea 和 Febiger, Philadelphia, PA,第 97-115 頁(yè)，1994]。青年型早發(fā)糖尿病(MODY)是由GK基因突變后功能喪失而引起，表明GK在人體中也起葡萄糖傳感器的作用 Liang, Y, Kesavan, P.，Wang, L.等人，Biochem. J. 309,167-173,1995)。除MODY外，一般糖尿病個(gè)體中也普遍存在GK活性下降。對(duì)2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肝臟GK活性降低可能參與胰島素抵抗機(jī)制，導(dǎo)致血糖升高，胰島功能受損和胰島素抵抗加重。所以尋找能夠增加GK活性的藥物以阻止或延緩疾病的發(fā)展，有可能為早期預(yù)防和治療糖尿病開辟一條新途徑。近年來了解到胰臟β型葡糖激酶局限在大鼠的腦、其中特別是攝食中樞(下丘腦腹內(nèi)側(cè)核、VMH)中表達(dá)。VMH中的約兩成的神經(jīng)細(xì)胞被稱作葡萄糖反應(yīng)性神經(jīng)元(glucose-responsive neutrons),以往被認(rèn)為在控制體重方面發(fā)揮重要作用。向大鼠的腦內(nèi)給予葡萄糖，則攝食量降低，而如果腦內(nèi)給予葡萄糖的類似物一葡糖胺來抑制葡萄糖代謝，則發(fā)生多食。電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明葡萄糖反應(yīng)性神經(jīng)元與生理性葡萄糖濃度變化(5-20mM)相對(duì)應(yīng)地被活化，但通過葡糖胺等抑制葡萄糖代謝，則其活性受到抑制。可以推定VHM的葡萄糖濃度感知系統(tǒng)與胰臟β細(xì)胞的胰島素分泌同樣是經(jīng)由葡糖激酶的機(jī)理。因此，除肝臟、胰臟β細(xì)胞之外，激活VHM的葡糖激酶活性的物質(zhì)不僅具有調(diào)節(jié)血糖的效果，還可能調(diào)節(jié)很多2型糖尿病患者苦惱的肥胖。由上述記載可知，具有葡糖激酶活化作用的化合物可用作糖尿病的治療藥和/或預(yù)防藥，或者視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)官能癥、局部缺血性心臟病、動(dòng)脈硬化等糖尿病的慢性并發(fā)癥的治療和/或預(yù)防藥，進(jìn)一步可用作肥胖的治 療和/或預(yù)防藥。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多GK小分子活化劑，具有不同的結(jié)構(gòu)特征如取代的苯乙酰胺類(W00058293 W00185706 W00208209 W00185707 W00183465 W00246173W02004072066W00246173)，取代的乙內(nèi)酰脲類(W00183478)，取代吡咯類(W02006112549)，取代吲哚類(US0067939 W0031179)，異吲哚啉取代的丙酰胺類(W00248106)，取代的鄰氨基苯甲酰胺類(W003080585)，取代的α苯基丙烯酰胺類(W00214312)等，其中苯乙酰胺類是研究做多的一類。雖然上述GK活化劑研究對(duì)本領(lǐng)域作出了很大貢獻(xiàn)，但為改進(jìn)化合物結(jié)構(gòu)及GK活化劑活性，本領(lǐng)域仍在繼續(xù)研究。過氧化物酶增殖體激活受體(PPARs)屬核激素受體超家族，共有三種亞型(PPAR α、PPAR Y、PPAR δ )。三種受體行使脂質(zhì)傳感器的功能，協(xié)同調(diào)控多種基因序列的表達(dá)，調(diào)節(jié)重要的機(jī)體代謝。PPARs具有多種生物效應(yīng)，可促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化和脂肪生成，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，調(diào)解體內(nèi)糖平衡，是有效治療代謝性疾病(如II型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化)的藥物靶標(biāo)。而且也抑制炎癥因子生成及炎癥反應(yīng)，影響腫瘤生長(zhǎng)，對(duì)心血管產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)。近年來的研究表明，PPARs還具有神經(jīng)保護(hù)作用，可以減輕阿爾采末病、帕金森病、腦缺血及多發(fā)性硬化等神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)細(xì)胞的損傷。PPARy與經(jīng)典的核受體不同，它被特異配體結(jié)合激活后，尚不能直接識(shí)別結(jié)合特異的DNA調(diào)控序列，必須通過與維甲酸χ受體(retinoid X receptor, RXR)形成異源二聚體，在許多輔助調(diào)節(jié)因子(cofactors)的作用下，調(diào)節(jié)特異的基因轉(zhuǎn)錄。早期研究把激活基因轉(zhuǎn)錄的PPAR Y配體稱為PPAR Y激動(dòng)劑，而抑制基因轉(zhuǎn)錄的稱為抑制劑。最新研究進(jìn)展表明，PPARy與不同配體結(jié)合形成的特異構(gòu)象，決定了 PPARy — RXR異源二聚體與特異輔助因子的選擇性結(jié)合作用，進(jìn)一步?jīng)Q定了對(duì)不同基因的選擇性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。正是由于這種結(jié)構(gòu)與相互作用的選擇性，使不同的PPARy配體通過選擇性基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控，產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。就基因調(diào)控的復(fù)雜性而言，同一 PPAR Y配體對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄有的激活，有的抑制，因此，越來越多的學(xué)者用“調(diào)節(jié)劑”代替“激動(dòng)劑/抑制劑”的片面定義，進(jìn)而把研究已知的選擇性作用于特定基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的某些PPAR Y配體稱為“選擇性PPAR Y調(diào)節(jié)齊[J” (selective PPARy modulator，SPPARM)。如有的小分子化合物激活PPAR Y，繼而與不同輔助因子的相互作用，可以在基因調(diào)控水平將脂肪分化過程與糖脂代謝過程分離開來，即某些促進(jìn)糖脂代謝的PPARy激動(dòng)劑不誘導(dǎo)脂肪分化。目前對(duì)PPARy調(diào)節(jié)劑的研究主要集中在兩個(gè)問題一是我們需要PPARy配體具有多大的激活活性，以達(dá)到適度激活PPAR Y，調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄的目的；二是是否能在基因調(diào)控水平使脂肪分化與胰島素增敏作用分離？對(duì)正在研究中的化合物或物質(zhì)應(yīng)深入探討其PPAR Y調(diào)節(jié)的分子機(jī)制，篩選既有胰島素增敏作用又不影響脂肪分化甚至促進(jìn)脂肪代謝的PPAR γ調(diào)節(jié) 劑。由于PPARa / δ參與調(diào)節(jié)脂類代謝，改善高脂血癥，在一定程度上減輕PPARy激活誘導(dǎo)的脂肪分化；在組織分布上PPAR δ比PPAR α還要廣泛，近年來對(duì)PPAR δ的研究也受到關(guān)注，許多研究者致力于開發(fā)PPARa/Y雙激動(dòng)劑或α/δ/Υ三激動(dòng)劑，期望此類藥物可以達(dá)到降血糖同時(shí)發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂的作用，針對(duì)性治療肥胖、胰島素抵抗、代謝綜合癥。目前在動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果提示，PPAR a / y雙激動(dòng)劑或a / δ / Y三激動(dòng)劑確能改善胰島素抵抗，改善血脂異常，但是由于尚缺少藥物安全性和毒性實(shí)驗(yàn)依據(jù)，這類化合物的應(yīng)用前景還有待觀察。糖尿病是一種全身慢性代謝性疾病，其病理特征主要是高血糖。通常認(rèn)為導(dǎo)致高血糖的主要病理變化包括胰島素分泌的減少、作用的減弱和肝糖代謝的失調(diào)(也稱為三大病理變化)。葡萄糖激酶(GK)的活化能同時(shí)促進(jìn)胰島素分泌和肝糖代謝；過氧化物酶增殖體激活受體(PPAR)的活化能增加機(jī)體細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性。因此,針對(duì)糖尿病高血糖的三大病理變化，基于已知的GK和PPAR小分子激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu)和藥理作用，構(gòu)建和合成GK和PPAR雙靶點(diǎn)配體化合物，研究開發(fā)一種能夠同時(shí)改善胰島素分泌、肝糖代謝及促進(jìn)外周組織對(duì)胰島素的敏感性的‘一藥多靶點(diǎn)’藥物，將成為尋找普遍有效的治療糖尿病新藥的新途徑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種既有葡萄糖激酶(GK)活化劑又可作為過氧化物酶增殖體(PPAR)激活受體激動(dòng)劑雙重激動(dòng)活性的新型煙酸類衍生物，其可藥用鹽。本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備新型煙酸類衍生物的方法。本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有一個(gè)或多個(gè)這種化合物的藥物組合物。本發(fā)明的又一目的是基于GK和PPAR生物功能，提出多靶點(diǎn)藥物組合治療糖尿病的新概念。本發(fā)明的再又一目的是提供GK和PPAR雙配體化合物，和該類化合物在治療與GK和PPAR有關(guān)疾病藥物中的用途。本發(fā)明是涉及具有下列通式I的煙酸類衍生物
n(Rl)C^o^XKXT 3
I
R2
I式中
R1可選為H，鹵素，CN，N02，0H，C1_6直鏈或支鏈烷基，Cl_6直鏈或支鏈烷氧基，CF3,NH2, C1-6 烷氨基，二 C2-6 烷基氨基，SO2 C1-6 烷基，C00H，COOR2, CONH2, CONH C1-6 烷基。優(yōu)選的R1選為H，F(xiàn)，Cl, Br, CN, NO2. OH, Cl_3直鏈或支鏈烷基，Cl_3直鏈或支鏈烷氧基，CF3, NH2, CI-3 烷氨基，二 C2-3 烷基氨基，SO2CH3, COOR2, CONH CI-3 烷基。更優(yōu)選的R1 選為 H，F(xiàn)，Cl, Br, CN, OH, OCH3, CH3, CF3, N(CH3)2, SO2CH3, COOCH3,COOCH2CH3, CONHCH3。最優(yōu)選的R1 選為 H，F(xiàn)，Cl, Br, CN, OH, OCH3, CH3, CF3, N(CH3)2, C00CH3。R2 可選為 H，C1-8直鏈或支鏈烷基，C3-8環(huán)烷基，C3-8環(huán)烷基C1-6烷基，C2-8烯烷基，C2-8烷烯烷基，C1-8烷氧基C1-6烷基，C1-6烷?；?。優(yōu)選的R2可選為H，C1-6直鏈或支鏈烷基，C3_5環(huán)烷基，C3_5環(huán)烷基Cl_4烷基，C2-6烯烷基，C2-6烷烯烷基，CI-4烷氧基CI-4烷基，CI-4烷?；?。 更優(yōu)選的R2選自H,甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戍基，異戍基；環(huán)丙基，環(huán)戊基；環(huán)丙甲基，環(huán)戊甲基；烯丙基；甲基烯丙基，二甲基烯丙基；甲氧乙基，乙氧乙基，甲氧甲基；甲?；阴；Ｗ顑?yōu)選的R2選自H，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，異戍基，稀丙基，甲基烯丙基，環(huán)丙甲基，環(huán)戊甲基，甲氧乙基，乙氧乙基，乙酰基。R3可選為0H，NH2, C1-6烷氨基，二 C2-10烷基氨基，C1-6直鏈或支鏈烷氧基。優(yōu)選的R3選自0H，NH2, C1-4烷氨基，二 C2-4烷基氨基，C1-4直鏈或支鏈烷氧基。更優(yōu)選的R3選自0Η，ΝΗ2，甲氨基，二甲氨基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，叔丁氧基。最優(yōu)選的R3選自0H，NH2,甲氨基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基。η = 0,1,2,3,4,5ο優(yōu)選的η = 0，1，2，3，4。更優(yōu)選的η = 0，1，2，3。最優(yōu)選的11= 0，1，2。為了制備本發(fā)明通式I所述的化合物，本發(fā)明提供了兩種制備方法。一條路線是；a步利用5-羥基水楊酸(即龍膽酸)為原料，先引入兩個(gè)保護(hù)基保護(hù)兩個(gè)酚羥基;b步然后將羧基變?yōu)轷Ｂ?，再與氨基煙酸衍生物反應(yīng)得到b步的產(chǎn)物；c步脫去5位羥基保護(hù)基；d步引入取代的節(jié)基；e步然后脫去2位羥基保護(hù)基；f步2位羥基引入R2基團(tuán)，得到通式I所述的化合物；g步若f步所得產(chǎn)物為為煙酸酯可通過水解或氨解得到通式I所述的其它化合物。
權(quán)利要求
1.如通式I所示的煙酸類化合物及其可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物及其可藥用鹽，其特征在于， R1選自H，F(xiàn)，Cl，Br, CN, NO2. OH, C1-3直鏈或支鏈烷基，C1-3直鏈或支鏈烷氧基，CF3,NH2, CI-3 烷氨基，二 C2-3 烷基氨基，SO2CH3, COOR2, CONH CI-3 烷基。
R2選自H，C1-6直鏈或支鏈烷基，C3-5環(huán)烷基，C3-5環(huán)烷基C1-4烷基，C2-6烯烷基，C2-6烷烯烷基，CI-4烷氧基CI-4烷基，CI-4烷?；?； R3選自0H，NH2，Cl-4烷氨基，二 C2-4烷基氨基，C1-4直鏈或支鏈烷氧基。η = 0，1，2，3，4。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物及其可藥用鹽，其特征在于，R1 選自 H，F(xiàn)，Cl, Br, CN, OH, OCH3, CH3, CF3, N(CH3)2, SO2CH3, COOCH3, COOCH2CH3, CONHCH3OR2選自H,甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戍基，異戍基；環(huán)丙基，環(huán)戍基；環(huán)丙甲基，環(huán)戊甲基；烯丙基；甲基烯丙基，二甲基烯丙基；甲氧乙基，乙氧乙基，甲氧甲基；甲酰基，乙酰基。
R3選自0Η，ΝΗ2，甲氨基，二甲氨基，甲氧基，乙氧基,異丙氧基,叔丁氧基。η = 0,1,2,30
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物及其可藥用鹽，其特征在于，R1 選自 H，F(xiàn)，Cl, Br, CN, OH, OCH3, CH3, CF3, N(CH3)2, C00CH3。
R2選自H，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，異戊基，烯丙基，甲基烯丙基，環(huán)丙甲基，環(huán)戊甲基，甲氧乙基，乙氧乙基，乙酰基。
R3選自0H，NH2,甲氨基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基。
η = 0，1，2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽，所述的化合物選自 6-(2-乙氧基-5-(3-氟芐氧基)苯甲酰胺基)煙酸
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物的可藥用鹽，其特征在于，所述的藥用的鹽是根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物與無機(jī)酸、有機(jī)酸、堿金屬離子、堿土金屬離子或能提供生理上可接受的陽離子的有機(jī)堿結(jié)合形成的鹽以及銨鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的可藥用鹽，其特征在于，所述的無機(jī)酸選自鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸；所述的有機(jī)酸選自甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、馬來酸酒石酸、富馬酸、檸檬酸或乳酸；所述的堿金屬離子選自鋰離子，鈉離子，鉀離子；所述的堿土金屬離子包括鈣離子，鎂離子；所述的能提供生理上可接受的陽離子的有機(jī)堿選自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌 啶、嗎啉或三(2-羥乙基)胺。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述化合物及其可藥用鹽的制備方法，包括如下步驟 a步利用5-羥基水楊酸(即龍膽酸)為原料，先引入兩個(gè)保護(hù)基保護(hù)兩個(gè)酚羥基； b步然后將羧基變?yōu)轷Ｂ龋倥c氨基煙酸衍生物反應(yīng)得到b步的產(chǎn)物； c步脫去5位輕基保護(hù)基； d步引入取代的節(jié)基； e步然后脫去2位羥基保護(hù)基； f步2位羥基引入R2基團(tuán)，得到通式I所述的化合物； g步若f步所得產(chǎn)物為為煙酸酯可通過水解或氨解得到通式I所述的其它化合物；
9.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述化合物及其可藥用鹽的制備方法，包括如下步驟 a步先在龍膽酸的5位羥基引入取代的芐基； b步再與R2X反應(yīng)引入R2基團(tuán)； c步酯水解得到酸； d步然后將羧基變?yōu)轷Ｂ?，再與氨基煙酸衍生物反應(yīng)得到通式I所述的化合物； e步若d步所得產(chǎn)物為煙酸酯可通過水解或氨解得到通式I所述的其它化合物；
10.一種藥物組合物，包括作為有效成分的權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽和制藥學(xué)上常用的載體。
11.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用酸或堿的鹽在制備預(yù)防和\或治療與葡萄糖激酶和過氧化物酶增殖體激活受體有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的應(yīng)用，其特征在于所述的和葡萄糖激酶和過氧化物酶增殖體激活受體有關(guān)的疾病選自糖尿病、糖尿病的慢性并發(fā)癥以及肥胖。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的應(yīng)用，其特征在于所述的糖尿病選自I型糖尿病或2型糖尿?。凰龅奶悄虿〉穆圆l(fā)癥選自視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)官能癥、局部缺血性心臟病或動(dòng)脈硬化。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類新的煙酸類衍生物、及其制法和藥物組合物與用途。具體而言，涉及通式I所示的煙酸類衍生物，其可藥用鹽，及其制備方法，含有一個(gè)或多個(gè)這化合物的組合物，和該類化合物在治療與葡萄糖激酶和過氧化物酶增殖體激活受體有關(guān)的疾病如糖尿病、肥胖癥等方面的用途。
文檔編號(hào)A61P25/00GK102786468SQ20111012842
公開日2012年11月21日 申請(qǐng)日期2011年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月18日
發(fā)明者馮志強(qiáng), 劉帥男, 劉泉, 宋慧鵬, 環(huán)奕, 申竹芳, 金小鋒, 雷蕾 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所