專利名稱：2,6-二芳基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡唑并[l，5-a]吡嗪-4 (5H)_酮化合物及其應(yīng)用，尤其涉及5-取代乙基-2，6-二芳基吡唑并[l，5-a]吡嗪-4 (5H)_酮衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
早在1879年人們就已從甜菜發(fā)酵的雜醇油中分離得到了吡嗪的天然產(chǎn)物四甲基吡嗪。1888年科學(xué)家首次合成了吡嗪化合物，當(dāng)時只用作抗結(jié)核藥物使用。吡嗪與嘧啶和噠嗪互為同分異構(gòu)體，其結(jié)構(gòu)單元存在于葉酸之中，組成其中的蝶呤部分。吡嗪類衍生物結(jié)構(gòu)多樣且具有十分廣泛的用途。吡嗪及吡嗪衍生物具有良好的抗炎、止疼鎮(zhèn)痛、抗過敏、抗哮喘、抗凝血劑活性， 還可以用于治療某些血管疾病。對于吡嗪衍生物的合成和生物活性的研究，一直深受人們的關(guān)注。例如專利W02010139657A1、CN101341125A中，報道合成的吡嗪類化合物可以用于治療肥胖癥；專利W02010146395A1中的吡嗪稠環(huán)類化合物具有較好的除草性能； W02010135944A1報道了一類吡嗪化合物鹽酸鹽或磷酸鹽的合成及其在抗糖尿病活性和藥代動力學(xué)方面的優(yōu)勢；W02010034212A1報道合成的苯氧乙酸吡嗪酯類衍生物能夠降低血清甘油三酯水平和血清膽固醇，并能升高高密度脂蛋白水平，改善血液流變學(xué)；專利 US6204263、US6514978、US7030110、W09964446、EP1589(^9 中的吡嗪衍生物可以作為有效的蛋白酶抑制劑；專利W02007135131中的吡嗪衍生物可用于預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、 情緒紊亂、抑郁焦慮、認知障礙、精神分裂和帕金森氏綜合癥等；專利W02000010569A1合成的一系列吡嗪-2-甲酰胺類化合物顯示出了很強的抗病毒作用特別是優(yōu)越的抗禽流感病毒作用。近些年來，對吡唑并吡嗪衍生物的研究也在興起。專利W020090764402A2中描述的吡唑并吡嗪化合物可以用作殺菌劑；專利W02005120516A2中報道的一系列可以做為HIV 整合酶抑制劑的化合物中包含有吡唑并吡嗪化合物；專利W02009130232A1描述合成了一系列的吡唑并吡嗪類化合物，這類化合物都可以作為治療抑郁和精神緊張的Vlb受體的拮抗劑。基于以上的研究基礎(chǔ)，設(shè)計新型的吡唑稠環(huán)類衍生物，如2，6_二芳基吡唑并[l，5-a] 吡嗪-4(5H)_酮化合物以用于抗腫瘤藥物的開發(fā)具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新型吡唑稠環(huán)類衍生物，即5-取代乙基-2，6-二芳基吡唑并[l，5-a]吡嗪-4 (5H)_酮衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的5-取代乙基-2，6- 二芳基吡唑并[l，5_a]吡嗪_4(5H)_酮衍生物
用下述通式(I)表示
權(quán)利要求
1.下述通式⑴的化合物，
2.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是R1代表氫，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-異丙基，2- 丁基，2-異丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，3-甲基，3-乙基，3-丙基，3-異丙基，3- 丁基，3-異丁基，3-叔丁基，3-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-異丙基，4- 丁基，4-異丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，3-氯，4-氯，2-溴，3-溴，4-溴，2，4_ 二氯，2，4_ 二溴， 2-氯-4-溴，2-溴-4-氯，2，4，6-三氯，2，4，6-三溴，2-氯甲基，2-溴甲基，4-氯甲基，4-溴甲基，2-硝基，3-硝基，4-硝基，2，3- 二硝基，2,4- 二硝基，2-氯-4-硝基，2-溴-4-硝基， 2-硝基-4-氯，2-硝基-4-溴，4-苯基，4-(3-呋喃基)，4-(3-噻吩基)，4-(1-吡咯基)， 4- (3-吡咯基)，4- (2-吡啶基)，4- (3-吡啶基)或4- (4-吡啶基)；R2代表氫，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-異丙基，2- 丁基，2-異丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，3-甲基，3-乙基，3-丙基，3-異丙基，3- 丁基，3-異丁基，3-叔丁基，3-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-異丙基，4- 丁基，4-異丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，3-氯，4-氯，2-溴，3-溴，4-溴，2，4_ 二氯，2，4_ 二溴， 2-氯-4-溴，2-溴-4-氯，2，4，6-三氯，2，4，6-三溴，2-氯甲基，2-溴甲基，4-氯甲基，4-溴甲基，2-硝基，3-硝基，4-硝基，2，3- 二硝基，2,4- 二硝基，2-氯-4-硝基，2-溴-4-硝基， 2-硝基-4-氯，2-硝基-4-溴，4-苯基，4-(3-呋喃基)，4-(3-噻吩基)，4-(1-吡咯基)， 4- (3-吡咯基)，4- (2-吡啶基)，4- (3-吡啶基)或4- (4-吡啶基)；R3代表代表羥基，氨基，2-羥基乙氧基，2-氨基乙氧基，2-巰基乙氧基，4-嗎啉基，1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基，1-三唑基，氟，氯或溴。
3.按照權(quán)利要求2所述的化合物，其特征是R1代表氫，2-甲基，4-乙基，2-甲氧基，4甲氧基，2-氯，4-氯，2-溴，4-溴，2-硝基， 4-硝基，4-氯甲基，4-溴甲基，4-(1-吡咯基)或4-(4-吡啶基)；R2代表氫，2-甲基，4-乙基，2-甲氧基，4-甲氧基，2-氯，4-氯，2-溴，4-溴，2-硝基， 4-硝基，4-氯甲基，4-溴甲基，4-(1-吡咯基)或4-(4-吡啶基)；R3代表羥基，氨基，2-羥基乙氧基，2-氨基乙氧基，2-巰基乙氧基，4-嗎啉基，氟，氯或溴。
4.按照權(quán)利要求3所述的化合物，其特征是 R1代表氫，4-氯或4-甲氧基；R2代表氫，4-氯或4-甲氧基； R3代表2-羥基乙氧基或4-嗎啉基。
5.權(quán)利要求1 4中任意一項所述的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
6.按照權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征是所述抗腫瘤藥物是抑制人肺癌A549細胞和 H322細胞增殖的抗肺癌藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種5-取代乙基-2，6-二芳基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。實驗結(jié)果表明，本發(fā)明所述的化合物對肺癌細胞的增殖具有顯著的抑制作用，而且對肺癌A549的抑制活性要好于對H322的抑制活性；且化合物的抑制活性表現(xiàn)出劑量依賴性；預(yù)示這類新型的吡唑衍生物具備臨床應(yīng)用開發(fā)前景。
文檔編號A61K31/5377GK102229611SQ20111010566
公開日2011年11月2日 申請日期2011年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月26日
發(fā)明者張尚立, 苗俊英, 趙寶祥, 邵金輝, 鄭良文 申請人:山東大學(xué)