專利名稱:用于制備抗骨質(zhì)疏松藥的樺木酮酸衍生物及其制備和應用的制作方法
技術領域:
本發(fā)明涉及一種用于制備抗骨質(zhì)疏松藥的樺木酮酸衍生物及其制備和應用,屬于藥物及其制備和應用技術領域。
背景技術:
骨質(zhì)疏松(Osteoporosis,OP)是一種與年齡相關的健康問題,以骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)退化為特征,致使骨的脆性增加而易于發(fā)生骨折的一種多因素所致的慢性系統(tǒng)性骨病 (Sambrook P. et al. Lancet,2006,367,2010)。隨著人類社會的老齡化,骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率不斷增加,據(jù)統(tǒng)計,我國1999年骨質(zhì)疏松患者為1900萬,預計到2050年將超過2億。該病女性多于男性,尤其是絕經(jīng)后婦女,骨質(zhì)疏松癥和骨折并發(fā)癥發(fā)病率更高,男女比率約1 8, 嚴重影響老年人,尤其是老年婦女的生活質(zhì)量。骨的新陳代謝由破骨細胞(Osteoclast)介導的骨吸收與成骨細胞(Osteoblast) 介導的骨形成之間巧妙平衡來維持,這種平衡一旦破壞,就會發(fā)生骨代謝異常。當破骨細胞的活性遠超過成骨細胞的活性時,骨量減少,從而導致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生;反之,如果成骨細胞活性過高則會導致骨骼石化癥(Boyle W. J. et al. Nature, 2003,423, 337 ;Teitebaum S. L. et al. Science, 2000, 289,1504)。骨的新陳代謝分為三個步驟即骨的吸收,骨的形成和骨基質(zhì)的礦化。骨質(zhì)疏松癥實際上就是骨的新陳代謝失衡的結(jié)果,因此,治療骨質(zhì)疏松癥的藥物按照其作用也可分為三類即抑制骨吸收,促進骨形成和促骨礦化。抑制骨吸收的藥物包括雌激素、降鈣素、雙膦酸鹽、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑等,主要通過抑制破骨細胞形成或抑制破骨細胞的活性來抑制骨吸收和減緩骨鈣丟失。促骨形成的藥物包括甲狀旁腺素、氟化物、他汀類藥物、細胞控制因子等,此類藥物能刺激成骨細胞活性,使新生骨組織及時礦化成骨,減低骨脆性,增加骨密度及骨量。促骨礦化藥物主要為鈣劑和活性維生素 D(VD、阿法骨化醇、骨化二醇、骨化三醇、雙氫速留醇),是防治骨質(zhì)疏松癥的基礎用藥。以上這些藥物的使用均有一些局限性及副作用,如雌激素的使用會增加乳腺癌、中風、血栓等危險性,因此不能長期使用;雙膦酸鹽不利于吸收,經(jīng)常會產(chǎn)生胃腸道不適;甲狀旁腺素不能口服,長期使用可能會產(chǎn)生骨肉瘤,一般最長推薦使用時間不超過2年。因此迫切需要人們開發(fā)新的,更有效、更安全的預防和治療抗骨質(zhì)疏松的新藥。迄今,骨質(zhì)疏松的治療多以破骨細胞為靶點,可通過抑制破骨細胞前體分化成多核成熟的破骨細胞來降低骨降解速率、改善骨吸收。因此,抑制破骨細胞分化的骨吸收抑制劑是治療骨質(zhì)疏松的熱點,正逐漸成為制藥公司和各大藥廠關注的焦點,這一類藥物有望在未來幾年成為治療骨質(zhì)疏松的一線藥物而替代現(xiàn)有的臨床用藥。如歐洲人用藥委員會 (CHMP)于2009年12月份批準的安進公司(Amgen)的狄諾塞麥(Denosumab)是破骨細胞分化因子RANKL的單克隆抗體,能夠與RANKL作用,中和成骨細胞分泌的RANKL,抑制破骨細胞的分化、成熟及活性,進而治療骨質(zhì)疏松(McClung MR. et al. NEngl J Med,2006,354, 821),該藥品被認為有成為重磅炸彈藥物的潛力。與人工合成的小分子化合物相比,天然產(chǎn)物在成藥性方面具有先天的優(yōu)越性,因此從天然產(chǎn)物、特別是從高安全性天然產(chǎn)物的有
3效成分入手,尋找新穎的母核結(jié)構(gòu)并進行構(gòu)效關系研究,是發(fā)現(xiàn)成藥性好、安全性高的抗骨質(zhì)疏松藥物的重要途徑。近年來,一些天然三萜類化合物被報道具有抑制破骨細胞分化的作用,如黑升麻醇的糖苷ACCX能夠抑制RANKL誘導的破骨細胞的分化、成熟Oliu S. X. et al. Chem Biol, 2007,14,860);五環(huán)三萜類乳香酸衍生物AKBA同樣可以抑制破骨細胞的分化、成熟(Takada Y. et al. J Immun, 2006,176,3127) 白樺脂酸(B etulinic acid)及其衍生物在抗腫瘤、抗艾滋、抗炎(Takada Y. et al. J Immun, 2003,171, 3278 ;Saleem M. et al. Oncogene, 2004,23,5203)等方面具有良好的生物活性,同時具有一定促進成骨細胞分化活性的功能(Lo Y. -C. et al,J. Agric. Food Chem. 2010,58,6643),也是我國民間用草藥接骨木中的主要成分之一(CN200410051613. 4)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是通過對樺木酮酸進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化,得到活性更強的候選化合物,為該類化合物進入臨床研究奠定基礎,為抗骨質(zhì)疏松治療藥物研究提供條件。本發(fā)明提供的樺木酮酸衍生物具有如下結(jié)構(gòu)式,并且用自行設計的代號XJ-505
表不
權(quán)利要求
1. 一種用于制備抗骨質(zhì)疏松藥的樺木酮酸衍生物,其特征在于,該樺木酮酸衍生物具有如下結(jié)構(gòu)
2. 一種制備權(quán)利要求1的樺木酮酸衍生物方法,其特征在于,按照如下操作步驟進行
3. —種權(quán)利要求1的樺木酮酸衍生物的應用方法,其特征在于,該樺木酮酸衍生物用于制備抗骨質(zhì)疏松藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備抗骨質(zhì)疏松藥的樺木酮酸衍生物及其制備和應用。先將樺木酮酸與N,N-二甲酰胺二縮二甲醚(DMFDMA)在三乙胺存在下,以甲苯為溶劑進行反應,溫度120℃,再將所得化合物在甲醇鈉存在下與鹽酸乙脒反應,溶劑為乙醇,反應溫度78℃,反應時間3小時,得到的化合物與LiI在DMF溶劑中回流反應48小時,純化得樺木酮酸衍生物XJ-505,收率52%。本發(fā)明通過對天然產(chǎn)物樺木酮酸進行結(jié)構(gòu)改造,在C2,C3位引入并雜環(huán),高效合成了新型樺木酮酸衍生物,方法簡便,且通過結(jié)構(gòu)改造,顯著增強了其抑制破骨細胞分化的活性,用于制備抗骨質(zhì)疏松藥物。
文檔編號A61P19/10GK102161690SQ201110059600
公開日2011年8月24日 申請日期2011年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月11日
發(fā)明者仇文衛(wèi), 劉明耀, 徐軍, 李珍惜, 楊帆, 湯杰, 羅劍 申請人:華東師范大學