專利名稱：聚氨基酸的制備方法及聚氨基酸納米水凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于聚氨基酸技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種聚氨基酸的制備方法及聚氨基酸納米水凝膠。
背景技術(shù)：
藥物控制釋放是將藥物與藥物載體結(jié)合，在體內(nèi)通過(guò)擴(kuò)散、滲透等方式，使藥物以適當(dāng)?shù)臐舛群退俣柔尫牛瑥亩浞职l(fā)揮藥物功效。理想的藥物載體應(yīng)該具有以下特點(diǎn)良好的生物相容性，可生物降解、窄的分子量分布和高的藥物裝載能力，聚酯、聚氨基酸等高分子聚合物由于具有無(wú)毒、生物相容性較好、可生物降解等優(yōu)點(diǎn)而成為藥物控制釋放載體的主要材料。作為藥物控制釋放載體的高分子材料和藥物分子結(jié)合能夠形成多種高分子藥物控制釋放體系，通過(guò)延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間或使藥物刺激響應(yīng)釋放，從而增加藥物效果。高分子材料通常以納米膠束和納米水凝膠的形式發(fā)揮藥物控制釋放載體的作用。高分子納米膠束是由具有親水鏈段和疏水鏈段的兩親性共聚物在水中自發(fā)組裝形成的納米尺寸的具有核-殼結(jié)構(gòu)的聚集體，在自組裝過(guò)程中，疏水嵌段構(gòu)成膠束的內(nèi)核，而親水嵌段則在膠束內(nèi)核的周圍構(gòu)成膠束的外殼。聚合物納米膠束具有粒徑可控、體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)、可以進(jìn)行靶向性修飾等優(yōu)點(diǎn)，研究較為廣泛，尤其是能夠?qū)ν饨绛h(huán)境刺激作出響應(yīng)的環(huán)境響應(yīng)性聚合物納米膠束具有更好的應(yīng)用前景，如Journal of theAmerican Chemical Society (Vol. 132，p442 443，2010)公開(kāi)了一種聚乙二醇單甲醚_b_ 二硒鍵連接聚合物-b-聚乙二醇單甲醚兩親性三嵌段聚合物，其在水中能夠形成膠束，并對(duì)氧化劑和還原劑均具有敏感性。但是，由于膠束是線型嵌段共聚物在水中自組裝形成的不穩(wěn)定體系，較易受到血液循環(huán)系統(tǒng)的影響而發(fā)生藥物的突然釋放，從而影響藥物的療效。聚合物納米水凝膠作為聚合物水凝膠的重要組成部分，是由內(nèi)部交聯(lián)的納米聚合物粒子在水中分散形成的凝膠，是一種高分子網(wǎng)絡(luò)體系，不容易受血液循環(huán)系統(tǒng)的影響發(fā)生藥物的突然釋放，而且具有良好的生物相容性，是藥物載體的理想選擇，其中，能夠?qū)?xì)胞內(nèi)環(huán)境的刺激，如PH值、溫度、還原劑、氧化劑或酶等作出響應(yīng)的水凝膠具有良好的應(yīng)用前景。如申請(qǐng)?zhí)枮?00610148155. 5的中國(guó)專利文獻(xiàn)公開(kāi)了一種溫敏性化學(xué)交聯(lián)水凝膠，由聚乙二醇為親水嵌段，可降解的聚酯為疏水嵌段組成的兩親性嵌段共聚物為主體，接上可交聯(lián)基團(tuán)形成的聚合物化學(xué)交聯(lián)水凝膠，該水凝膠僅對(duì)溫度敏感，對(duì)還原劑不敏感，作為藥物載體在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的應(yīng)用受到限制。又如申請(qǐng)?zhí)枮?010105612^.0的中國(guó)專利文獻(xiàn)公開(kāi)了一種對(duì)還原劑敏感的化學(xué)交聯(lián)水凝膠，由聚乙二醇單甲醚或聚乙二醇為親水外殼，聚 (L-谷氨酸)為疏水內(nèi)核構(gòu)成的納米水凝膠，但該水凝膠的制備過(guò)程較為復(fù)雜，不利于規(guī)?；a(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種聚氨基酸的制備方法及聚氨基酸納米水凝膠，本發(fā)明提供的方法步驟簡(jiǎn)單，方便快捷，得到的聚氨基酸形成的納米水凝膠具有良好的生物相容性、生物降解性和還原劑敏感性。本發(fā)明提供了一種聚氨基酸的制備方法，包括以下步驟將端氨基化的親水性聚合物、L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐和氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌反應(yīng)后得到聚氨基酸。優(yōu)選的，所述端氨基化的親水性聚合物為端氨基化的聚乙二醇單甲醚、端氨基化的聚乙二醇、端氨基化的聚(N-異丙基丙烯酰胺)、端氨基化的聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)、端氨基化的聚(甲基丙烯酸-2-(2- -甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)、端氨基化的聚甲基丙烯酸，端氨基化的聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·鹽酸鹽)、端氨基化的聚(甲基丙烯酸-N，N-二甲基氨基乙酯)或端氨基化的聚(甲基丙烯酸-N，N-二乙基氨基乙酯)。優(yōu)選的，所述氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐為Y-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、Y-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、Y -2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、甘氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-丙氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-纈氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-亮氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-異亮氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-脯氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-色氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-絲氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-酪氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、ε -芐氧羰基-L-半胱氨酸_Ν_內(nèi)羧酸酐、L-蛋氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-天冬酰胺-N-內(nèi)羧酸酐、L-谷氨酰胺-N-內(nèi)羧酸酐、 L-蘇氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、Y -苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、ε -芐氧羰基-L-賴氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、精氨酸-N-內(nèi)羧酸酐或組氨酸-N-內(nèi)羧酸酐。優(yōu)選的，所述氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐為γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、ε-芐氧羰基-L-半胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、Y-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐或ε-芐氧羰基-L-賴氨酸-N-內(nèi)羧酸酐，還包括 將所述聚氨基酸脫保護(hù)。優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)或三氯甲烷。優(yōu)選的，所述L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐和氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐的總摩爾數(shù)與所述端氨基化的親水性聚合物的摩爾數(shù)的比例為5 1000 1。優(yōu)選的，所述L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐與所述氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐的摩爾比為 0.01 100 1。優(yōu)選的，所述攪拌反應(yīng)的溫度為20°C 30°C，所述攪拌反應(yīng)的時(shí)間為60h 80h。本發(fā)明還提供了一種聚氨基酸的制備方法，包括以下步驟將端氨基化的親水性聚合物、具有式(I)結(jié)構(gòu)的雙氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐和氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌反應(yīng)后得到聚氨基酸；
權(quán)利要求
1.一種聚氨基酸的制備方法，包括以下步驟將端氨基化的親水性聚合物、L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐和氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌反應(yīng)后得到聚氨基酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述端氨基化的親水性聚合物為端氨基化的聚乙二醇單甲醚、端氨基化的聚乙二醇、端氨基化的聚(N-異丙基丙烯酰胺)、 端氨基化的聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)、端氨基化的聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)、端氨基化的聚甲基丙烯酸，端氨基化的聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·鹽酸鹽)、端氨基化的聚(甲基丙烯酸-N，N-二甲基氨基乙酯)或端氨基化的聚(甲基丙烯酸-N，N- 二乙基氨基乙酯)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐為γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、γ -丙炔基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、γ -2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、甘氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-丙氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-纈氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-亮氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-異亮氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-脯氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-色氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-絲氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-酪氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、 ε -芐氧羰基-L-半胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-蛋氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-天冬酰胺-N-內(nèi)羧酸酐、L-谷氨酰胺-N-內(nèi)羧酸酐、L-蘇氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、Y-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、ε -芐氧羰基-L-賴氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、精氨酸-N-內(nèi)羧酸酐或組氨酸-N-內(nèi)羧酸酐。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐為γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、ε -芐氧羰基-L-半胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、γ -苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐或ε -芐氧羰基-L-賴氨酸-N-內(nèi)羧酸酐，還包括將所述聚氨基酸脫保護(hù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為Ν，Ν-二甲基甲酰胺、 二氧六環(huán)或三氯甲烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐和氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐的總摩爾數(shù)與所述端氨基化的親水性聚合物的摩爾數(shù)的比例為5 1000 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐與所述氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐的摩爾比為0.01 100 1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述攪拌反應(yīng)的溫度為20°C 30°C， 所述攪拌反應(yīng)的時(shí)間為60h 80h。
9.一種聚氨基酸的制備方法，包括以下步驟將端氨基化的親水性聚合物、具有式(I)結(jié)構(gòu)的雙氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐和氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌反應(yīng)后得到聚氨基酸；
10. 一種聚氨基酸納米水凝膠，由權(quán)利要求1 9任意一項(xiàng)所述的方法制備得到的聚氨基酸和水組成。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種聚氨基酸的制備方法，包括以下步驟將端氨基化的親水性聚合物、L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐和氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌反應(yīng)后得到聚氨基酸。本發(fā)明還提供了一種聚氨基酸納米水凝膠，由上述技術(shù)方案所述的方法制備得到的聚氨基酸和水組成。本發(fā)明僅需一步即可制備得到可形成納米水凝膠的聚氨基酸，步驟簡(jiǎn)單、方便快捷。本發(fā)明得到的聚氨基酸中包括親水性聚合物和交聯(lián)的聚氨基酸，溶于水中能夠形成納米水凝膠，作為藥物傳輸和控制釋放的載體材料。本發(fā)明以端氨基化的親水性聚合物、L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐和氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐為原料，得到的聚氨基酸形成的納米水凝膠具有良好的生物相容性、生物降解性。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102167817SQ20111002377
公開(kāi)日2011年8月31日 申請(qǐng)日期2011年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月21日
發(fā)明者丁建勛, 莊秀麗, 石豐華, 陳學(xué)思, 陳莉 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所