專利名稱：胺基噻唑烷酮化合物及其制備方法與在制備抗腫瘤藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化學，具體涉及胺基噻唑烷酮化合物及其制備方法與在制備抗腫瘤藥物中的應用。
背景技術：
Polo樣激酶(Polo like kinase, Plk)屬于絲氨酸蘇氨酸激酶家族，它們存在于從酵母到哺乳動物的各種真核生物。在哺乳動物中Polo樣激酶包括4種蛋白，Plkl、Plk2、Plk3和Plk4，其中Plkl蛋白執(zhí)行著PoloXdc5和Plo3所具有的大部分功能(Barr, Silljeet al 2004 Nat. Rev. Mo 1. Cell Beol. 5，429-440)。人類 Plkl 基因于 1994 年由 Golsteyn等最先克隆報道，定位于16pl2，mRNA長約2. 31Λ，編碼的蛋白質分子量約為68kD。過去10多年的廣泛研究表明，Plkl在許多惡性腫瘤中存在過量表達，與腫瘤的發(fā)生、生物學行為及預后有關。Plkl促腫瘤發(fā)生的作用與它在細胞周期及監(jiān)測點信號通路中發(fā)揮的重要功能密切相關。Plkl對不同細胞周期監(jiān)測點的精密調控作用確保了細胞周期事件(如DNA修復、雙極紡錘體的形成、染色體的分離及有絲分裂的退出)按照嚴格的時間和順序正常進行(Takaki, Trenz et al 2008Curr. Opin. Cell Biol. 20 :650-660)。細胞有絲分裂過程是一個復雜而又十分精確的生命過程，如果遺傳物質分配出現差錯，最終將導致細胞死亡，Plkl在對細胞周期的調控過程中發(fā)揮著重要作用(Petronczki，Lenart et al 2008Dev. Cell 2008，14，646-659)。Plkl 整體結構包括N末端激酶結構域、C末端PBD結構域(Polo Box結構域)以及中間連接區(qū)域。Plkl的N末端為絲氨酸蘇氨酸激酶結構域，含有1個T2環(huán)結構，其中T210可被磷酸化，并因此而具有激酶活性。將210位蘇氨酸突變?yōu)樘於彼?，可模擬其磷酸化狀態(tài)(Jang，Ma et al 2002Proc.Natl. Acad. Sci. USA 99，1984-1989)。Plkl在G2/M期轉換的過程中，Thr210磷酸化，激酶活性被激活(Lowery，Limet al 2005 Oncogene 24，248-259)，進而調節(jié)多種下游底物，如 Cdc25、cyclin B、Weel禾口 Mytl (van Vugt and Medema 2005，Oncogene 24,2844—2859)。此夕卜，Plkl 在中心體成熟和分離過程中發(fā)揮重要作用，影響ninein like protein(Nlp)和Kizuna等中心體相關蛋白活性(Casenghi，Meraldi et al. 2003Dev. Cell 5,113-25 ；Oshimori, Ohsugi etal. 2006Nature Cell Biology 8，1095-1101)。在分裂前中期，Plkl定位在動粒上，與微管和動粒的粘附有關(Lenart，Petronczki et al. 2007Dev cell. 2008，14，646-659)。很多紡錘體結構監(jiān)測點相關蛋白都是Plkl的底物，如Mad3、Bubl和PICH(Baumann，Korner etal. 2007，Cell, Volume 128，Issue 1，101-114)，Plkl通過作用于這些底物，在微管結構受損后啟動紡錘體監(jiān)測機制，從而保證有絲分裂的正常進行。Plkl在細胞周期及周期監(jiān)測途徑中發(fā)揮著重要功能，Plkl異常會引起細胞周期異常，監(jiān)測點喪失，最終導致細胞的遺傳物質不能正確分配，部分細胞死亡，也增加了細胞發(fā)生癌變的幾率。Plkl在多種腫瘤細胞中高表達，且抑制Plkl在腫瘤組織中的異常活性，可以誘使癌細胞進入凋亡程序，這為其作為癌癥治療的潛在靶標提供了理論依據。例如，用合成的反義硫代磷酸寡脫氧核苷酸鏈ASODN轉染人結腸癌細胞SW480，能顯著抑制Plkl基因及蛋白表達，有效阻止腫瘤細胞的生長增殖，用Plkl siRNA轉染人類腫瘤細胞，導致細胞雙極紡錘體形成異常，細胞生長受到抑制及產生細胞凋亡，而且PlklsiRNA對于正常細胞并無顯著影響(GuanJapang et al. 2005Cancer Res. 65 :2698-2704) 從蛋白水平抑制Plkl，也可以達到周期阻滯效應(Lane and Nigg 1996J. Cell Biol. 135 :1701-1713.)。但至今尚無有效抑制Plkl的藥物。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計PLKl抑制劑。用于制備治療多種腫瘤疾病的藥物。本發(fā)明提供了胺基噻唑烷酮化合物，如式I所示
權利要求
1.胺基噻唑烷酮化合物，其特征在于，所述化合物如式I所示
2.如權利要求1所述化合物，其特征在于，所述式I的化合物包括其水合物、溶劑合物、立體異構體、N-氧化物和鹽、以及其各種的晶形。
3.如權利要求2所述化合物，其特征在于，所述鹽為堿加成鹽、酸加成鹽或季鹽。
4.如權利要求3所述化合物，其特征在于所述堿加成鹽的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鎂、N-甲基-D-葡糖胺、膽堿三(羥甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-賴氨酸、N-乙基哌啶、二芐基胺；所述酸加成鹽的酸為鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸或扁桃酸。
5.如權利要求1所述化合物，其特征在于，所述環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、或環(huán)己基；芳基為苯基、聯苯基或萘基；雜芳基為噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、異噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噴哚基或吲唑基。
6.如權利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物包括式Ia和Λ的化合物
7.如權利要求1所述胺基噻唑烷酮化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟
8.如權利要求1或6所述胺基噻唑烷酮化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
9.如權利要求8所述的應用，其特征在于，所述藥物為化合物I或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、立體異構體、水合物或溶劑合物作為活性成份與藥用輔料按照常規(guī)方法制成的片劑、膠囊、粉末、顆粒、錠劑、液體、凝膠劑或注射劑。
10.如權利要求8所述的應用，其特征在于，所述藥物為抑制PLKl活性或治療血癌和實體腫瘤的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供了胺基噻唑烷酮化合物，如式I所示其中A1為芳基或雜芳基；A2為苯環(huán)或者取代的苯環(huán)、萘環(huán)或者取代的萘環(huán)、吡啶環(huán)(包括2-，3-，4-吡啶)或者取代的吡啶環(huán)；R1、R2、R3、R4、R5和R6各自為氫、鹵素、羥基、氰基、氨基或硝基。或為C1-C6烷基或C1-C6烷氧基等；R7和R8各自為氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。本發(fā)明所述式I的化合物包括其水合物、溶劑合物、立體異構體，N-氧化物和鹽、以及其各種存在的晶形。經生物活性測定本發(fā)明式I化合物可抑制PLK1體外和體內的活性，可用于制備抗腫瘤藥物，本發(fā)明提供了式I化合物制備方法。
文檔編號A61P35/00GK102584809SQ20111000884
公開日2012年7月18日 申請日期2011年1月14日 優(yōu)先權日2011年1月14日
發(fā)明者孫天宇, 孫明杰, 李偉, 王霆, 陳春麟 申請人:湘北威爾曼制藥股份有限公司