專利名稱：雙層片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雙層片劑，所述雙層片劑包含作為第一層的二甲雙胍延長釋放(XR)制劑或質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR制劑(reduced mass metformin XR formulation)、作為第二層的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(sodium dependent glucose transporter) (SGLT2)抑制劑制劑及任選的膜包衣。本發(fā)明提供制備所述雙層片劑的方法及使用所述雙層片劑治療與SGLT2活性相關(guān)的疾病或障礙的方法。
背景技術(shù)：
II型糖尿病為糖尿病的最常見形式，其占糖尿病病例中的90%。在全世界有超過一億人患有II型糖尿病(在美國有約一千七百萬人)且發(fā)病率在發(fā)達國家和發(fā)展中國家均急劇增加。II型糖尿病為一種終身疾病，其通常始于中年或生命后期，但可始于任何年齡?；加蠭I型糖尿病的患者不能適當?shù)仨憫?yīng)于胰島素，而胰島素作為一種激素通常允許身體將血糖轉(zhuǎn)化成能量或?qū)⒀琴A存在細胞中以供以后使用。關(guān)于II型糖尿病的問題在于被稱為胰島素抵抗的狀態(tài)，其中身體產(chǎn)生正常量或甚至較高量的胰島素，但某些機制使胰島素不能將葡萄糖轉(zhuǎn)移到細胞中。由于身體不能適當?shù)厥褂靡葝u素，因此血液中的葡萄糖升高至不安全的水平即被稱為高血糖癥的狀態(tài)。隨時間推移，持續(xù)的高血糖癥導致葡萄糖毒性，其使胰島素抵抗更加嚴重且促成胰腺3細胞功能障礙。持續(xù)的高血糖癥的程度與糖尿病微血管并發(fā)癥直接相關(guān)且還可促成大血管并發(fā)癥。因此，高血糖癥使有害作用不斷循環(huán)，這加重了 II型糖尿病的控制和并發(fā)癥。目前廣泛接受的是，血糖控制在II型糖尿病患者中存在差異。目前糖尿病治療的目標是實現(xiàn)和維持盡可能接近正常的血糖以預(yù)防與血糖升高相關(guān)的長期微血管和大血管并發(fā)癥。用于治療II型糖尿病的口服治療選擇包括以下已知的化合物磺酰脲類、雙胍類(二甲雙胍(metformin))、噻唑烷二酮類和a-葡萄糖苷酶抑制劑。各類活性藥物通常單獨給藥于患者。然而，當單一治療變得不適當時，聯(lián)合治療就治療高血糖癥而言是引人注意且合理的作用過程，盡管存在與磺酰脲類和噻唑烷酮類治療相關(guān)的已知副作用即體重增加。最近發(fā)現(xiàn)一類新的抗糖尿病藥，其被稱為鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-2 (sodium-glucose transporter-2, SGLT2)抑制劑。SGLT2抑制劑防止通過腎臟將葡萄糖重吸收到血液中。腎臟持續(xù)將葡萄糖由腎小球過濾到膀胱中，然而，幾乎所有所過濾的葡萄糖被重吸收。SGLT2為負責大部分葡萄糖重吸收的蛋白質(zhì)且有助于身體保留葡萄糖以滿足其能量需要。對于患有糖尿病的患者，通過該途徑而保留的過量葡萄糖促成持續(xù)的高血糖癥。對SGLT2活性的抑制在身體中抑制了腎臟葡萄糖重吸收，由此導致葡萄糖在尿中的排泄。因此，本發(fā)明提供用于口服給藥以治療與SGLT2活性相關(guān)的疾病或障礙而不出現(xiàn)與其它治療相關(guān)的體重增加的雙層片劑，所述雙層片劑包含二甲雙胍和SGLT2抑制劑。所述雙層片劑的第一層為二甲雙胍延長釋放(XR)制劑或質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR制劑。第二層為SGLT2抑制劑制劑。本發(fā)明二甲雙胍/SGLT2抑制劑雙層片劑為患者提供抗糖尿病治療，其就控制血糖水平而目是方便和有效的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供雙層片劑，所述雙層片劑包含(I)作為第一層的二甲雙胍XR制劑或質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR制劑，(2)作為第二層的SGLT2抑制劑制劑，及(3)任選的膜包衣，其覆蓋所述兩層。二甲雙胍可呈藥用鹽形式，其中鹽酸(HCl) 二甲雙胍是優(yōu)選的。優(yōu)選的SGLT2抑制劑為達格列嗪(dapagliflozin)或其藥用鹽、達格列嗪(S)丙二醇水合物(1:1 I)或達格列嗪(R)丙二醇水合物(I 1:1)。最優(yōu)選的SGLT2抑制劑為達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物(1:1:1)。所述SGLT2抑制劑制劑為立即釋放或延長釋放制齊U，其中立即釋放制劑是優(yōu)選的。所述二甲雙胍XR層(IOOOmg)包含二甲雙胍、粘合劑、釋放改性劑(releasemodifier)、潤滑劑和任選的助流劑。優(yōu)選的粘合劑為羧甲基纖維素鈉。羥丙基甲基纖維素2208為優(yōu)選的釋放改性劑。硬脂酸鎂為優(yōu)選的潤滑劑且二氧化硅或膠態(tài)二氧化硅為優(yōu)選的助流劑。所述SGLT2抑制劑層包含SGLT2抑制劑、兩種或三種填充劑、崩解劑、助流劑和潤·滑劑。優(yōu)選的填充劑為無水乳糖、微晶纖維素302、預(yù)膠化淀粉和甘露醇。優(yōu)選的崩解劑為交聚維酮。二氧化硅為優(yōu)選的助流劑且硬脂酸鎂為優(yōu)選的潤滑劑。羥丙基纖維素EXF為優(yōu)選的粘合劑。所述二甲雙胍XR層(500mg)包含二甲雙胍、粘合劑、至少一種釋放改性劑、填充齊U、潤滑劑和任選的助流劑。優(yōu)選的粘合劑為羧甲基纖維素鈉。優(yōu)選的釋放改性劑為羥丙基甲基纖維素2208與羥丙基甲基纖維素2910的組合。微晶纖維素為優(yōu)選的填充劑。硬脂酸鎂為優(yōu)選的潤滑劑且二氧化硅或膠態(tài)二氧化硅為優(yōu)選的助流劑。所述SGLT2抑制劑層包含SGLT2抑制劑、兩種或三種填充劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑。優(yōu)選的填充劑為無水乳糖、微晶纖維素302、預(yù)膠化淀粉和甘露醇。優(yōu)選的崩解劑為交聚維酮。二氧化硅為優(yōu)選的助流劑且硬脂酸鎂為優(yōu)選的潤滑劑。羥丙基纖維素EXF為優(yōu)選的粘合劑。在另一個方面，本發(fā)明提供治療與SGLT2活性相關(guān)的疾病或障礙的方法，所述方法包括向需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的雙層片劑，所述雙層片劑包含二甲雙胍XR或質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR、SGLT2抑制劑和任選的膜包衣?？蓪⒈景l(fā)明雙層片劑給藥于哺乳動物(優(yōu)選為人類)以治療與SGLT2活性相關(guān)的多種病癥和障礙，包括但不限于治療或延緩以下疾病的進程或發(fā)作糖尿病(包括I型和II型糖尿病)、葡萄糖耐量受損、胰島素抵抗及糖尿病并發(fā)癥諸如腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病和白內(nèi)障、高血糖癥、高胰島素血癥、高膽固醇血癥、血脂障礙、游離脂肪酸或甘油的血液水平升高、高脂血癥、高甘油三酯血癥、肥胖癥、傷口愈合、組織缺血、動脈粥樣硬化和高血壓。本發(fā)明制劑還可用于提高高密度脂蛋白(HDL)的血液水平。另外，被統(tǒng)稱為“X綜合征”或“代謝綜合征”的病癥、疾病和障礙(參見 Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab. , 82, 727-34(1997))可使用本發(fā)明制劑來治療。在另一個方面，本發(fā)明提供制備雙層片劑的方法，所述雙層片劑包含二甲雙胍XR或質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR、SGLT2抑制劑和任選的膜包衣。
具體實施例方式制備在兩層之間具有顯著不同的重量比例的雙層片劑可導致在層界面處的破裂、各層的分離或甚至兩層的交叉污染。在實施例4-15的二甲雙胍層和SGLT2抑制劑層之間大的重量比例差異提供 以下挑戰(zhàn)保持較低重量層即SGLT2抑制劑層的效力和含量均勻性。還發(fā)現(xiàn)多種試驗制劑在SGLT2抑制劑層中在片劑表面上在與各層之間的界面鄰近但與該界面隔開且平行于該界面的區(qū)域中顯示出破裂。例如，具有增加的微晶纖維素水平的SGLT2抑制劑層制劑使兩層的破裂、分離及交叉污染得以減小或消除同時保持第二層的效力和均勻性。另外，預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素EXF或甘露醇可用作一部分微晶纖維素的代替品。最后，總重量為約300mg至約400mg的第二層有助于減小或消除兩層的破裂、分離及交叉污染。第二層的優(yōu)選重量為300mg。因此，本發(fā)明提供雙層片劑，其使二甲雙胍層和SGLT2抑制劑層的破裂、分離及交叉污染得以減小或消除且保持或改善SGLT2抑制劑層的效力和均勻性。本發(fā)明提供雙層片劑，所述雙層片劑包含二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑、SGLT2抑制劑(2. 5、5. 0或10. Omg)制劑和任選的膜包衣。所述二甲雙胍XR制劑包含鹽酸(HCl) 二甲雙胍、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含SGLT2抑制劑、無水乳糖、微晶纖維素、交聚維酮、二氧化硅和硬脂酸鎂。對于第二層，預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素EXF或甘露醇(甘露醇SD 200)可用于代替一部分微晶纖維素。另外，所述第二層的總重量為約300mg至約400mg。所述第二層的優(yōu)選重量為300mg。所述任選的膜包衣可為Opadry'Kn。在優(yōu)選的實施方案中，所述SGLT2抑制劑為達格列嗪、達格列嗪(S)PGS或達格列嗪(R) PGS。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約50-87%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約1-10%的羧甲基纖維素鈉、約10-40%的羥丙基甲基纖維素、約0. 1-75%的硬脂酸鎂和約0-2%的二氧化硅或約0-1. 5%的膠態(tài)二氧化硅。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 1-10%的SGLT2抑制劑、約5-30%的無水乳糖、約40-90%的微晶纖維素、約0-25%的預(yù)膠化淀粉、約0-20%的羥丙基纖維素、約0-25%的甘露醇、約1_10%的交聚維酮、約0. 1-5%的二氧化硅和約0. 1-5%的硬脂酸鎂。所述任選的膜包衣可為Opadry'R:1I。在優(yōu)選的實施方案中，所述SGLT2抑制劑為達格列嗪或達格列嗪(S) PGS。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約64-82%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約3-5%的羧甲基纖維素鈉、約15-30%的羥丙基甲基纖維素、約0. 1-75%的硬脂酸鎂和約0-2%的二氧化硅或約0-1. 5%的膠態(tài)二氧化硅。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的SGLT2抑制劑、約14-18%的無水乳糖、約50-80%的微晶纖維素、約0-20%的預(yù)膠化淀粉、約0-15%的羥丙基纖維素、約0-20%的甘露醇、約2-6%的交聚維酮、約0. 5-2. 5%的二氧化硅和約0. 49-2%的硬脂酸鎂。所述任選的膜包衣可為Opadry II。在優(yōu)選的實施方案中，所述SGLT2抑制劑為達格列嗪或達格列嗪(S) PGS。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約67-71%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約3-5%的羧甲基纖維素鈉、約25-29%的羥丙基甲基纖維素2208和約0. 1-0. 75%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)PGSJ^] 14-18%的無水乳糖、約72-80%的微晶纖維素302、約2_6%的交聚維酮、約0. 5-2. 5%的二氧化硅和約0. 5-1. 5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg,其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約67-71%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約3-5%的羧甲基纖維素鈉、約25-29%的羥丙基甲基纖維素2208和約0. 1-0. 75%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約50-70%的微晶纖維素302 ;約10-22%的預(yù)膠化淀粉；約2-6%的交聚維酮；約0. 5-2. 5%的二氧化硅；和約0. 5-1. 5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約67-71%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約3-5%的羧甲基纖維素鈉、約25-29%的羥丙基甲基纖維素2208和約0. 1-0. 75%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約60-70%的微晶纖維素302 ;約5-15% 的羥丙基纖維素EXF ;約2-6%的交聚維酮；約0. 5-2. 5%的二氧化硅；和約0. 5-1. 5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約67-71%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約3-5%的羧甲基纖維素鈉、約25-29%的羥丙基甲基纖維素2208和約0. 1-0. 75%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約55-65%的微晶纖維素302 ;約10-20%的甘露醇；約2-6%的交聚維酮；約0. 5-2. 5%的二氧化硅；和約0. 5-1. 5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約69%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約3. 5%的羧甲基纖維素鈉、約27%的羥丙基甲基纖維素2208和約0. 49%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪(S) PGSj^ 16%的無水乳糖、約57-77%的微晶纖維素302、約0-19%的預(yù)膠化淀粉、約0-10%的羥丙基纖維素EXFJ^ 0-15%的甘露醇、約4%的交聚維酮、約I. 5%的二氧化硅和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadi_y'K'I。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約69%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約3. 5%的羧甲基纖維素鈉、約27%的羥丙基甲基纖維素2208和約0. 49%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 8%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約77%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry"II。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約69%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約3. 5%的羧甲基纖維素鈉、約27%的羥丙基甲基纖維素2208和約0. 49%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約I. 7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約76%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry'R_II。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約69%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約3. 5%的羧甲基纖維素鈉、約27%的羥丙基甲基纖維素2208和約0. 49%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約3. 4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約74%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadrylh在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約69%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約3. 5%的羧甲基纖維素鈉、約27%的羥丙基甲基纖維素2208和約0. 49%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約I. 7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約64%的微晶纖維素302 ;約13%的預(yù)膠化淀粉；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg,其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry II。 在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約69%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約3. 5%的羧甲基纖維素鈉、約27%的羥丙基甲基纖維素2208和約0. 49%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約I. 7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約57%的微晶纖維素302 ;約19%的預(yù)膠化淀粉；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg,其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為OpadryR'II。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約69%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約3. 5%的羧甲基纖維素鈉、約27%的羥丙基甲基纖維素2208和約0. 49%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約I. 7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約66%的微晶纖維素302 ;約10%的羥丙基纖維素EXF ；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg,其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry II。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約69%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約3. 5%的羧甲基纖維素鈉、約27%的羥丙基甲基纖維素2208和約0. 49%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約I. 7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約61%的微晶纖維素302 ;約15%的甘露醇；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg,其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為OpadryAII。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約67-73%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約3-5%的羧甲基纖維素鈉、約25-30%的羥丙基甲基纖維素2208和約0. 08-0. 2%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪(S)PGSJ^] 14-18%的無水乳糖、約55-70%的微晶纖維素302、約10-25%的預(yù)膠化淀粉、約3_5%的交聚維酮、約0. 5-2. 5%的二氧化硅和約0. 5-2%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg,其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry_ II。
在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約69%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約3. 5%的羧甲基纖維素鈉、約27%的羥丙基甲基纖維素2208和約0. 49%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約I. 7%的達格列嗪(S) PGSj^ 16%的無水乳糖、約56-64%的微晶纖維素302、約13-19%的預(yù)膠化淀粉、約4%的交聚維酮、約I. 5%的二氧化硅和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry 4Ih在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約67-73%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約3-5%的羧甲基纖維素鈉、約25-30%的羥丙基甲基纖維素2208和約0. 08-0. 2%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪(S)PGSJ^] 14-18%的無水乳糖、約55-70%的微晶纖維素302、約5-20%的羥丙基纖維素EXF、約3-5%的交聚維酮、約0. 5-2. 5%的二氧化硅和約0. 5-2%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg,其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry_k_n。 在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約69%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約3. 5%的羧甲基纖維素鈉、約27%的羥丙基甲基纖維素2208和約0. 49%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約I. 7%的達格列嗪(S) PGSj^ 16%的無水乳糖、約66%的微晶纖維素302、約10%的羥丙基纖維素EXFJ^ 4%的交聚維酮、約I. 5%的二氧化硅和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約67-73%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約3-5%的羧甲基纖維素鈉、約25-30%的羥丙基甲基纖維素2208和約0. 08-0. 2%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪(S)PGSJ^] 14-18%的無水乳糖、約55-70%的微晶纖維素302、約5-25%的甘露醇、約3_5%的交聚維酮、約0. 5-2. 5%的二氧化硅和約0. 5-2%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg,其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為OpadryPIL在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約69%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約3. 5%的羧甲基纖維素鈉、約27%的羥丙基甲基纖維素2208和約0. 49%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約I. 7%的達格列嗪(S) PGSj^ 16%的無水乳糖、約61%的微晶纖維素302、約15%的甘露醇、約4%的交聚維酮、約I. 5%的二氧化硅和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為OpadryMIh本發(fā)明還提供雙層片劑，所述雙層片劑包含二甲雙胍XR(500mg)制劑、SGLT2抑制劑(2. 5、5. 0或10. Omg)制劑和任選的膜包衣。所述二甲雙胍XR制劑包含鹽酸(HCl) 二甲雙胍、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素和硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含SGLT2抑制劑、無水乳糖、微晶纖維素、交聚維酮、二氧化硅和硬脂酸鎂。對于第二層，預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素EXF或甘露醇(甘露醇SD 200)可用于代替一部分微晶纖維素。另外，所述第二層的總重量為約300mg至約400mg。所述第二層的優(yōu)選重量為300mg。所述任選的膜包衣可為Opadry勹丨在優(yōu)選的實施方案中，所述SGLT2抑制劑為達格列嗪、達格列嗪(S)PGS或達格列嗪(R) PGS。
在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(500mg)制劑包含約40-60%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約1-10%的羧甲基纖維素鈉、約20-45%的羥丙基甲基纖維素、約5-15%的微晶纖維素、約0. 1-0. 75%的硬脂酸鎂和約0-2%的二氧化硅或約0-1. 5%的膠態(tài)二氧化硅。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 1-10%的SGLT2抑制劑、約5-30%的無水乳糖、約40-90%的微晶纖維素、約0-25%的預(yù)膠化淀粉、約0-20%的羥丙基纖維素、約0-25%的甘露醇、約1-10%的交聚維酮、約0. 1-5%的二氧化硅和約0. 1-5%的硬脂酸鎂。所述任選的膜包衣可為Opadry’ I。在優(yōu)選的實施方案中，所述SGLT2抑制劑為達格列嗪或達格列嗪(S)PGS。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(500mg)制劑包含約42-55%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約4-6%的羧甲基纖維素鈉、約30-40%的羥丙基甲基纖維素、約5-15%的微晶纖維素、約0. 1-0. 75%的硬脂酸鎂和約0-2%的二氧化硅或約0-1. 5%的膠態(tài)二氧化硅。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的SGLT2抑制劑、約14-18%的無水乳糖、約65-80%的微晶纖維素、約0-20%的預(yù)膠化淀粉、約0-15%的羥丙基纖維素、約0-20%的甘露醇、約2-6%的交聚維酮、約0. 5-2. 5%的二氧化硅和約0. 49-2%的硬脂酸鎂。所述任 選的膜包衣可為Opadry II。在優(yōu)選的實施方案中，所述SGLT2抑制劑為達格列嗪或達格列嗪⑶PGS。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(500mg)制劑包含約46-50%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約4-6%的羧甲基纖維素鈉、約30-40%的羥丙基甲基纖維素2208、約0. 1-1. 5%的羥丙基甲基纖維素2910、約5-15%的微晶纖維素和約0. 1-0. 75%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)PGSj^ 14-18%的無水乳糖、約72-80%的微晶纖維素302、約2-6%的交聚維酮、約0. 5-2. 5%的二氧化硅和約0. 5-1. 5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry勹1。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(500mg)制劑包含約46-50%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約4-6%的羧甲基纖維素鈉、約30-40%的羥丙基甲基纖維素2208、約0. 1-1. 5%的羥丙基甲基纖維素2910、約5-15%的微晶纖維素和約0. 1-0. 75%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約50-70%的微晶纖維素302 ;約10-22%的預(yù)膠化淀粉；約2_6%的交聚維酮；約0. 5-2. 5%的二氧化硅；和約0. 5-1. 5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(500mg)制劑包含約46-50%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約4-6%的羧甲基纖維素鈉、約30-40%的羥丙基甲基纖維素2208、約0. 1-1. 5%的羥丙基甲基纖維素2910、約5-15%的微晶纖維素和約0. 1-0. 75%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約60-70%的微晶纖維素302 ;約5-15%的羥丙基纖維素EXF ;約2-6%的交聚維酮；約0. 5-2. 5%的二氧化硅；和約0. 5-1. 5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(500mg)制劑包含約46-50%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約4-6%的羧甲基纖維素鈉、約30-40%的羥丙基甲基纖維素2208、約0. 1-1. 5%的羥丙基甲基纖維素2910、約5-15%的微晶纖維素和約0. 1-0. 75%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約55-65%的微晶纖維素302 ;約10-20%的甘露醇；約2_6%的交聚維酮；約0. 5-2. 5%的二氧化硅；和約0. 5-1. 5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(500mg)制劑包含約48-49%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約4. 5-5%的羧甲基纖維素鈉、約34. 5-35%的羥丙基甲基纖維素2208、約0. 8-1. 2%的羥丙基甲基纖維素2910、約9. 75-10. 25%的微晶纖維素和約0. 34%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪(S)PGSj^ 16%的無水乳糖、約72-77%的微晶纖維素302、約0-19%的預(yù)膠化淀粉、約0-10%的羥丙基纖維素 EXFJ^ 0-15%的甘露醇、約4%的交聚維酮、約0. 5-1. 5%的二氧化硅和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為 OpadryAII。 在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(500mg)制劑包含約48-49%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約4. 5-5%的羧甲基纖維素鈉、約34. 5-35%的羥丙基甲基纖維素2208、約0. 8-1. 2%的羥丙基甲基纖維素2910、約9. 75-10. 25%的微晶纖維素和約0. 34%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪(S)PGSj^ 16%的無水乳糖、約72-77%的微晶纖維素302、約4%的交聚維酮、約0. 5-1. 5%的二氧化硅和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry''II。二甲雙胍XR層的質(zhì)量與已知或目前可得到的二甲雙胍XR制劑相比得以減小而不影響活性成分量的制劑是所需要的，這是因為這些制劑使在兩層之間的重量差異是較小的，由此減小或消除與制備雙層片劑相關(guān)的問題(破裂、分離或交叉污染)。另外，雙層片劑是較小的且較適于口服給藥于患者。本發(fā)明提供質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR制劑，其包含二氧化硅或膠態(tài)二氧化硅及量得以減小的羥丙基甲基纖維素。羥丙基甲基纖維素由約27%減小至約18%。這些制劑使可壓性得以改善且將層重量比例由約4. 8:1減小至約4. 4:1同時保持類似的二甲雙胍釋放速率。因此，本發(fā)明提供雙層片劑，所述雙層片劑包含質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑、SGLT2抑制劑(2. 5、5. 0或10. Omg)制劑和任選的膜包衣。所述質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR制劑包含鹽酸二甲雙胍、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、二氧化硅或膠態(tài)二氧化硅和硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含SGLT2抑制劑、無水乳糖、微晶纖維素、交聚維酮、二氧化硅和硬脂酸鎂。對于第二層，預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素或甘露醇可用于代替一部分微晶纖維素。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述任選的膜包衣可為Opadry II。在優(yōu)選的實施方案中，所述SGLT2抑制劑為達格列嗪、達格列嗪(S)PGS或達格列嗪(R)PGS。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約70-85%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約2_6%的羧甲基纖維素鈉、約15-27%的羥丙基甲基纖維素2208、約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25%-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅和約0. 05-5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 1-10%的SGLT2抑制劑、約5-30%的無水乳糖、約40-90%的微晶纖維素302、約0-25%的預(yù)膠化淀粉、約0-20%的羥丙基纖維素EXFJ^] 0-25%的甘露醇(甘露醇SD 200)、約1-10%的交聚維酮、約0. 1-5%的二氧化硅和約0. 1-5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述任選的膜包衣可為Opadry'' 11。在優(yōu)選的實施方案中，所述SGLT2抑制劑為達格列嗪或達格列嗪(S) PGS。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約72-82%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍；約3-5%的羧甲基纖維素鈉；約15-22%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧、化硅；和約0. 1-0. 6%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 1-10%的SGLT2抑制劑、約5-30%的無水乳糖、約40-90%的微晶纖維素302、約0-25%的預(yù)膠化淀粉、約0-20%的羥丙基纖維素EXFJ^] 0-25%的甘露醇(甘露醇SD 200)、約1-10%的交聚維酮、約0. 1-5%的二氧化硅和約0. 1-5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述任選的膜包衣可為OpadryWII。在優(yōu)選的實施方案中，所述SGLT2抑制劑為達格列嗪或達格列嗪(S) PGS。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約72-82%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍；約3-5%的羧甲基纖維素鈉；約15-22%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和約0. 1-0. 6%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約72-80%的微晶纖維素302 ;約2_6%的交聚維酮；約0. 5-2. 5%的二氧化硅；和約0. 5-1. 5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg,其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry__K_Ii。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約72-82%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍；約3-5%的羧甲基纖維素鈉；約15-22%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和約0. 1-0. 6%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約50-70%的微晶纖維素302 ;約10-22%的預(yù)膠化淀粉；約2-6%的交聚維酮；約0. 5-2. 5%的二氧化硅；和約0. 5-1. 5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry II。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約72-82%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍；約3-5%的羧甲基纖維素鈉；約15-22%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和約0. 1-0. 6%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約60-70%的微晶纖維素302 ;約5-15%的羥丙基纖維素EXF ;約2-6%的交聚維酮；約0. 5-2. 5%的二氧化硅；和約0. 5-1. 5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為OpadryKII。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約72-82%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍；約3-5%的羧甲基纖維素鈉；約15-22%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和約0. 1-0. 6%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約55-65%的微晶纖維素302 ;約10-20%的甘露醇；約2-6%的交聚維酮；約0. 5-2. 5%的二氧化硅；和約0. 5-1. 5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opaclry II。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約72-82%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍；約3-5%的羧甲基纖維素鈉；約15-22%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和約0. 1-0. 6%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約I. 7%的達格列嗪(S) PGS、約16%的無水乳糖、約56-64%的微晶纖維素302、約13-19%的預(yù)膠化淀粉、約4%的交聚維酮、約I. 5%的二氧化硅和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至·約400mg,其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry_'R'II。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約72-82%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍；約3-5%的羧甲基纖維素鈉；約15-22%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和約0. 1-0. 6%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約I. 7%的達格列嗪(S)PGSJ^ 16%的無水乳糖、約66%的微晶纖維素302、約10%的羥丙基纖維素、約4%的交聚維酮、約I. 5%的二氧化硅和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg,其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry'k 11。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約72-82%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍；約3-5%的羧甲基纖維素鈉；約15-22%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和約0. 1-0. 6%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約I. 7%的達格列嗪(S) PGS、約16%的無水乳糖、約61%的微晶纖維素302、約15%的甘露醇、約4%的交聚維酮、約I. 5%的二氧化硅和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadi'y+ll。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約76. 6%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍；約3. 84%的羧甲基纖維素鈉；約18%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和約0. 53%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 8%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約77%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry_Rll(,在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約76. 6%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍；約3. 84%的羧甲基纖維素鈉；約18%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和約0. 53%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約I. 7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約76%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry[I。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約76. 6%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍；約3. 84%的羧甲基纖維素鈉；約18%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和約0. 53%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約3. 4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物、約16%的無水乳糖；約74%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry 在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約76. 6%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍；約3. 84%的羧甲基纖維素鈉；約18%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和約0. 53%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約I. 7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約64%的微晶纖維素302 ;約13%的預(yù)膠化淀粉；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg,其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry'RII。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約76. 6%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍；約3. 84%的羧甲基纖維素鈉；約18%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和約0. 53%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約I. 7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約57%的微晶纖維素302 ;約19%的預(yù)膠化淀粉；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg,其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry II。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約76. 6%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍；約3. 84%的羧甲基纖維素鈉；約18%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和約0. 53%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約I. 7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約66%的微晶纖維素302 ;約10%的羥丙基纖維素EXF ；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg,其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry勹I。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR(IOOOmg)制劑包含約76. 6%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍；約3. 84%的羧甲基纖維素鈉；約18%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和約0. 53%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約I. 7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約61%的微晶纖維素302 ;約15%的甘露醇；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg,其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry__K__lU本發(fā)明還提供雙層片劑，所述雙層片劑包含二甲雙胍XR(500mg)制劑、SGLT2抑制劑(2. 5,5. 0或10. Omg)制劑和任選的膜包衣。所述二甲雙胍XR500mg制劑包含鹽酸二甲雙胍、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、硬脂酸鎂和任選的二氧化硅或膠態(tài)二氧化硅。所述SGLT2抑制劑制劑包含SGLT2抑制劑、無水乳糖、微晶纖維素、交聚維酮、二氧化硅和硬脂酸鎂。對于第二層，預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素或甘露醇可用于代替一部分微晶纖維素。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述任選的膜包衣可為Opadry K Ii。在優(yōu)選的實施方案中，所述SGLT2抑制劑為達格列嗪、達格列嗪(S) PGS或達格列嗪(R) PGS。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(500mg)制劑包含約 40-60%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約4-6%的羧甲基纖維素鈉、約30-40%的羥丙基甲基纖維素2208、約0. 1-1. 5%的羥丙基甲基纖維素2910、約5-15%的微晶纖維素、約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25%-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅和約0. 05-5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 1-10%的SGLT2抑制劑、約5-30%的無水乳糖、約40-90%的微晶纖維素302、約0-25%的預(yù)膠化淀粉、約0-20%的羥丙基纖維素EXFJ^] 0-25%的甘露醇(甘露醇SD 200)、約1-10%的交聚維酮、約0. 1-5%的二氧化硅和約0. 1-5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述任選的膜包衣可為OpadryxIL在優(yōu)選的實施方案中，所述SGLT2抑制劑為達格列嗪或達格列嗪(S)PGS。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(500mg)制劑包含約45-50%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約4-6%的羧甲基纖維素鈉、約30-40%的羥丙基甲基纖維素2208、約0. 1-1. 5%的羥丙基甲基纖維素2910、約5-15%的微晶纖維素、約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25%-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅和約0. 05-5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 1-10%的SGLT2抑制劑、約5-30%的無水乳糖、約40-90%的微晶纖維素302、約0-25%的預(yù)膠化淀粉、約0-20%的羥丙基纖維素EXFJ^] 0-25%的甘露醇(甘露醇SD 200)、約1-10%的交聚維酮、約0. 1-5%的二氧化硅和約0. 1-5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述任選的膜包衣可為Opadry II。在優(yōu)選的實施方案中，所述SGLT2抑制劑為達格列嗪或達格列嗪(S)PGS。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(500mg)制劑包含約45-50%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約4-6%的羧甲基纖維素鈉、約30-40%的羥丙基甲基纖維素2208、約0. 1-1. 5%的羥丙基甲基纖維素2910、約5-15%的微晶纖維素、約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25%-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅和約0. 05-5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約72-80%的微晶纖維素302 ;約2-6%的交聚維酮；約0. 5-2. 5%的二氧化硅；和約0. 5-1. 5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mgo所述膜包衣可為OpadrvrIL在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(500mg)制劑包含約45-50%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約4-6%的羧甲基纖維素鈉、約30-40%的羥丙基甲基纖維素2208、約0. 1-1. 5%的羥丙基甲基纖維素2910、約5-15%的微晶纖維素、約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25%-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅和約0. 05-5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約50-70%的微晶纖維素302 ;約10-22%的預(yù)膠化淀粉；約2_6%的交聚維酮；約0. 5-2. 5%的二氧化硅；和約0. 5-1. 5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opad_ry_K__n。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(500mg)制劑包含約45-50%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約4-6%的羧甲基纖維素鈉、約30-40%的羥丙基甲基纖維素2208、約0. 1-1. 5%的羥丙基甲基纖維素2910、約5-15%的微晶纖維素、約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25%-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅和約0. 05-5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約60-70%的微晶纖維素302 ;約5-15%的羥丙基纖維素EXF ;約2_6%的交聚維酮；約0. 5-2. 5%的二氧化硅；和約0. 5-1. 5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg,其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry II。在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(500mg)制劑包含約45-50%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約4-6%的羧甲基纖維素鈉、約30-40%的羥丙基甲基纖維素2208、約0. 1-1. 5%的羥丙基甲基纖維素2910、約5-15%的微晶纖維素、約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25%-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅和約0. 05-5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約55-65%的微晶纖維素302 ;約10-20%的甘露醇；約2_6%的交聚維酮；約0. 5-2. 5%的二氧化硅；和約0. 5-1. 5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg，其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadryll在另一個方面，本發(fā)明提供雙層片劑，其中所述二甲雙胍XR(500mg)制劑包含約45-50%的鹽酸(HCl) 二甲雙胍、約4-6%的羧甲基纖維素鈉、約30-40%的羥丙基甲基纖維素2208、約0. 1-1. 5%的羥丙基甲基纖維素2910、約5-15%的微晶纖維素、約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25%-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅和約0. 05-5%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑制劑包含約0. 5-4%的達格列嗪(S)PGSJ^] 16%的無水乳糖、約74-77%的微晶纖維素302、約4%的交聚維酮、約I. 5%的二氧化硅和約1%的硬脂酸鎂。所述SGLT2抑制劑層的總重量為約300mg至約400mg,其中優(yōu)選的重量為約300mg。所述膜包衣可為Opadry II。上述SGLT2百分比對應(yīng)于所述活性成分。優(yōu)選的活性成分為達格列嗪或達格列嗪
(S)丙二醇水合物。應(yīng)該理解的是，與呈非溶劑化物/水合物形式的達格列嗪相比，上述百分比(量)就呈丙二醇水合物形式的達格列嗪而言將是較大的。不同形式的抗糖尿病藥二甲雙胍適用于本發(fā)明雙層片劑，所述形式包括其藥用鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、對氯苯氧基乙酸鹽或雙羥萘酸鹽。富馬酸鹽和琥珀酸鹽優(yōu)選為二甲雙胍(2:1)富馬酸鹽和二甲雙胍(2:1)琥珀酸鹽。鹽酸二甲雙胍是優(yōu)選的。
本發(fā)明還包括包衣雙層片劑，其中所述包衣包含沙格列汀或其藥用鹽。呈游離堿形式、一水合物形式或鹽酸鹽形式的沙格列汀是優(yōu)選的。包衣片包含片芯、第一包衣層、第二包衣層和任選的第三包衣層。片芯包含二甲雙胍，優(yōu)選為鹽酸二甲雙胍。第一和第二包衣層任選含有沙格列汀，其中第一和第二包衣層中的至少一層含有沙格列汀。第三包衣層為任選的外部保護性包衣層。如下所示的沙格列汀可如美國專利6，395，767中所述那樣來制備，出于任何目的將其公開的內(nèi)容引入到本申請中作為參考。第一和第二包衣層以與W02005/117841中就制備內(nèi)部密封包衣層或中間(藥物)包衣層所述類似的方式來制備，出于任何目的將其公開的內(nèi)容引入到本申請中作為參考。第三包衣層以與W02005/117841中
就制備外部保護性包衣層所述類似的方式來制備。
權(quán)利要求
1.一種雙層片劑，所述雙層片劑包含(1)第一層，其中所述第一層為二甲雙胍延長釋放制劑；(2)第二層，其中所述第二層為SGLT2抑制劑制劑；及(3)任選的膜包衣，所述膜包衣覆蓋所述第一層和第二層。
2.權(quán)利要求I的雙層片劑，其中所述SGLT2抑制劑為卡格列嗪、達格列嗪、達格列嗪(S)丙二醇水合物或達格列嗪(R)丙二醇水合物。
3.權(quán)利要求I的雙層片劑，其中所述第二層的總重量為約300mg至約400mg。
4.權(quán)利要求I的雙層片劑，其中(I)所述第一層包含二甲雙胍、粘合劑、釋放改性劑、潤滑劑和任選的助流劑；且(2)所述第二層包含達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物、兩種或三種填充劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑。
5.權(quán)利要求4的雙層片劑，其中(I)所述二甲雙胍為鹽酸二甲雙胍；所述粘合劑為羧甲基纖維素鈉；所述釋放改性劑為羥丙基甲基纖維素；所述潤滑劑為硬脂酸鎂；且所述任選的助流劑為二氧化硅或膠態(tài)二氧化硅；(2)所述SGLT2抑制劑為達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；所述兩種或三種填充劑選自無水乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、甘露醇和羥丙基纖維素；所述崩解劑為交聚維酮；所述助流劑為二氧化硅；且所述潤滑劑為硬脂酸鎂；(3)所述任選的膜包衣為Opadryll。
6.權(quán)利要求5的雙層片劑，其中(I)所述第一層包含約64-82%的鹽酸二甲雙胍、約3-5%的羧甲基纖維素鈉；約15-30%的羥丙基甲基纖維素；約O. 1-0. 75%的硬脂酸鎂；和約0-2%的二氧化硅或0-1. 5%的膠態(tài)二氧化硅；(2)所述第二層包含約O. 5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約50-80%的微晶纖維素；約0-20%的預(yù)膠化淀粉；約0-20%的甘露醇；約0-15%的羥丙基纖維素；約2-6%的交聚維酮；約O. 5-2. 5%的二氧化硅；和約O. 5-2%的硬脂酸鎂；(3)所述任選的膜包衣為Opadry " H。
7.權(quán)利要求5的雙層片劑，其中(I)所述第一層包含約67-71%的鹽酸二甲雙胍、約3-5%的羧甲基纖維素鈉、約25-29%的羥丙基甲基纖維素2208和約O. 1-0. 75%的硬脂酸鎂；且(2)所述第二層為約300mg至約400mg。
8.權(quán)利要求7的雙層片劑，其中所述第二層包含 (A)約O.5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約72-80%的微晶纖維素302 ;約2-6%的交聚維酮；約O. 5-2. 5%的二氧化硅；和約O. 5-1. 5%的硬脂酸鎂； (B)約O.5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約50-70%的微晶纖維素302 ;約10-22%的預(yù)膠化淀粉；約2_6%的交聚維酮；約O. 5-2. 5%的二氧化娃；和約O. 5-1. 5%的硬脂酸鎂； (C)約O.5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約60-70%的微晶纖維素302 ;約5-15%的羥丙基纖維素EXF ;約2_6%的交聚維酮；約O. 5-2. 5%的二氧化硅；和約O. 5-1. 5%的硬脂酸鎂；或 (D)約O.5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約55-65%的微晶纖維素302 ;約10-20%的甘露醇；約2_6%的交聚維酮；約O. 5-2. 5%的二氧化硅；和約O. 5-1. 5%的硬脂酸鎂。
9.權(quán)利要求8的雙層片劑，其中存在膜包衣且所述膜包衣為OpadryiIi。
10.權(quán)利要求5的雙層片劑，其中(I)所述第一層包含約69%的鹽酸二甲雙胍、約3.5%的羧甲基纖維素鈉、約27%的羥丙基甲基纖維素2208和約O. 48%的硬脂酸鎂；且(2)所述第二層為約300mg至約400mg。
11.權(quán)利要求10的雙層片劑，其中所述第二層包含 (A)約O.8%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約77%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (B)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約76%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (C)約3.4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約74%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (D)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約64%的微晶纖維素302 ;約13%的預(yù)膠化淀粉；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (E)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約57%的微晶纖維素302 ;約19%的預(yù)膠化淀粉；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (F)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約66%的微晶纖維素302 ;約10%的羥丙基纖維素EXF ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂；或 (G)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約61%的微晶纖維素302 ;約15%的甘露醇；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂。
12.權(quán)利要求11的雙層片劑，其中存在膜包衣且所述膜包衣為Opadry II。
13.權(quán)利要求5的雙層片劑，其中(I)所述第一層包含約72-82%的鹽酸二甲雙胍；約3-5%的羧甲基纖維素鈉；約15-22%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約O. 75-1. 25%的二氧化硅或約O. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和約O. 1-0. 6%的硬脂酸鎂；且(2)所述第二層為約300mg 至約 400mg。
14.權(quán)利要求13的雙層片劑，其中所述第二層包含 (A)約O.5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約72-80%的微晶纖維素302 ;約2-6%的交聚維酮；約O. 5-2. 5%的二氧化硅；和約O. 5-1. 5%的硬脂酸鎂； (B)約O.5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約50-70%的微晶纖維素302 ;約10-22%的預(yù)膠化淀粉；約2-6. 00%的交聚維酮；約O. 5-2. 5%的二氧化硅；和約O. 5-1. 5%的硬脂酸鎂； (C)約O.5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約60-70%的微晶纖維素302 ;約5-15%的羥丙基纖維素EXF ;約2_6%的交聚維酮；約O. 5-2. 5%的二氧化硅；和約O. 5-1. 5%的硬脂酸鎂；或 (D)約O.5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約55-65%的微晶纖維素302 ;約10-20%的甘露醇；約2_6%的交聚維酮；約O. 5-2. 5%的二氧化硅；和約O. 5-1. 5%的硬脂酸鎂。
15.權(quán)利要求14的雙層片劑，其中存在膜包衣且所述膜包衣為Opadry'RIL
16.權(quán)利要求15的雙層片劑，其中在所述第一層和第二層之間的重量比例為約4.4:1。
17.權(quán)利要求5的雙層片劑，其中(I)所述第一層包含約76.6%的鹽酸二甲雙胍；約3. 84%的羧甲基纖維素鈉；約18%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約O. 75-1. 25%的二氧化硅或約O. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和約O. 53%的硬脂酸鎂；且(2)所述第二層為約300mg至約 400mg。
18.權(quán)利要求17的雙層片劑，其中所述第二層包含 (A)約O.8%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約77%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (B)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約76%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (C)約3.4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約74%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (D)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約64%的微晶纖維素302 ;約13%的預(yù)膠化淀粉；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (E)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約57%的微晶纖維素302 ;約19%的預(yù)膠化淀粉；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (F)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約66%的微晶纖維素302 ;約10%的羥丙基纖維素EXF ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂；或 (G)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約61%的微晶纖維素302 ;約15%的甘露醇；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂。
19.權(quán)利要求18的雙層片劑，其中存在膜包衣且所述膜包衣為Opadry勹I
20.權(quán)利要求19的雙層片劑，其中在所述第一層和第二層之間的重量比例為約4.4:1。
21.在哺乳動物中治療障礙或疾病的方法，所述方法包括向需要所述治療的哺乳動物給藥雙層片劑，所述雙層片劑包含(I)第一層，其中所述第一層為二甲雙胍延長釋放制劑；(2)第二層，其中所述第二層為SGLT2抑制劑制劑；及(3)任選的膜包衣，所述膜包衣覆蓋所述第一層和第二層，所述障礙或疾病選自糖尿病(包括I型和II型糖尿病)、葡萄糖耐量受損、胰島素抵抗、腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病和白內(nèi)障、高血糖癥、高胰島素血癥、高膽固醇血癥、血脂障礙、游離脂肪酸或甘油的血液水平升高、高脂血癥、高甘油三酯血癥、肥胖癥、傷口愈合、組織缺血、動脈粥樣硬化和高血壓。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述障礙為II型糖尿病且所述哺乳動物為人類。
23.權(quán)利要求22的方法，其中(I)所述第一層包含二甲雙胍、粘合劑、釋放改性劑、潤滑劑和任選的助流劑；且(2)所述第二層包含達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物、兩種或三種填充劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑。
24.權(quán)利要求23的方法，其中(I)所述二甲雙胍為鹽酸二甲雙胍；所述粘合劑為羧甲基纖維素鈉；所述釋放改性劑為羥丙基甲基纖維素；所述潤滑劑為硬脂酸鎂；且所述任選的助流劑為二氧化硅或膠態(tài)二氧化硅；(2)所述SGLT2抑制劑為達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；所述兩種或三種填充劑選自無水乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、甘露醇和羥丙基纖維素；所述崩解劑為交聚維酮；所述助流劑為二氧化硅；且所述潤滑劑為硬脂酸鎂；⑶所述任選的膜包衣為Opadry4II。
25.權(quán)利要求24的方法，其中(I)所述第一層包含約69%的鹽酸二甲雙胍；約3.5%的羧甲基纖維素鈉；約27%的羥丙基甲基纖維素2208 ;和約O. 49%的硬脂酸鎂；(2)所述第二層為約300至約400mg且包含 (A)約O.8%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約77%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (B)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約76%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (C)約3.4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約74%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (D)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約64%的微晶纖維素302 ;約13%的預(yù)膠化淀粉；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (E)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約57%的微晶纖維素302 ;約19%的預(yù)膠化淀粉；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (F)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約66%的微晶纖維素302 ;約10%的羥丙基纖維素EXF ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂；或 (G)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約61%的微晶纖維素302 ;約15%的甘露醇；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂；且⑶存在包衣且所述包衣為Opachy('IL
26.權(quán)利要求24的方法，其中(I)所述第一層包含約76.6%的鹽酸二甲雙胍、約3. 84%的羧甲基纖維素鈉、約18%的羥丙基甲基纖維素2208、約O. 75-1. 25%的二氧化硅或約O. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅和約O. 53%的硬脂酸鎂；(2)所述第二層為約300mg至約400mg且包含 (A)約O.8%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約76. 6%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (B)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約76%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (C)約3.4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約74%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (D)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約64%的微晶纖維素302 ;約13%的預(yù)膠化淀粉；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (E)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約57%的微晶纖維素302 ;約19%的預(yù)膠化淀粉；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (F)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約66%的微晶纖維素302 ;約10%的羥丙基纖維素EXF ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂；或 (G)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約61%的微晶纖維素302 ;約15%的甘露醇；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂；且⑶存在包衣且所述包衣為OpadryRII
27.一種包衣雙層片劑，所述包衣雙層片劑包含(1)雙層片芯，所述雙層片芯包含兩層，其中第一層包含二甲雙胍；且第二層包含SGLT2抑制劑；其中所述第二層為約300至約400mg ； (2)第一包衣層，所述第一包衣層包衣所述雙層片芯且任選包含沙格列??；(3)第二包衣層，所述第二包衣層包衣所述第一包衣層且任選包含沙格列汀 '及(4)任選的第三包衣層，所述第三包衣層包衣所述第二包衣層；其中所述第一包衣層和第二包衣層中的至少一層包含沙格列汀。
28.權(quán)利要求27的包衣雙層片劑，其中(I)所述第一層包含約64-82%的鹽酸二甲雙胍；約3-5%的羧甲基纖維素鈉；約15-30%的羥丙基甲基纖維素；約O. 1-0. 75%的硬脂酸鎂；和約0-2%的二氧化硅或0-1. 5%的膠態(tài)二氧化硅；且所述第二層包含約O. 5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約50-80%的微晶纖維素；約0-20%的預(yù)膠化淀粉；約0-20%的甘露醇；約0-15%羥丙基纖維素；約2-6%的交聚維酮；約O.5-2. 5%的二氧化硅；和約O. 5-2%的硬脂酸鎂；(2)所述第一包衣層包含基于聚乙烯醇的聚合物；(3)所述第二包衣層包含沙格列汀和基于聚乙烯醇的聚合物；且(4)所述第三包衣層包含基于聚乙烯醇的聚合物。
29.權(quán)利要求27的包衣雙層片劑，其中(I)所述第一層包含約67-71%的鹽酸二甲雙胍、約3-5%的羧甲基纖維素鈉、約25-29%的羥丙基甲基纖維素2208和約O. 1-0. 75%的硬脂酸鎂；且所述第二層包含 (A)約O.5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約72-80%的微晶纖維素302 ;約2-6%的交聚維酮；約O. 5-2. 5%的二氧化硅；和約O. 5-1. 5%的硬脂酸鎂； (B)約O.5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約50-70%的微晶纖維素302 ;約10-22%的預(yù)膠化淀粉；約2_6%的交聚維酮；約O. 5-2. 5%的二氧化娃；和約O. 5-1. 5%的硬脂酸鎂； (C)約O.5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約60-70%的微晶纖維素302 ;約5-15%的羥丙基纖維素EXF ;約2_6%的交聚維酮；約O. 5-2. 5%的二氧化硅；和約O. 5-1. 5%的硬脂酸鎂；或 (D)約O.5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約55-65%的微晶纖維素302 ;約10-20%的甘露醇；約2_6%的交聚維酮；約O. 5-2. 5%的二氧化硅；和約O. 5-1. 5%的硬脂酸鎂；、(2)所述第一包衣層包含OpadryiiHP;⑶所述第二包衣層包含沙格列汀和Opadry HP沮⑷所述第三包衣層包含Opadry HP。
30.權(quán)利要求27的包衣雙層片劑，其中(I)所述第一層包含約69%的鹽酸二甲雙胍、約3.5%的羧甲基纖維素鈉、約27%的羥丙基甲基纖維素2208和約O. 48%的硬脂酸鎂；且所述第二層包含 (A)約O.8%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約77%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (B)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約76%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (C)約3.4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約74%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (D)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約64%的微晶纖維素302 ;約13%的預(yù)膠化淀粉；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (E)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約57%的微晶纖維素302 ;約19%的預(yù)膠化淀粉；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (F)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約66%的微晶纖維素302 ;約10%的羥丙基纖維素EXF ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂；或 (G)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約61%的微晶纖維素302 ;約15%的甘露醇；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (2)所述第一包衣層包含Opadry HP:⑶所述第二包衣層包含沙格列汀和Opadry45HP;且⑷所述第三包衣層包含Opadry HP。
31.權(quán)利要求27的包衣雙層片劑，其中(I)所述第一層包含約72-82%的鹽酸二甲雙胍；約3-5%的羧甲基纖維素鈉；約15-22%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約O. 75-1. 25%的二氧化硅或約O. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和約O. 1-0. 6%的硬脂酸鎂；所述第二層包含 (A)約O.5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約72-80%的微晶纖維素302 ;約2-6%的交聚維酮；約O. 5-2. 5%的二氧化硅；和約O. 5-1. 5%的硬脂酸鎂； (B)約O.5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約50-70%的微晶纖維素302 ;約10-22%的預(yù)膠化淀粉；約2-6. 00%的交聚維酮；約O. 5-2. 5%的二氧化硅；和約O. 5-1. 5%的硬脂酸鎂； (C)約O.5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約60-70%的微晶纖維素302 ;約5-15%的羥丙基纖維素EXF ;約2_6%的交聚維酮；約O. 5-2. 5%的二氧化硅；和約O. 5-1. 5%的硬脂酸鎂；或 (D)約O.5-4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約14-18%的無水乳糖；約55-65%的微晶纖維素302 ;約10-20%的甘露醇；約2_6%的交聚維酮；約O. 5-2. 5%的二氧化硅；和約O. 5-1. 5%的硬脂酸鎂； (2)所述第一包衣層包含Opadryi^HP;⑶所述第二包衣層包含沙格列汀和Opadry HP;且⑷所述第三包衣層包含Opadry HP。
32.權(quán)利要求27的包衣雙層片劑，其中(I)所述第一層包含約76.6%的鹽酸二甲雙胍；約3. 84%的羧甲基纖維素鈉；約18%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約O. 75-1. 25%的二氧化硅或約O. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和約O. 53%的硬脂酸鎂；所述第二層包含 (A)約O.8%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約77%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (B)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約76%的 微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (C)約3.4%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物，約16%的無水乳糖；約74%的微晶纖維素302 ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (D)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約64%的微晶纖維素302 ;約13%的預(yù)膠化淀粉；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (E)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約57%的微晶纖維素302 ;約19%的預(yù)膠化淀粉；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (F)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約66%的微晶纖維素302 ;約10%的羥丙基纖維素EXF ;約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂；或 (G)約I.7%的達格列嗪或達格列嗪(S)丙二醇水合物；約16%的無水乳糖；約61%的微晶纖維素302 ;約15%的甘露醇；約4%的交聚維酮；約I. 5%的二氧化硅；和約1%的硬脂酸鎂； (2)所述第一包衣層包含Opadry Κ Ρ;⑶所述第二包衣層包含沙格列汀和Opadry4HP沮⑷所述第三包衣層包含Opadiy HP。
33.一種包衣片，所述包衣片包含(1)片芯，所述片芯包含二甲雙胍；(2)第一包衣層，所述第一包衣層包衣所述片芯且任選包含沙格列?。?3)第二包衣層，所述第二包衣層包衣所述第一包衣層且任選包含沙格列?。患?4)任選的第三包衣層，所述第三包衣層包衣所述第二包衣層；其中所述第一包衣層和第二包衣層中的至少一層包含沙格列汀。
34.權(quán)利要求33的包衣片，其中(I)所述片芯包含約72-82%的鹽酸二甲雙胍；約3_5%的羧甲基纖維素鈉；約15-22%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約O. 75-1. 25%的二氧化硅或約O.25-0. 75%的膠態(tài)二氧化娃；和約O. 1-0. 6%的硬脂酸鎂；(2)所述第一包衣層包含基于聚乙烯醇的聚合物；(3)所述第二包衣層包含沙格列汀和基于聚乙烯醇的聚合物；且(4)所述第三包衣層包含基于聚乙烯醇的聚合物。
35.權(quán)利要求33的包衣片，其中(I)所述片芯包含約76.6%的鹽酸二甲雙胍；約3.84%的羧甲基纖維素鈉；約18%的羥丙基甲基纖維素2208 ；約O. 75-1. 25%的二氧化硅或約O. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和約O. 53%的硬脂酸鎂；(2)所述第一包衣層包含Opadry HP; (3)所述第二包衣層包含沙格列汀和Opadry HP;且(4)所述第三包衣層包^Opadry1-HP0
36.權(quán)利要求33的包衣片，其中(I)所述片芯包含約76.6%的鹽酸二甲雙胍；約3. 84%的羧甲基纖維素鈉；約18%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約1%的二氧化硅；和約O. 53%的硬脂酸鎂；(2)所述第一包衣層包含OpadiyliHP; (3)所述第二包衣層包含沙格列汀和OpadryeHP沮⑷所述第三包衣層乜A0padry:l<HP。
37.一種藥物組合產(chǎn)品，其包含權(quán)利要求5的雙層片劑及抗糖尿病藥，其中所述抗糖尿病藥為磺酰脲類、噻唑烷二酮類、α葡萄糖苷酶抑制劑、氯茴苯酸類、胰高血糖素樣肽(GLP)激動劑、胰島素、支鏈淀粉激動劑、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制劑、胰島素促分泌劑、胰島素增敏劑、葡萄糖激酶活化劑、糖皮質(zhì)激素拮抗劑、AMP激酶活化劑、腸降血糖素途徑調(diào)節(jié)劑諸如腸降血糖素促分泌劑、腸降血糖素模擬物、腸降血糖素增效劑、膽汁酸多價螯合劑或膽汁酸受體激動劑諸如TGR5激動劑、多巴胺受體激動劑、醛糖還原酶抑制劑、PPARy激動劑、PPARa激動劑、PPARS拮抗劑或激動劑、PPARa / Υ雙重激動劑、11-β _HSD_1抑制劑、除沙格列汀外的二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑、除達格列嗪外的SGLT2抑制劑、胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)、GLP-I激動劑或PTP-IB抑制劑。
38.一種藥物組合產(chǎn)品，其包含權(quán)利要求5的雙層片劑及降體重藥，其中所述降體重藥為西布曲明、CBl拮抗劑、5HT2C激動劑、MCHRl拮抗劑、奧利司他、擬甲狀腺素藥、支鏈淀粉模擬物或生長激素釋放激素拮抗劑。
39.權(quán)利要求I的雙層片劑，其中(I)所述第一層包含約72-82%的鹽酸二甲雙胍；約3-5%的羧甲基纖維素鈉；約15-22%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約O. 75-1. 25%的二氧化硅或約O. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和約O. 1-0. 6%的硬脂酸鎂；且(2)所述第二層包含卡格列嗪。
40.權(quán)利要求39的雙層片劑，其中存在膜包衣且所述膜包衣為OpadryAII
41.權(quán)利要求I的雙層片劑，其中(I)所述第一層包含約76.6%的鹽酸二甲雙胍；約3.84%的羧甲基纖維素鈉；約18%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約O. 75-1. 25%的二氧化硅或約O. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和約O. 53%的硬脂酸鎂；且(2)所述第二層包含卡格列嗪。
42.權(quán)利要求41的雙層片劑，其中存在膜包衣且所述膜包衣為Opadry"Π。
43.權(quán)利要求5的雙層片劑，其中(I)所述第一層包含約76.6%的鹽酸二甲雙胍；約3.84%的羧甲基纖維素鈉；約18%的羥丙基甲基纖維素2208 ;約O. 75-1. 25%的二氧化硅或約O. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和約O. 53%的硬脂酸鎂；且(2)所述第二層包含卡格列嗪。
44.權(quán)利要求41的雙層片劑，其中存在膜包衣且所述膜包衣為Opadryr IL
全文摘要
本發(fā)明涉及雙層片劑，所述雙層片劑包含作為第一層的二甲雙胍延長釋放(XR)制劑或質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR制劑、作為第二層的SGLT2抑制劑制劑及任選的膜包衣。本發(fā)明提供制備所述雙層片劑的方法及使用所述雙層片劑治療與SGLT2活性相關(guān)的疾病或障礙的方法。
文檔編號A61K9/20GK102711739SQ201080061414
公開日2012年10月3日 申請日期2010年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月13日
發(fā)明者A.阿貝貝, D.德賽, J.M.帕特爾, K.馬丁, P.蒂明斯 申請人:百時美施貴寶公司, 阿斯利康英國有限公司