專利名稱：用于治療病毒相關(guān)性疾病的方法
用于治療病毒相關(guān)性疾病的方法E · R ·拉尼爾，G · R ·佩恩特，W ·佩恩特相關(guān)申請依照35U. S. C. § 119(e)，本申請要求享有下述申請所具有的權(quán)益美國臨時專利申請系列號61/256701，申請日為2009年10月30日；美國臨時專利申請系列號61/326991，申請日為2010年4月22日；美國臨時專利申請系列號61/326989，申請日為2010年4月22日；美國臨時專利申請系列號61/326982，申請日為2010年4月22日；美國臨時專利申請系列號61/326986，申請日為2010年4月22日；美國臨時專利申請系列號61/327474，申請日為2010年4月23日；美國臨時專利申請系列號61/327914，申請日為2010年4月26日；美國臨時專利申請系列號61/328491，申請日為2010年4月27日；美國臨時專利申請系列號61/330624，申請日為2010年5月3日；美國臨時專利申請系列號61/331704，申請日為2010年5月10日；美國臨時專利申請系列號61/355430，申請日為2010年6月16日；美國臨時專利申請系列號61/405073，申請日為2010年10月20日；美國臨時專利申請系列號61/405080，申請日為2010年10月20日；美國臨時專利申請系列號61/405075，申請日為2010年10月20日以及美國臨時專利申請系列號61/405084，申請日為2010年10月20日，上述專利申請中的公開內(nèi)容作為ー個整體被引入到本發(fā)明中作為參考。發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及到利用核苷膦酸鹽治療疾病的方法，其中所述的疾病與至少ー種病毒存在關(guān)聯(lián)，特別是與多瘤病毒存在關(guān)聯(lián)的疾病。發(fā)明的背景BK病毒以及JC病毒屬于多瘤病毒,上述兩種病毒能夠在不產(chǎn)生明顯的臨床癥狀的情況下使超過三分之ニ的健康成人人群發(fā)生感染。BK病毒可以在兒童時期進(jìn)行傳播并且已知可以以ー種潛伏期感染的狀態(tài)存在于泌尿道之中，間斷性的以無癥狀的形式排泌在尿液之中(參見Egli A等人(于2009年)在J Infect Dis《傳染病雜志》199 (6) =837-846中發(fā)表的又早 Prevalence of polyomavirus BK and JC infection and replication in400 healthy blood donors “多瘤病毒BK以及JC感染的流行及其在400位健康血液供體者中的復(fù)制”;Hirsch HH等人(于2003年)在Lancet Infect. Dis.《柳葉刀:傳染病》3，611-623中發(fā)表的文章Polyomavirus BK “多瘤病毒BK”)。與BK病毒相反，JC病毒的血清感染率在潛伏期之后上漲并且在成年生命中持續(xù)增長。盡管在通常情況下發(fā)生了這些病毒的感染在健康的個體中是沒有癥狀的，但是對于具有免疫缺陷的患者而言，例如移植患者，則是危險的。BK病毒疾病包括多瘤病毒相關(guān)性腎病(PVAN)以及多瘤病毒相關(guān)性出血性膀胱炎(PVHC)，多瘤病毒相關(guān)性腎病(PVAN)能夠侵染1-10%的腎臟移植患者，在經(jīng)歷了同種異體性造血干細(xì)胞的移植之后，多瘤病毒相關(guān)性出血性膀胱炎(PVHC)能夠侵染5-15%的患者(參見Hirsch，HH (于2005年)在Clin. Infect. Dis.《傳染病臨床學(xué)》41，354-360中發(fā)表的文章BK virus opportunity makes a pathogen “BK病毒制造病原體的時機(jī)”)。由JC病毒所引發(fā)的關(guān)鍵疾病是多瘤病毒相關(guān)性多灶性白質(zhì)腦病(PVML)(參見Padgett BL等人(于1971年)在Lancet.《柳葉刀》6月19日；1 (7712) :1257-60中發(fā)表的文章Cultivation of papova-liKe virus from human brain with progressive multifocalleucoencephalopathy “對來自于患有進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病的人類大腦中的乳頭多瘤空泡樣病毒進(jìn)行的培養(yǎng)”)，以及不太常見的多瘤病毒相關(guān)性腎病(參見Drachenberg CB等人(于2007年)在Transplantation《移植》84 :323-30 中發(fā)表的文章Polyomavirus BK versusJし replication and nephropathy in renal transplant recipients a prospectiveevaluation “對多瘤病毒BK以及JC在腎臟移植受體中的復(fù)制以及腎病所進(jìn)行的預(yù)期性的評估”)。目前，還沒有ー種抗病毒藥物，分別在腎臟移植患者以及骨髄移植患者中針對多瘤病毒相關(guān)性腎病或者出血性膀胱炎具有被證實的功效。發(fā)明概述本發(fā)明中的第一個方面是用以治療宿主的病癥/疾病的方法，其中所述的病癥/疾病與至少ー種病毒存在關(guān)聯(lián)。所述的方法包括向所述的宿主施用治療有效劑量的本發(fā)明中所述的化合物。本發(fā)明中所述的化合物能夠特異性的作用于病毒復(fù)制細(xì)胞和/或被病毒感染的細(xì)胞/被病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞。在一種實施方式中，所述的宿主是免疫低下者。
在一些實施方式中，所述的病毒相關(guān)性疾病選自腎病，出血性膀胱炎，或者是進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)。在另外ー種實施方式中，腎病或者出血性膀胱炎與至少ー種多瘤病毒(例如，BK病毒或者JC病毒)存在關(guān)聯(lián)。進(jìn)ー步的，在一種實施方式中，出血性膀胱炎與至少ー種腺病毒(亞組B中的血清型11以及血清型12)存在關(guān)聯(lián)。在一種實施方式中，所述的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)與至少ー種JC病毒存在關(guān)聯(lián)。在一些實施方式中，所述的疾病與至少ー種病毒存在關(guān)聯(lián)，其中所述的病毒選自多瘤病毒(包括BK病毒，John Cunningham病毒(JCV)，梅克爾細(xì)胞病毒(MCV), KI多瘤病毒(KIV)，WU多瘤病毒(WUV)，猿猴病毒40 (SV40))，乳頭瘤病毒(包括人類乳頭瘤病毒，棉尾兔乳頭瘤病毒，馬乳頭瘤病毒以及牛乳頭瘤病毒)，皰疹病毒(例如，單純皰疹病毒)，腺病毒,Epstein-Barr病毒(EBV),人類巨細(xì)胞病毒(HCMV),こ型肝炎病毒,丙型肝炎病毒,水痘帯狀皰疹病毒(VZV)或者是上述病毒的結(jié)合。在一種實施方式中，所述的化合物是
NH2
、人。O
L—O(CH2)3O(CH2)15CH3
OH
HO,或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。本發(fā)明中的ー個進(jìn)ー步的方面提供了用以治療宿主的疾病的方法，其中所述的宿主需要接受免疫抑制劑，所述的疾病與至少ー種病毒存在關(guān)聯(lián)。所述的方法包括向所述的宿主施用一種治療有效劑量的本發(fā)明中所述的化合物，其中所述的化合物是與ー種或者多種免疫抑制劑一同進(jìn)行施用的。
在一些實施方式中，至少ー種免疫抑制劑選自達(dá)克珠單抗(Daclizumab),巴利昔單抗(Basiliximab),他克莫司(Tacrolimus),西羅莫司(Sirolimus),麥考酹酯(以鈉或者嗎替的形式)，環(huán)孢菌素A，糖皮質(zhì)激素，抗-CD3單克隆抗體(0KT3)，抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)，抗-CD 5 2單克隆抗體(campath I-H)，硫唑嘌呤(Azathioprine)，依維莫司(Everolimus),放線菌素 D(Dactinomycin),環(huán)憐酸胺(Cyclophosphamide),鉬(Platinum),亞硝基服(Nitrosourea),甲氨蝶呤(Methotrexate),硫唑嘌呤(Azathioprine)，疏基嘌呤(Mercaptopurine)，莫羅莫那(Muromonab)，干擾素(IFN)Y，英夫利昔單抗(Infliximab),依那西普(Etanercept),阿達(dá)木單抗(Adalimumab),Tysabri (那他珠單抗(Natalizumab)),芬戈莫德(Fingolimod)或者是上述免疫抑制劑的組合。在一種實施方式中，至少ー種免疫抑制劑是Tysabri (那他珠單抗(Natalizumab))。附圖附圖 下述的附圖構(gòu)成了本發(fā)明的ー個部分并且被包含在本發(fā)明之內(nèi)用以進(jìn)ー步的證實本發(fā)明所具有的某些方面。參照這些附圖中的ー個或者多個，結(jié)合在本發(fā)明中呈現(xiàn)的具體實施方式
的詳細(xì)描述，可以對本發(fā)明進(jìn)行更好的理解。附圖I描述的是增加濃度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMXOOl)對BK病毒(BKV)的負(fù)載量所產(chǎn)生的作用以及BK病毒(BKV)蛋白質(zhì)所進(jìn)行的表達(dá)。附圖I (a)描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMXOOl)的濃度與細(xì)胞外BK病毒(BKV)負(fù)載量的降低之間所存在的關(guān)系。附

圖1(b)表示的是感染了 BK病毒(BKV)的腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)的在進(jìn)行感染的72小時之后(h p. i.)染色的免疫熒光染色成像。在附圖1(a)中，在進(jìn)行感染的72小時之后(h p. i.)收集腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)上清液，即，在開始利用指定濃度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMXOOl)進(jìn)行處理的70小時之后。BK病毒(BKV)的負(fù)載量是通過定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qPCR)來進(jìn)行測量的并且減去輸入的病毒。將裝載于未經(jīng)處理的細(xì)胞之中的DNA(1. 05E+9基因組當(dāng)量/毫升(Geq/ml))設(shè)定為 100%。在附圖1(b)中，未經(jīng)過處理的以及利用1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMXOOl)進(jìn)行處理的感染有BK病毒(BKV)的腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)的間接免疫熒光，在進(jìn)行感染的72小時之后(h p. i.)利用甲醇進(jìn)行固定并且利用兔抗未知蛋白(agnoprotein)血清(綠色)進(jìn)行染色，從而使所述的晚期未知蛋白(agnoprotein)顯現(xiàn)出來,并且利用所述的猿猴病毒40(SV40)L Tag單克隆Pab416進(jìn)行染色，從而使BK病毒(BKV)L Tag(紅色)顯現(xiàn)出來。通過Drac 5染色使細(xì)胞密度以藍(lán)色的形式表示出來。附圖2(a)描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMXOOl)的濃度與未經(jīng)感染的腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)的DNA復(fù)制作用之間所存在的關(guān)系。附圖2(b)描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMXOOl)的濃度與未經(jīng)感染的腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)的代謝活性之間所存在的關(guān)系。在附圖2(a)中，利用5’-溴脫氧尿嘧啶核苷(BrdU)的結(jié)合作用來檢查細(xì)胞的DNA復(fù)制。在進(jìn)行感染的2小時之后(h p. i.)加入具有指定的1_0_十TK燒氧基丙基西多福,(CMXOOl)濃度的培養(yǎng)基并且在進(jìn)行感染的72小時之后(h p. i.)時測量吸光度。將未經(jīng)過處理的細(xì)胞所具有的吸光度設(shè)定為100%。在附圖2(b)中以水溶性四氮唑(WST-I)的斷裂來檢查代謝的活性。在進(jìn)行感染的2小時之后(h p. i.)加入具有指定的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)濃度的培養(yǎng)基并且在進(jìn)行感染的72小時之后(h p. i.)時測量吸光度。將未經(jīng)過處理的細(xì)胞所具有的吸光度設(shè)定為100%。附 圖3描述的是O. 31微摩的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對BK病毒(BKV)的基因組復(fù)制作用所產(chǎn)生的影響。在附圖3中，在指定的時間點處收集感染有BK病毒(BKV)的腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)，所述的腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)是利用
1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)進(jìn)行處理的以及未經(jīng)處理的，并且通過定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qPCR)對每個細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)BK病毒(BKV)DNA負(fù)載量進(jìn)行測量。附圖4描述的是O. 31微摩的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對BK病毒(BKV)的早期表達(dá)以及晩期表達(dá)所產(chǎn)生的影響。附圖4(a)表示的是未經(jīng)過處理的以及利用1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)進(jìn)行處理的感染有BK病毒(BKV)的腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)的間接免疫熒光成像。附圖4(b)表示的是從利用1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)進(jìn)行過處理的以及未經(jīng)過處理的感染有BK病毒(BKV)的腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)中提取出的細(xì)胞，其中所述的細(xì)胞是在進(jìn)行感染的48以及72小時之后(h p. i.)收集得到的，并且利用兔抗-BK病毒(BKV)病毒衣殼蛋白I (VPl)、杭-未知蛋白(agnoprotein)血清以及單克隆抗體進(jìn)行western印跡分析,其中所述的單克隆抗體能夠直接作用于所述的守護(hù)蛋白3-磷酸甘油醛脫氫酶(GAPDH)。在附圖4(a)中，未經(jīng)過處理的以及利用1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)進(jìn)行處理的感染有BK病毒(BKV)的腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)的間接免疫熒光，在進(jìn)行感染的48以及72小時之后(h p. i.)利用甲醇進(jìn)行固定并且利用兔抗未知蛋白(agnoprotein)血清(綠色)進(jìn)行染色，從而使所述的晚期未知蛋白(agnoprotein)顯現(xiàn)出來，并且利用所述的猿猴病毒40(SV40)L Tag單克隆Pab416進(jìn)行染色，從而使BK病毒(BKV)L Tag(紅色)顯現(xiàn)出來。在附圖4(b)中，從利用1_0_十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)進(jìn)行過處理的以及未經(jīng)過處理的感染有BK病毒(BKV)的腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)中提取出的細(xì)胞，其中所述的細(xì)胞是在進(jìn)行感染的48以及72小時之后(hP. i.)收集得到的，并且利用兔抗-BK病毒(BKV)病毒衣殼蛋白1(VP1)、杭-未知蛋白(agnoprotein)血清以及單克隆抗體進(jìn)行western印跡分析,其中所述的單克隆抗體能夠直接作用于所述的守護(hù)蛋白3-磷酸甘油醛脫氫酶(GAPDH)。附圖5描述的是0. 31微摩的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對BK病毒(BKV)的細(xì)胞外BK病毒(BKV)負(fù)載量所產(chǎn)生的影響。附圖5證實了 0. 31微摩的1_0_十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對BK病毒(BKV)的細(xì)胞外BK病毒(BKV)負(fù)載量所產(chǎn)生的影響。在經(jīng)過感染之后，在指定的時間點處對來自于利用ι-o-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)進(jìn)行處理的以及未經(jīng)處理的感染有BK病毒(BKV)的腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)的上清液進(jìn)行收集，并且通過定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qPCR)對BK病毒(BKV)的負(fù)載量進(jìn)行測量。數(shù)據(jù)表示的是以基因組當(dāng)量/毫升(Geq/ml)為單位的BK病毒(BKV)負(fù)載量。附圖6證實了在發(fā)生感染之前，1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)的預(yù)處理所產(chǎn)生的影響。在附圖6中，當(dāng)添加新的競爭性生長培養(yǎng)基時，對腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)進(jìn)行4小時直至20小時的預(yù)感染，或者當(dāng)它們在發(fā)生感染之前在競爭性生長培養(yǎng)基中被進(jìn)行ー小時的洗滌時，對所述的細(xì)胞進(jìn)行24小時的處理直至在感染前的ー小時停止。在進(jìn)行感染的72小時之后(h p. i.)收集上清液并且通過定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qPCR)對細(xì)胞外的BK病毒(BKV)負(fù)載量進(jìn)行測量。數(shù)據(jù)表示的是將未經(jīng)過處理的細(xì)胞所占的百分比設(shè)定為100%。 附圖7描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)所具有的穩(wěn)定性。在附圖7中，利用新鮮制備的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)或者利用來自于儲備溶液的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對感染有BK病毒(BKV)的腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)進(jìn)行處理，其中所述的儲備溶液是以I毫克/毫升的水平在4°C或者-20°C下儲存一周的溶液。在進(jìn)行感染的72小時之后(h p. i.)收集上清液并且通過定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qPCR)對細(xì)胞外的BK病毒(BKV)負(fù)載量進(jìn)行測量。數(shù)據(jù)表示的是BK病毒(BKV)的負(fù)載量占未經(jīng)處理的細(xì)胞的百分比，未經(jīng)過處理的細(xì)胞被設(shè)定為100%。附圖8證實了 JC病毒(JCV)Mad_4在非洲青猴腎細(xì)胞(C0S-7)中的復(fù)制作用。在附圖8中，感染有JC病毒(JCV)的非洲青猴腎細(xì)胞(C0S-7)的間接免疫熒光，在進(jìn)行感染的7天之后(d p. i.)進(jìn)行固定并且利用兔杭-病毒衣殼蛋白I(VPl)血清(紅色)進(jìn)行染色，從而使所述的晚期衣殼蛋白病毒衣殼蛋白I(VPl)顯現(xiàn)出來，并且利用Hochst 33342染料來展現(xiàn)DNA(藍(lán)色)。在右欄表示出的是合并的圖像。附圖9表示的是JC病毒(JCV)Mad-4在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的復(fù)制作用以及感染有JC病毒(JCV)的星形膠質(zhì)細(xì)胞所具有的間接免疫熒光成像。固定以及染色與附圖8所述的相同。附圖10證實了 JC病毒(JCV)在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的復(fù)制作用的過程。附圖10(a)表示的是感染有JC病毒(JCV)的星形膠質(zhì)細(xì)胞的間接免疫熒光，在進(jìn)行感染的7天之后(dP. i.)進(jìn)行固定并且利用兔杭-病毒衣殼蛋白I (VPl)血清(紅色)進(jìn)行染色，從而使所述的晚期衣殼蛋白病毒衣殼蛋白I(VPl)顯現(xiàn)出來，并且利用Hochst 33342染料來展現(xiàn)DNA(藍(lán)色)。在右欄表示出的是合并的圖像。附圖10(b)表示出的是感染有JC病毒(JCV)的星形膠質(zhì)細(xì)胞的間接免疫熒光成像，在進(jìn)行感染的14天之后(d p. i.)進(jìn)行固定。固定以及染色與a)中所述的相同。附圖10(c)表示的是模擬感染的星形膠質(zhì)細(xì)胞的間接免疫熒光成像，在進(jìn)行感染的14天之后(d p. i.)進(jìn)行固定。固定以及染色與10(a)中所述的相同。附圖11證實了重新結(jié)合的JC病毒(JCV)Mad_4在非洲青猴腎細(xì)胞(C0S-7)中的復(fù)制作用，以及經(jīng)過了 JC病毒(JCV)的DNA轉(zhuǎn)染的非洲青猴腎細(xì)胞(C0S-7)的間接免疫熒光成像，在進(jìn)行感染的7天之后(d p. i.)進(jìn)行固定并且利用兔杭-病毒衣殼蛋白I(VPl)血清(紅色)進(jìn)行染色，從而使所述的晚期衣殼蛋白病毒衣殼蛋白I(VPl)顯現(xiàn)出來，并且利用Hochst 33342染料來展現(xiàn)DNA(藍(lán)色)。在右欄表示出的是合并的圖像。附圖12證實了 1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)的IC-50以及IC-90的確定。在進(jìn)行感染的5天之后(d p. i.)收集非洲青猴腎細(xì)胞(C0S-7)的上清液，S卩，在利用指定的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)濃度開始進(jìn)行處理的118小時后。通過定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qPCR)對JC病毒(JCV)的負(fù)載量進(jìn)行測量并且減去輸入的病毒。將存在于未經(jīng)處理的細(xì)胞之中的DNA負(fù)載量(5. 04xl0E+9基因組當(dāng)量/毫升(Geq/ml))設(shè)定為100%。將JC病毒(JCV)的復(fù)制作用表示為未經(jīng)處理的細(xì)胞的百分比，從而確定所述的IC-50 以及 IC-90。附圖13證實了增加濃度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對非洲青猴腎細(xì)胞(C0S-7)所具有的代謝活性所產(chǎn)生的作用。通過水溶性四氮唑(WST-I)的斷裂來檢查代謝的活性。向非洲青猴腎細(xì)胞(C0S-7)中加入具有指定的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)濃度的培養(yǎng)基并且在接種的72小時之后測量吸光度。將未經(jīng)過處理的細(xì)胞所具有的吸光度設(shè)定為100%。附圖14描述的是增加 濃度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對非洲青猴腎細(xì)胞(C0S-7)所具有的復(fù)制作用所產(chǎn)生的作用。利用5’ -溴脫氧尿嘧啶核苷(BrdU)的結(jié)合作用來檢查DNA的復(fù)制。向非洲青猴腎細(xì)胞(C0S-7)中加入具有指定的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)濃度的培養(yǎng)基并且在接種的72小時之后測量吸光度。將未經(jīng)過處理的細(xì)胞所具有的吸光度設(shè)定為100%。附圖15表示的是增加濃度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對細(xì)胞外的病毒負(fù)載量所產(chǎn)生的影響。在經(jīng)過感染之后，在指定的時間點處收集來自于經(jīng)過
1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)處理的以及未經(jīng)過處理的感染有JC病毒(JCV)的非洲青猴腎細(xì)胞(C0S-7)的上清液，并且通過定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qPCR)對JC病毒(JCV)的負(fù)載量進(jìn)行測量。數(shù)據(jù)表示的是以基因組當(dāng)量/毫升(geq/ml)的對數(shù)形式體現(xiàn)的JC病毒(JCV)的負(fù)載量。附圖16描述的是增加濃度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對JC病毒(JCV)蛋白質(zhì)的表達(dá)所產(chǎn)生的影響。經(jīng)過了 JC病毒(JCV)的感染的非洲青猴腎細(xì)胞(C0S-7)的間接免疫熒光，其中利用指定濃度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對所述的細(xì)胞進(jìn)行了處理，在進(jìn)行感染的7天之后(d p. i.)進(jìn)行固定并且利用兔杭-病毒衣殼蛋白I(VPl)血清(紅色)進(jìn)行染色，從而使所述的晚期衣殼蛋白病毒衣殼蛋白I(VPl)顯現(xiàn)出來，并且利用Hochst 33342染料來展現(xiàn)DNA(藍(lán)色)。在右欄表示出的是合并的圖像。附圖17描述的是增加濃度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對星形膠質(zhì)細(xì)胞中的細(xì)胞外病毒負(fù)載量所產(chǎn)生的影響。在經(jīng)過感染之后，在指定的時間點處收集來自于經(jīng)過指定濃度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)進(jìn)行處理的感染有JC病毒(JCV)的PDA細(xì)胞的上清液，并且通過定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qPCR)對JC病毒(JCV)的負(fù)載量進(jìn)行測量。數(shù)據(jù)表示的是以基因組當(dāng)量/毫升(geq/ml)的對數(shù)形式體現(xiàn)的JC病毒(JCV)的負(fù)載量。附圖18描述的是在經(jīng)過單ー劑量的施用之后1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)所具有的血漿濃度曲線。附圖19描述的是在經(jīng)過單ー劑量的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)施用之后，西多福韋(Cidofovir)所具有的血漿濃度曲線。附圖20描述的是在即將利用1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)進(jìn)行處理之前以及在利用1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)進(jìn)行處理的過程之中的血漿腺病毒。治療是以2毫克/千克、每周施用兩次的形式開始的，并且在第六次劑量之后増加至3毫克/千克。在所述的病毒變?yōu)椴豢蓹z測到之后(小于IO2)，以3毫克/千克的水平持續(xù)施用1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)但所述的時間進(jìn)度降低到每周一次，用以進(jìn)行維持。所述的插圖表示的是在經(jīng)過第一次劑量、第十次劑量以及第二十次劑量的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)施用之后，經(jīng)過劑量正態(tài)化處理的最大血漿濃度(Cmax)以及全身暴露量(AUCO-inf)，將其與進(jìn)行單ー劑量的施用的健康志愿者(HVT)進(jìn)行比較。附圖21a_21e描述的是從基線開始，在log 10病毒負(fù)載量(y軸)與絕對淋巴細(xì)胞計數(shù)(ALC) (X軸)之間所發(fā)生的變化的散布圖。圖表表示的是分別在第O周與第I周、第2周、第4周、第6周、以及第8周之間所存在的差異。斯皮爾曼相關(guān)系數(shù)以及P值都被包含在內(nèi)。附圖22描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)以及更昔洛韋(GCV)對病毒DNA的累積作用所進(jìn)行的抑制。在O. 001PFU/毫升的感染復(fù)數(shù)(MOI)的條件下利用人類巨細(xì)胞病毒(HCMV)對存在于96孔培養(yǎng)板之中的單層人包皮成纖維細(xì)胞(HFF)進(jìn)行感染。加入化合物稀釋液并且對經(jīng)過感染的細(xì)胞進(jìn)行7天的培養(yǎng)。對總DNA進(jìn)行純化并且通過實時聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)對其進(jìn)行量化并且將其表示為培養(yǎng)物的IoglO基因組當(dāng)量/毫升(IogicigeqAil)。數(shù)值代表的是4個孔的平均值并且所述的條狀物代表的是所述數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)誤差。所述的虛線代表的是與所述的接種物相關(guān)聯(lián)的輸入DNA，其中所述的接種物被 用來激發(fā)所述的感染作用。附圖23描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)以及更昔洛韋(GCV)對所述的人類巨細(xì)胞病毒(HCMV)的復(fù)制作用所產(chǎn)生的協(xié)同性的抑制。以所示的濃度向經(jīng)過感染的細(xì)胞中添加化合物。數(shù)據(jù)來自于所述的基因組拷貝數(shù)，所述的拷貝數(shù)是從4個復(fù)制的樣本中確定的。所述的合成圖表代表的是在每一種濃度的組合之中以95%的置信區(qū)間呈現(xiàn)出超過預(yù)期的病毒復(fù)制的抑制作用。所述的協(xié)同程度是相對低的(2.21ogltl基因組當(dāng)量/毫升(l0g1(1ge/ml))，但是能夠在寬泛的濃度范圍內(nèi)發(fā)生。附圖24描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)以及更昔洛韋(GCV)在人包皮成纖維細(xì)胞(HFF)中的結(jié)合的細(xì)胞毒性。在進(jìn)行了藥物組合物的添加之后的第七天后對細(xì)胞的存活能力進(jìn)行測定。所示出的數(shù)據(jù)表示的是在每一種濃度的ι-o-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)(納摩)之下所具有的存活能力，并且該數(shù)據(jù)是在添加了更昔洛韋(GCV)的條件下獲得的，其中所述的更昔洛韋(GCV)所具有的濃度如附圖的圖例中所示(微摩)。誤差條代表的是兩次重復(fù)測量所具有的標(biāo)準(zhǔn)誤差。附圖25描述的是更昔洛韋(GCV)、西多福韋(⑶V)、以及1_0_十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對人類巨細(xì)胞病毒(HCMV)轉(zhuǎn)錄體的數(shù)量所進(jìn)行的減少。附圖26描述的是對西多福韋(CDV)以及1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)所進(jìn)行的轉(zhuǎn)錄應(yīng)答是相類似的。附圖27描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)以及阿昔洛韋(ACV)的結(jié)合在體外所產(chǎn)生的散布圖。附圖28描述的是增加濃度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)在BK病毒(BKV)的負(fù)載量以及BK病毒(BKV)蛋白質(zhì)的表達(dá)方面所產(chǎn)生的影響。附圖28(a)在進(jìn)行感染的72小時之后(h p. i.)收集腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)上清液，即，在開始利用指定濃度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)進(jìn)行處理的70小時之后，并且BK病毒(BKV)的負(fù)載量是通過定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qPCR)來進(jìn)行測量的。將裝載于未經(jīng)處理的細(xì)胞之中的DNA(I. 19E+09基因組當(dāng)量/毫升(Geq/ml))設(shè)定為100%。
附圖28(b)中，未經(jīng)過處理的以及利用指定濃度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)進(jìn)行處理的感染有BK病毒(BKV)的腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)的間接免疫熒光。在進(jìn)行感染的72小時之后(h p. i.)利用甲醇對所述的細(xì)胞進(jìn)行固定并且利用初級抗體多克隆兔抗未知蛋白(agno)血清(綠色)進(jìn)行染色，從而使所述的晚期未知蛋白(agno)顯現(xiàn)出來，并且利用所述的猿猴病毒40 (SV40)大T抗原(LT-ag)單克隆Pab416進(jìn)行染色，從而使BK病毒(BKV)的大T抗原(LT-ag)(紅色)顯現(xiàn)出來。利用Drac 5對細(xì)胞核(藍(lán)色)進(jìn)行染色。附圖29描述的是O. 31微摩的1_0_十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對BK病毒(BKV)-Dunlop的早期表達(dá)以及在腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)中的DNA復(fù)制作用所產(chǎn)生的影響。附圖29(a)是早期的mRNA的表達(dá)。在指定的時間點處，從利用1_0_十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)進(jìn)行處理的以及未經(jīng)過處理的感染有BK病毒(BKV)的腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)中提取RNA。通過逆轉(zhuǎn)錄-定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-qPCR)對大T抗原(LT-ag)的mRNA表達(dá)進(jìn)行測量并且將其正態(tài)化為人類次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(huHPRT)轉(zhuǎn)錄體。結(jié)果被表示為發(fā)生在所述的大T抗原(LT-ag)mRNA水平上的改變，將在 進(jìn)行感染的24小時之后(h p. i.)存在于所述的未經(jīng)處理的樣本之中的水平任意設(shè)定為I。附圖29(b)是早期的蛋白質(zhì)表達(dá)。在進(jìn)行感染的24、48以及72小時之后(hpi)收集來自于利用1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)進(jìn)行處理的以及未經(jīng)過處理的感染有BK病毒(BKV)的腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)的細(xì)胞提取物并且利用多克隆兔抗-大T抗原(LT-ag)血清以及單克隆抗體進(jìn)行western印跡分析,其中所述的單克隆抗體能夠直接作用于所述的守護(hù)蛋白3-磷酸甘油醛脫氫酶(GAPDH)。所述的抗-大T抗原(LT-ag)血清同樣能夠識別ー種未知來源的細(xì)胞蛋白質(zhì)。附圖29(c)是BK病毒(BKV)DNA的復(fù)制。在指定的時間點處收集利用1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)進(jìn)行處理的以及未經(jīng)過處理的感染有BK病毒(BKV)的腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)并且對DNA進(jìn)行提取。通過定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qPCR)對細(xì)胞內(nèi)的BK病毒(BKV)的DNA負(fù)載量進(jìn)行測量并且通過使用所述的天冬酰基轉(zhuǎn)移酶(ACY)定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qPCR)對細(xì)胞的DNA進(jìn)行正態(tài)化處理。數(shù)據(jù)被表示為基因組當(dāng)量/細(xì)胞(Geq/cell)。附圖30描述的是在腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)中O. 31微摩的1_0_十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對BK病毒(BKV)-Dunlop的晚期表達(dá)以及晚期的mRNA表達(dá)所產(chǎn)生的影響。附圖30(a)是晚期的mRNA表達(dá)。在指定的時間點處，從利用1_0_十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)進(jìn)行處理的以及未經(jīng)過處理的感染有BK病毒(BKV)的腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)中提取RNA。通過逆轉(zhuǎn)錄-定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-qPCR)對病毒衣殼蛋白-I(VP-I)中的mRNA表達(dá)進(jìn)行測量并且將其正態(tài)化為人類次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(huHPRT)轉(zhuǎn)錄體。結(jié)果被表示為發(fā)生在所述的病毒衣殼蛋白-1 (VP-I)的mRNA水平上的改變，將在進(jìn)行感染的24小時之后(hpi)存在于所述的未經(jīng)處理的樣本之中的水平任意設(shè)定為I。附圖30(b)是晚期的蛋白質(zhì)表達(dá)。在進(jìn)行感染的24、48以及72小時之后(hpi)收集來自于利用1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)進(jìn)行處理的以及未經(jīng)過處理的感染有BK病毒(BKV)的腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)的細(xì)胞提取物并且利用多克隆兔杭-未知蛋白(agno)和杭-病毒衣殼蛋白I(VPl)血清以及單克隆抗體抗-磷酸甘油醛脫氫酶(anti-GAPDH)進(jìn)行western印跡分析。附圖30(c)是早期以及晚期的蛋白質(zhì)表達(dá)。感染有BK病毒(BKV)的腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)的間接免疫熒光，其中所述的細(xì)胞沒有經(jīng)過處理或者利用1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對所述的細(xì)胞進(jìn)行了處理。在進(jìn)行感染的48以及72小時之后(hpi)利用甲醇對所述的細(xì)胞進(jìn)行了固定并且利用初級抗體多克隆兔抗未知蛋白(agno)血清(綠色)進(jìn)行染色，從而使所述的晚期未知蛋白(agno)顯現(xiàn)出來，并且利用所述的猿猴病毒40 (SV40)大T抗原(LT-ag)單克隆Pab416進(jìn)行染色，從而使BK病毒(BKV)的大T抗原(LT-ag)(紅色)顯現(xiàn)出來。利用Drac 5對細(xì)胞核(藍(lán)色)進(jìn)行染色。附圖31描述的是在利用O. 31微摩的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對感染有BK病毒(BKV)的腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)進(jìn)行處理時其所具有的動力學(xué)。附圖31(a)是細(xì)胞外的BK病毒(BKV)負(fù)載量。在進(jìn)行感染的兩小時之后，添加1_0_十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)并且分別使這種處理持續(xù)24小時，48小時，72小時或者96小吋。在指定的時間處去除上清液，對細(xì)胞進(jìn)行洗滌并且添加新的培養(yǎng)基。在進(jìn)行感染的96小時之后(hpi)收集全部的上清液并且進(jìn)行定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qPCR)。數(shù)據(jù)表示的是以基因組當(dāng)量/毫升(Geq/ml)的水平存在的BK病毒(BKV)的負(fù)載量。附圖31(b)是在進(jìn)行感染的96小時之后(hpi)從上文所述的細(xì)胞之中收集到的上清液，其中將其以I : 10 的比例進(jìn)行稀釋并且接種在新的腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)之上。在進(jìn)行感染的72小時之后(hpi)利用甲醇對細(xì)胞進(jìn)行固定并且利用多克隆兔杭-未知蛋白(agno)血清(綠色)以及所述的猿猴病毒40 (SV40)大T抗原(LT-ag)單克隆Pab416 (紅色)進(jìn)行免疫染色。利用Drac5對細(xì)胞核(藍(lán)色)進(jìn)行染色。附圖32描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對未經(jīng)感染的以及感染有BK病毒(BKV)的腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)所具有的DNA復(fù)制、代謝活性、細(xì)胞粘附以及増殖作用所產(chǎn)生的影響。附圖32(a)中，利用細(xì)胞増殖作用酶聯(lián)免疫吸附檢測(ELISA)來檢查細(xì)胞的DNA復(fù)制作用，其中所述的酶聯(lián)免疫吸附檢測(ELISA)能夠?qū)?’ -溴脫氧尿嘧啶核苷(BrdU)的結(jié)合作用進(jìn)行監(jiān)控，并且利用細(xì)胞增殖試劑水溶性四氮唑(WST-I)來檢查代謝活性，其中所述的水溶性四氮唑(WST-I)能夠測量水溶性四氮唑(WST-I)的斷裂。在進(jìn)行感染的2小時之后(hpi)添加具有指定濃度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)的培養(yǎng)基并且在進(jìn)行感染的72小時之后(hpi)測量吸光度。將未經(jīng)處理的未經(jīng)感染的細(xì)胞所具有的吸光度設(shè)定為100%。附圖32(b)中，為了對細(xì)胞的粘附作用以及腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)的増殖作用進(jìn)行動態(tài)的監(jiān)控，需要使用所述的XCELLigence系統(tǒng)。將腎近曲小管上皮細(xì)胞(RPTEC)以2000個細(xì)胞/孔以及12000個細(xì)胞/孔的密度接種在E培養(yǎng)板上。在接種的二十七小時之后，利用新鮮的培養(yǎng)基對每個孔內(nèi)(共計200微升)的150微升的所述培養(yǎng)基進(jìn)行替換，其中所述的新鮮培養(yǎng)基中含有或者不含有經(jīng)過純化的BK病毒(BKV) -Dunlop (感染復(fù)數(shù)為5)，并且含有或者不含有1_0_十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)(總濃度為O. 31微摩)，對所述的細(xì)胞進(jìn)行放置直至達(dá)到接種后的九十六小吋。附圖33描述的是SVG細(xì)胞的生長動力學(xué)。通過微分干渉相差顯微鏡對在培養(yǎng)物中進(jìn)行生長的SVG細(xì)胞進(jìn)行分析(附圖33(a))并且在進(jìn)行了蘇木精染色之后在100倍放大的條件下利用相差顯微鏡進(jìn)行分析(附圖33(b))。進(jìn)行[3-(4，5_ ニ甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑](MTS)分析并且使用錐蟲藍(lán)染色來建立一個標(biāo)準(zhǔn)曲線從而將細(xì)胞的存活能力與總細(xì)胞數(shù)量關(guān)聯(lián)起來，其中所述的細(xì)胞存活能力是通過[3-(4，5-ニ甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑](MTS)檢測來得到的(附圖33(c))。通過[3_(4，5_ ニ甲基噻唑-2-基) -5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑](MTS)檢測在培養(yǎng)的7天時間里對SVG的生長動力學(xué)進(jìn)行測量并且通過使用所述的標(biāo)準(zhǔn)曲線將其轉(zhuǎn)化為總細(xì)胞數(shù)量(附圖33(d))。附圖34描述的是阿拉伯呋喃糖基胞核嘧啶(Ara-C)的處理對SVG細(xì)胞中的JC病毒(JCV)感染所產(chǎn)生的抑制。以每5xl04個細(xì)胞被暴露在10個血細(xì)胞凝集素單位(HAU)的Mad-4 JC病毒(JCV)下的水平對SVG細(xì)胞進(jìn)行過夜的暴露。在此之后利用每毫升O微克、5微克、或者20微克的阿拉伯呋喃糖基胞核嘧啶(Ara-C)的水平對細(xì)胞進(jìn)行處理。通過原位DNA雜交方法對利用阿拉伯呋喃糖基胞核嘧啶(Ara-C)進(jìn)行處理的SVG細(xì)胞中的JC病毒(JCV)DNA進(jìn)行檢測(附圖34(a))。針對受試的每一種濃度的阿拉伯呋喃糖基胞核嘧啶(Ara-C)，對含有JC病毒(JCV)DNA的細(xì)胞的總數(shù)量進(jìn)行定量化并且將其表示為未經(jīng)處理的對照組的百分比(附圖34(b))。通過蘇木精亮度的半定量化處理來確定所述的SVG細(xì)胞的細(xì)胞密度，并且將其表示為未經(jīng)處理的對照組的百分比，其中所述的SVG細(xì)胞經(jīng)過了原位DNA雜交處理(附圖34(c))。針對細(xì)胞密度對含有JC病毒(JCV)DNA的細(xì)胞的總數(shù)量進(jìn)行了正態(tài)化處理并且將其表示為所述的未經(jīng)處理的對照組的百分比(附圖34(d))。誤差條代表的是標(biāo)準(zhǔn)誤差。一個星號代表的是P < O. 05并且兩個星號代表的是P < O. 01。附圖35描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對SVG細(xì)胞所產(chǎn)生的有限的細(xì)胞毒性作用。利用藥物稀釋液或者0.01微摩、O. I微摩以及I微摩的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)或者西多福韋(CDV)對生長在培養(yǎng)液中的SVG細(xì)胞進(jìn)行處理。在100倍放大的條件下，利用相差顯微鏡對經(jīng)過1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)或者西多福韋(CDV)處理后的細(xì)胞進(jìn)行分析(附圖35(a))。通過阿爾瑪藍(lán)染色的方法對經(jīng)過1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)或者西多福韋(CDV)處理的細(xì)胞所具有的細(xì)胞存活能力進(jìn)行確定并且將其表示為所述的未經(jīng)處理的對照組的百分比(附圖35(b))。誤差條代表的是標(biāo)準(zhǔn)誤差。兩個星號代表的是P <0.01。附圖36描述的是在SVG細(xì)胞中1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對JC病毒(JCV)的復(fù)制作用所產(chǎn)生的抑制。以每5xl04個細(xì)胞被暴露在10各血細(xì)胞凝集素単位(HAU)的Mad-4 JC病毒(JCV)下的水平對SVG細(xì)胞進(jìn)行過夜的暴露。在此之后利用藥物稀釋液或者O. 01微摩、O. 03微摩、O. 07微摩、或者O. I微摩的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)或者西多福韋(⑶V)對細(xì)胞進(jìn)行處理。通過原位DNA雜交方法對經(jīng)過感染的SVG細(xì)胞中的JC病毒(JCV)DNA進(jìn)行檢測(附圖36(a))。針對受試的每ー種濃度的藥物，對含有JC病毒(JCV) DNA的細(xì)胞的總數(shù)量進(jìn)行定量化并且將其表示為所述的未經(jīng)處理的對照組的百分比(附圖36(b))。通過蘇木精亮度的半定量化處理來確定所述的SVG細(xì)胞的細(xì)胞總數(shù)量，并且將其表示為所述的未經(jīng)處理的對照組的百分比，其中所述的SVG細(xì)胞經(jīng)過了原位DNA雜交處理(附圖36 (c))。針對細(xì)胞總數(shù)量對含有JC病毒(JCV) DNA的細(xì)胞的數(shù)量進(jìn)行了正態(tài)化處理并且將其表示為所述的未經(jīng)處理的對照組的百分比(附圖36(d))。誤差條代表的是標(biāo)準(zhǔn)誤差。一個星號代表的ip < O. 05，并且兩個星號代表的是P < O. 01。附圖37描述的是在SVG細(xì)胞中1_0_十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對JC病毒(JCV)的復(fù)制作用的降低。以每5xl04個細(xì)胞被暴露在10個血細(xì)胞凝集素單位(HAU)的Mad-4 JC病毒(JCV)下的水平對SVG細(xì)胞進(jìn)行過夜的暴露。在此之后利用O. 01微摩、O. 03微摩、O. 07微摩、以及O. I微摩的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)或者西多福韋(⑶V)對細(xì)胞進(jìn)行處理。在進(jìn)行藥物處理的四天之后，對總DNA進(jìn)行分離并且通過定量實時聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)對JC病毒(JCV)的DNA進(jìn)行檢測。將JC病毒(JCV)的基因組拷貝數(shù)量表示為所述的未經(jīng)處理的對照組的百分比。誤差條代表的是標(biāo)準(zhǔn)誤差。兩個星號代表的是P < O. 01。附圖38描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對SVG細(xì)胞所產(chǎn)生的有限的細(xì)胞毒性作用，其中在所述的SVG細(xì)胞中已經(jīng)建立了 JC病毒(JCV)的感染。在SVG細(xì)胞中建立JC病毒(JCV)的感染并且使其在培養(yǎng)液中保持超過12代細(xì)胞傳代。隨后利用O微摩、O. 01微摩、O. I微摩以及I微摩的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對生長在培養(yǎng)液中的細(xì)胞進(jìn)行四天的處理。通過[3-(4，5-ニ甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑](MTS)檢測對細(xì)胞的存活能力進(jìn)行測量。將細(xì)胞的存活能力表示為所述的未經(jīng)處理的對照組的百分比。誤差條代表的是標(biāo)準(zhǔn)誤差。兩個星號代表的是P < O. 01。附圖39描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)的處理對感染有JC病毒(JCV)的細(xì)胞已經(jīng)建立的感染所進(jìn)行的消除。在SVG細(xì)胞中建立JC病毒(JCV)的感染并且使其在培養(yǎng)液中保持超過8代細(xì)胞傳代。隨后利用O微摩或者O. I微摩的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對生長在培養(yǎng)液中的細(xì)胞進(jìn)行四天的處理。在100倍放大的條件下，利用相差顯微鏡對經(jīng)過1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)處理后的細(xì)胞進(jìn)行分析(附圖39(a))。通過原位DNA雜交方法對利用1_0_十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)進(jìn)行處理的感染的SVG細(xì)胞中的JC病毒(JCV) DNA進(jìn)行檢測(附圖39 (b))。對含有JC病毒(JCV)DNA的細(xì)胞的總數(shù)量進(jìn)行定量化并且將其表示為所述的未經(jīng)處理的對照組的百分比(附圖39(c))。通過蘇木精亮度的半定量化處理來確定所述的SVG細(xì)胞的細(xì)胞總數(shù)量，并且將其表示為所述的未經(jīng)處理的對照組的百分比，其中所述的SVG細(xì)胞經(jīng)過了原位DNA雜交處理(附圖39(d))。針對細(xì)胞密度對含有JC病毒(JCV)DNA的細(xì)胞的總數(shù)量進(jìn)行了正態(tài)化處理并且將其表示為所述的未經(jīng)處理的對照組的百分比(附圖39(e))。誤差條代表的是標(biāo)準(zhǔn)誤差。一個星號代表的是P < O. 05并且兩個星號代表的是P < O. 01。附圖40描述的是與西多福,相比，1_0_十六燒氧基丙基西多福,(CMX001)能夠在減少10倍的藥物用量的前提下達(dá)到超過80倍的西多福韋-ニ磷酸鹽(⑶V-PP)。附圖41描述的是在利用1-0-十六燒氧基丙基西多福,(CMX001)進(jìn)行了 48小時的培養(yǎng)之后，存在于人類外周血單核細(xì)胞(PBMC)之中的西多福韋-ニ磷酸鹽(CDV-PP)的體外細(xì)胞內(nèi)水平。附圖42描述的是在利用1-0-十六燒氧基丙基西多福,(CMX001)進(jìn)行了 I小時的培養(yǎng)之后，存在于人類外周血單核細(xì)胞(PBMC)之中的西多福韋-ニ磷酸鹽(CDV-PP)的體外水平。附圖43描述的是在4小時的時間內(nèi)從小鼠腎臟中對西多福韋或者1-0-十六烷氧基丙基西多福,(CMX001)所進(jìn)行的清除。 附圖44描述的是在進(jìn)行了 ロ服劑量為5毫克/千克的[C2_14C] 1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMXOOl)的施用的四小時之后，1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)所具有的器官分布。
附圖45描述的是在接受了靜脈內(nèi)(IV)西多福韋或者ロ服1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)之后，對血漿的西多福韋濃度所進(jìn)行的比較。附圖46描述的是患有腺病毒病毒血癥的患者對1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)治療所產(chǎn)生的應(yīng)答。附圖47描述的是利用1-0-十六燒氧基丙基西多福,(CMX001)對患者進(jìn)行的Epstein-Barr病毒(EBV)病毒血癥的治療。附圖48描述的是聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)圖表表示的1-0-十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)劑量以及血漿巨細(xì)胞病毒(CMV)。附圖49描述的是在所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中1_0_十六烷氧基丙基西多福韋(CMX001)對單純皰疹病毒-2 (HSV-2)的復(fù)制作用所產(chǎn)生的影響。
具體實施例方式本發(fā)明所具有的前述的以及其他的方面可以通過在此處所提供的說明以及方法而被得到更為詳細(xì)的描述。應(yīng)當(dāng)意識到的是，本發(fā)明可以以不同的方式來進(jìn)行實施并且不應(yīng)當(dāng)被解釋為限制在本發(fā)明所列出的實施方式之中。實際上，提供這些實施方式的目的是使本公開物將被徹底并且完全的公開，并且將向本領(lǐng)域技術(shù)人員完整的傳達(dá)出本發(fā)明所具有的范圍。在本發(fā)明的說明書中使用到的所述的技術(shù)，其目的僅僅在于對具體的實施方式進(jìn)行描述并且并不意在構(gòu)成對本發(fā)明的限制。當(dāng)在對本發(fā)明的實施方式所進(jìn)行的描述以及在后附的權(quán)利要求中被進(jìn)行使用時，所述的單數(shù)形式的“ー個”、“ー種”、以及“所述的”意在同樣包括所述的復(fù)數(shù)形式，除非上下文中進(jìn)行了明確的指明。同樣的，當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用吋，“和/或”指的是并且涵蓋了所列出的相關(guān)項目中的一種或者多種的任意可能的組合以及所有可能的組合。而且，所述的術(shù)語“大約”，當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用時，當(dāng)其指的是ー種可以測量的數(shù)值例如ー種化合物的量，劑量，時間，溫度，以及類似的數(shù)值時，意在涵蓋了所述的具體數(shù)量的20%、10 %、5%、I %、0. 5%、或者甚至是O. I %的變化。應(yīng)當(dāng)被進(jìn)ー步的理解的是，所述的術(shù)語“包括”和/或“包含”，當(dāng)在本說明書中被進(jìn)行使用時，特指了所聲稱的特征、整數(shù)、步驟、操作、要素、和/或組分的存在，但是并不排除一種或者多種其他的特征、整數(shù)、步驟、操作、要素、組分、和/或它們的組合的存在或者添加。除非另外定義，所有的術(shù)語，包括在本說明書中所使用到的技術(shù)術(shù)語以及科學(xué)術(shù)語，與發(fā)明所屬的技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所理解的含義相同的含義。在本發(fā)明中所提及的全部的專利、專利申請以及公開出版物中的全部內(nèi)容被弓丨入作為參考。如果存在術(shù)語學(xué)上的矛盾，本說明書將占據(jù)主導(dǎo)地位。A.定義當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用吋，“烷基”指的是含有I個至30個碳原子的直鏈或者支鏈烴。在一些實施方式中，所述的烷基基團(tuán)含有I個至24個、2個至25個、2個至24個、I個至10個、或者I個至8個碳原子。在一種實施方式中，所述的烷基基團(tuán)含有15個、16個、17個、18個、或者19個至20個碳原子。在一些實施方式中所述的烷基基團(tuán)含有16個或者17個至20個碳原子。在一些實施方式中，所述的烷基基團(tuán)含有15個、16個、17個、18個、19個或者20個碳原子。在其他的實施方式中，烷基基團(tuán)含有1-5個碳原子，并且在另外的實施方式中，烷基基團(tuán)含有1-4個或者1-3個碳原子。烷基的代表性的例子包括，但不局限于，甲基，こ基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戍基，異戍基，新戍基，正己基，3-甲基己基，2，2- ニ甲基戊基，2，3- ニ甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，以及類似的基團(tuán)。在本發(fā)明所描述的具體化合物中對其他的例子或者通?？梢允褂玫娜〈M(jìn)行了描述。當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用吋，“烯基”，指的是含有2個至30個碳的直鏈或者支鏈烴，并且含有至少ー個碳-碳雙鍵，所述的碳-碳雙鍵是通過兩個氫原子的去除而形成的。在一些實施方式中，所述的烯基基團(tuán)含有2個至25個、2個至24個、2個至10個、2個至8個碳原子。在一種實施方式中，所述的烯基基團(tuán)含有15個、16個、17個、18個、19個至20個碳原子。在一些實施方式中，所述的烯基基團(tuán)含有16個或者17個至20個碳原子。在其他的實施方式中，烯基基團(tuán)含有15個、16個、17個、18個、19個或者20個碳原子，并且在另外的實施方式中，烯基基團(tuán)含有2-5個、2-4個或者2-3個碳原子。“烯基”的代表性的例子包括，但不局限干，こ烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3- 丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2_庚烯基，2-甲基-1-庚烯基，3-癸烯基以及類似的基團(tuán)。在本發(fā)明所描述的具體化合物中對其他的例子或者通?？梢允褂玫娜〈M(jìn)行了描述。當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用吋，“炔基”，指的是含有2個至30個碳原子的直鏈或者支鏈烴，并且含有至少ー個碳-碳三鍵。在一些實施方式中，所述的炔基基團(tuán)含有2個至25個、2個至24個、2個至10個、或者2個至8個碳原子。在一種實施方式中，所述的炔基基團(tuán)含有15個、16個、17個、18個或者19個至20個碳原子。在一些實施方式中，所述的炔基基團(tuán)含有16個或者17個至20個碳原子。在其他的實施方式中，炔基基團(tuán)含有15個、16個、17個、18個、19個或者20個碳原子，并且在另外的實施方式中，炔基基團(tuán)含有2-5個、
2-4個或者2-3個碳原子。炔基的代表性的例子包括，但不局限干，こ炔基，I-丙炔基，2-丙炔基，3- 丁炔基，2-戊炔基，I-丁炔基以及類似的基團(tuán)。在本發(fā)明所描述的具體化合物中對其他的例子或者通常可以使用的取代基進(jìn)行了描述。當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用吋，“?；保傅氖呛?個至30個碳的直鏈或者支鏈烴，并且所述的烴鏈上的至少ー個碳被ー個氧(=O)進(jìn)行了取代。在一些實施方式中，所述的?；鶊F(tuán)含有2個至25個、2個至24個、17個至20個、2個至10個、2個至8個碳原子。在一種實施方式中，所述的?；鶊F(tuán)含有15個、16個、17個、18個、或者19個至20個碳原子。在一些實施方式中，所述的?；鶊F(tuán)含有16個或者17個至20個碳原子。在其他的實施方式中，所述的?；鶊F(tuán)含有15個、16個、17個、18個、19個或者20個碳原子，并且在另外的實施方式中，所述的酰基基團(tuán)含有2-5個、2-4個或者2-3個碳原子。在本發(fā)明所描述的具體化合物中對其他的例子或者通?？梢允褂玫娜〈M(jìn)行了描述。當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用時，所述的術(shù)語“烷氧基”指的是ー種先前所定義的烷基 基團(tuán)與所述的母本分子半族經(jīng)由ー個氧原子所進(jìn)行的連接。在一些實施方式中所述的烷氧基基團(tuán)含有1-30個碳原子。在其他的實施方式中，所述的烷氧基基團(tuán)含有1-20個、1-10個或者1-5個碳原子。在一些實施方式中，所述的烷氧基基團(tuán)含有2個至25個、2個至24個、15個至20個、2個至10個、2個至8個碳原子。在一種實施方式中，所述的烷氧基基團(tuán)含有15個、16個、17個、18個或者19個至20個碳原子。在一些實施方式中，所述的烷氧基基團(tuán)含有15個至20個碳原子。在其他的實施方式中，所述的烷氧基基團(tuán)含有15個、16個、17個、18個、19個或者20個碳原子。在一些實施方式中，所述的烷氧基基團(tuán)含有I個至8個碳原子。在一些實施方式中，所述的烷氧基基團(tuán)含有I個至6個碳原子。在一些實施方式中，所述的烷氧基基團(tuán)含有I個至4個碳原子。在其他的實施方式中，烷氧基基團(tuán)含有1-5個碳原子，并且在另外的實施方式中，烷氧基基團(tuán)含有1-4個或者1-3個碳原子。烷氧基基團(tuán)的代表性的例子包括，但不局限于，甲氧基，こ氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，以及正戊氧基。在本發(fā)明所描述的具體化合物中對其他的例子或者通常可以使用的取代基進(jìn)行了描述。所述的術(shù)語“脂肪半族”當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用時，包括飽和的、不飽和的、直鏈的(即，未分支的)、或者支鏈的烴，其中所述的烴任選的被ー種或者多種官能團(tuán)進(jìn)行了取代。在一些實施方式中，所述的脂肪族可以含有ー個或者多個官能團(tuán)，其中所述的官能團(tuán)選自由雙鍵、三鍵、羰基基團(tuán)(C = O)、-O-C( = O)-、-c( = O)-O-、或者它們的組合所組成的 組中。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將可以意識到的是，“脂肪半族”在本發(fā)明中意在包括，但不局限于，烷基，烯基，炔基，酯或者?；胱?。因此，當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用時，所述的術(shù)語“烷基”包括直鏈的、支鏈的飽和基團(tuán)。類似的規(guī)定可以被應(yīng)用在其他的專業(yè)術(shù)語例如“烯基”，“炔基”，“?；?，“酷”以及類似術(shù)語之上。此外，當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用時，所述的術(shù)語“烷基”，“烯基”，“炔基”，“?；?，“酷”以及類似的術(shù)語同時涵蓋了被取代的基團(tuán)以及未被取代的基團(tuán)。在一些實施方式中，所述的術(shù)語“脂肪半族”指的是-(C1-C24)烷基，-(C2-C24)烯基，-(C2-C24)塊基，-(C1-C24)酸基，-C( = O)O-(C1-C24)燒基，-O-C( = O)-(C1-C24)焼基，_0~C ( = O) - (C1-C24)稀基，_C ( = O) O- (C1-C24)塊基，或者 _0~C ( = O) - (C1-C24)塊基。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，上文中所指定的所述碳原子的數(shù)量范圍涵蓋了存在于所述的范圍之內(nèi)的各個數(shù)量。當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用吋，“環(huán)烷基”指的是ー種單價的飽和的環(huán)烴基團(tuán)或者雙環(huán)烴基團(tuán)，其中所述的基團(tuán)具有3-12個碳，是經(jīng)由ー個氫原子的去除而來自于環(huán)烷的。在一些實施方式中，環(huán)燒基含有3個至8個碳原子。在一些實施方式中，環(huán)燒基含有3個至6個碳原子?？梢匀芜x的利用燒基、燒氧基、齒素、氣基、硫基、或者輕基取代基對環(huán)燒基基團(tuán)進(jìn)行取代。環(huán)烷基的代表性的例子包括，但不局限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，以及環(huán)辛基。在本發(fā)明所描述的具體化合物中對其他的例子或者通?？梢允褂玫娜〈M(jìn)行了描述。當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用吋，“雜烷基”、“異烯基”或者“異炔基”指的是這樣的烷基、烯基或者炔基基團(tuán)，在所述的基團(tuán)之中含有一個或者多個氧原子，硫原子，氮原子，磷原子或者硅原子，例如，用以替代碳原子。在一些實施方式中，所述的雜烷基基團(tuán)含有1-8個碳原子。在某些實施方式中，所述的異烯基以及異炔基基團(tuán)各自獨立的含有2-8個碳原子。在其他的實施方式中，雜烷基、異烯基以及異炔基各自獨立的含有2-5個碳原子，并且在另外的實施方式中，雜烷基、異烯基以及異炔基各自獨立的含有2-4個或者2-3個碳原子。所述的術(shù)語“雜環(huán)烷基”或者“雜環(huán)”，當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用時，指的是ー種非芳香性的、飽和的或者不飽和的、5元環(huán)、或者6元環(huán)或者7元環(huán),或者是ー個多環(huán)基團(tuán)，包括，但不局限于ー個雙環(huán)或者三環(huán)，所述的環(huán)上具有ー個或者雜原子作為所述環(huán)的ー個部分，所述的雜原子各自獨立的選自氧原子，硫原子以及氮原子，其中(i)每ー個5元環(huán)具有O個至I個雙鍵并且每ー個6元環(huán)具有O個至2個雙鍵，(ii)所述的氮雜原子以及硫雜原子可以是任選被氧化的，(iii)所述的氮雜原子可以是任選被季銨化的，和/或(iv)上述的雜環(huán)中的任意一個可以被稠合至一個苯環(huán)之上。范例性的雜環(huán)包括，但不局限干，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，惡唑烷基，異惡唑烷基，嗎啉基，噻唑啉基，異噻唑啉基，以及四氫呋喃基。當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用時，所述的術(shù)語“鹵素”指的是氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，或者碘(I)并且所述的術(shù)語“鹵素基團(tuán)”指的是所述的鹵素自由基氟基(-F)，氯基(-Cl)，溴基(-Br)，以及碘 基H)。當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用時，所述的術(shù)語“鹵素烷基”指的是ー種直鏈的或者支鏈的烷基基團(tuán)，其中所述的烷基基團(tuán)如本發(fā)明中所定義，并且所述的烷基基團(tuán)中含有至少ー個被至少ー個鹵素基團(tuán)所取代的碳原子，鹵素基團(tuán)是如本發(fā)明中所定義的。在一些實施方式中，所述的鹵素烷基含有I個至30個碳原子。在一些實施方式中，所述的鹵素烷基基團(tuán)含有I個至8個或者I個至6個碳原子。在其他的實施方式中，所述的鹵素烷基含有I個至4個碳原子。在本發(fā)明所描述的具體實施方式
中對其他的例子或者通?？梢允褂玫娜〈M(jìn)行了描述，其中所述的具體實施方式
是在本發(fā)明所述的實施例部分中進(jìn)行展示的。當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用時，所述的術(shù)語“芳基”指的是ー種單環(huán)的碳環(huán)系統(tǒng)或者是ー種雙環(huán)的碳環(huán)系統(tǒng)與具有ー個或者多個芳香性環(huán)的環(huán)系統(tǒng)所進(jìn)行的稠合。芳基的代表性的例子包括，azulenyl，茚滿基，茚基，萘基，苯基，四氫萘基，以及類似的基團(tuán)。除非另外指定，所述的術(shù)語“芳基”意在同時包括被取代的芳基以及未被取代的芳基。例如，可以利用一個或者多個雜原子(例如，氧原子，硫原子和/或氮原子)對ー個芳基進(jìn)行取代。在本發(fā)明所描述的具體實施方式
中對其他的例子或者通?？梢允褂玫娜〈M(jìn)行了描述，其中所述的具體實施方式
是在本發(fā)明所述的實施例部分中進(jìn)行展示的。在一些實施方式中，在本發(fā)明中所描述的烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基，芳基，異芳基，?；?，同時包括被取代的半族以及未被取代的半族。范例性的取代基包括，但不局限干，鹵素，羥基，氨基，酰胺基，-SH,氰基，硝基，硫基烷基，羧酸，-NH-C ( = NH)-NH2，烷基，烯基，炔基，芳基，異芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，其中烷基，烯基，塊基，燒氧基，芳基，異芳基，環(huán)燒基，以及雜環(huán)燒基可以是進(jìn)一步被取代的。當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用吋，所述的術(shù)語“氨基酸”指的是這樣的ー種化合物，所述的化合物包括ー個主要的氨基(-NH2)基團(tuán)以及一個羧基(-C00H)基團(tuán)。在本發(fā)明中使用到的所述的氨基酸包括天然存在的以及合成性的α氨基酸、β氨基酸、Y氨基酸或者δ氨基酸以及L氨基酸、D氨基酸，并且包括但不局限于，在蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的氨基酸。范例性的氨基酸包括，但不局限干，甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，半胱氨酸，色氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，賴氨酸，精氨酸以及組氨酸。在一些實施方式中，所述的氨基酸可以是下述的衍生物丙氨酰，亮氨酰，異亮氨酰，脯氨酰，苯丙氨酰，酪氨酰，甲硫氨酰，甘氨酰，絲氨酰，蘇氨酰，半胱氨酰，色氨酰，天冬酰胺酰，谷氨酰胺酰，天冬氨酰，谷氨酰，賴氨酰，精氨酰，組氨酉先，β -丙氨酰，β -纟顏氨酰，β -売氨酰，β -異売氨酰，β -脯氨酰，β -苯丙氨酰，β -酪氨酰，甲硫氨酰，甘氨酰，絲氨酰，蘇氨酰，半胱氨酰，色氨酰，天冬酰胺酰，β-谷氨酰胺酰，β-天冬氨酰，β-谷氨酰，β-賴氨酰，β-精氨?；蛘擀?組氨酰。除此之外，當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用時，“氨基酸”同樣包括這樣的氨基酸衍生物，例如酯類，和酰胺類，以及鹽類，以及其他的衍生物，包括具有藥物學(xué)性質(zhì)的衍生物，其中所述的藥物學(xué)性質(zhì)是經(jīng)由代謝作用轉(zhuǎn)化成為ー種活性形式而產(chǎn)生的。當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用時，所述的術(shù)語“天然α氨基酸”指的是ー種天然存在的α-氨基酸，包括ー個結(jié)合有碳原子的主要的氨基(-NH2) 基團(tuán)，一個羧基(-C00H)基團(tuán)，一個側(cè)鏈，以及ー個氫原子。范例性的天然α氨基酸包括，但不局限于，甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸， 酪氨酸，脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，辦公氨酸，色氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，賴氨酸，精氨酸以及組氨酸。一般來說，利用本發(fā)明所述的方法來進(jìn)行治療的宿主是，哺乳動物以及靈長類的宿主(例如，人類，猴子，猿，黒猩猩)。宿主可以是雄性的或者是雌性的并且可以是任何年齡的，包括胎兒期宿主(即，在子宮內(nèi))，新生兒宿主，嬰兒宿主，幼年宿主，青少年宿主，成人宿主，以及老年宿主。因此，在一些情形中所述的宿主可以是懷孕的雌性宿主。治療可以是出于任意目的的，包括對之前已經(jīng)發(fā)生感染的宿主所進(jìn)行的治療性的治療，以及對未發(fā)生感染的宿主所進(jìn)行的預(yù)防性的治療(例如，被認(rèn)定為具有高的感染危險的宿主)。當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用吋，“人類免疫缺陷病毒”(或者“ HIV”)當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用時意在包括其所具有的全部的亞類型，包括人類免疫缺陷病毒(HIV)亞類型Α，Β，C，D，Ε，F(xiàn)，G，以及O,以及人類免疫缺陷病毒-2 (HIV-2)。當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用吋，“こ型肝炎病毒”(或者“ HBV”)當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用時意在包括其所具有的全部的亞類型(adw, adr, ayw,以及ayr)和/或基因型(A, B,C，D，E，F(xiàn)，G，以及 H)。當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用吋，“治療有效劑量”指的是這樣的ー種劑量，所述的劑量將能夠為所述的宿主提供至少在ー種臨床癥狀上的某種程度的緩解、減輕、和/或降低。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠意識到，所述的治療效果不需要是完全的或者是治愈性的，只要為所述的宿主提供了某種程度上的益處即可。當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用吋，“特異性”或者“特異性的作用干”指的是ー種化合物能夠選擇性的對某種類型的經(jīng)過病毒感染的細(xì)胞所具有的代謝活性和/或DNA復(fù)制作用進(jìn)行抑制?？梢岳帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意方法對所述的特異性進(jìn)行測試，例如，測試IC9tl和/或IC5(I。在一些實施方式中，在本發(fā)明中所描述的化合物針對經(jīng)過病毒感染的細(xì)胞所具有的IC9tl和/或IC5tl可以比針對正常(未經(jīng)感染的)細(xì)胞所具有的IC9tl和/或IC5tl低至少三倍。在一些實施方式中，在本發(fā)明中所描述的化合物針對經(jīng)過病毒感染的細(xì)胞所具有的IC9tl和/或IC5tl可以比針對正常(未經(jīng)感染的)細(xì)胞所具有的IC9tl和/或IC5tl低至少三倍到至少十倍。在一些實施方式中，在本發(fā)明中所描述的化合物針對經(jīng)過病毒感染的細(xì)胞所具有的IC9tl和/或IC5tl可以比針對正常(未經(jīng)感染的)細(xì)胞所具有的IC9tl和/或IC5tl低至少十倍。在一些實施方式中，在本發(fā)明中所描述的化合物針對經(jīng)過病毒感染的和/或轉(zhuǎn)化的細(xì)胞具有特異的細(xì)胞毒性作用?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意方法對所述的細(xì)胞毒性作用進(jìn)行測量。除非另外指明，在本發(fā)明中所描述的結(jié)構(gòu)意在包括所述結(jié)構(gòu)所具有的全部的同分異構(gòu)形式(例如，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，以及幾何異構(gòu)體(或者構(gòu)象異構(gòu)體))；例如，每ー個對稱中心的R構(gòu)型以及S構(gòu)型，(Z)以及(E)雙鍵異構(gòu)體，以及(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明所述化合物的単一的立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，以及幾何異構(gòu)體(或者構(gòu)象異構(gòu)體)混合物是存在于本發(fā)明的范圍之內(nèi)的。除非另外指明，本發(fā)明所述的化合物所具有的全部的互變異構(gòu)體是存在于本發(fā)明的范圍之內(nèi)的。當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用時，所述的術(shù)語“治療”、“處理”、以及“處置”指的是對本發(fā)明中所描述的ー種疾病或者障礙的發(fā)展進(jìn)程所進(jìn)行的逆轉(zhuǎn)、緩解、阻止，或者對本發(fā)明中所描述的ー種障礙或者疾病的發(fā)病或者發(fā)作所進(jìn)行的消除或者減少，上述的這些效果是與不采取所述的措施時將會發(fā)生的情形相比較而言的。在一些實施方式中，可以在ー種或者多種癥狀已經(jīng)形成之后來施用所述的治療。在其他的實施方式中，可以在未出現(xiàn)癥狀的情況下來施用所述的治療。例如，可以在所述的癥狀發(fā)作之前向一位易患病的個體(例如，根據(jù)癥狀的病史和/或根據(jù)遺傳學(xué)以及其他的易感性因素)施用所述的治療。治療同樣可以在癥狀已經(jīng)被消除之后繼續(xù)進(jìn)行，例如用以預(yù)防或者延緩它們的復(fù)發(fā)。本發(fā)明中所述的活性化合物可以任選的與其他的活性化合物和/或試劑進(jìn)行組合施用(或者進(jìn)行聯(lián)合施用)，其中所述的其他的活性化合物和/或試劑能夠被有效的用來 治療本發(fā)明中所述的病毒感染。兩種或者多種化合物所進(jìn)行的“組合”施用或者“聯(lián)合”施用意味著所述的兩種化合物是以足夠緊密的時間來進(jìn)行施用的從而能夠產(chǎn)生一種組合的效果，例如一種加成性的效果和/或協(xié)同性的效果。所述的兩種化合物可以同時(共同)進(jìn)行施用或者依次進(jìn)行施用或者這種施用可以是發(fā)生在短的時間段內(nèi)的ー個接著ー個的兩個或者多個事件。可以通過下述的方式來實現(xiàn)同時施用在施用之前對所述的化合物進(jìn)行混合，或者在相同的時間點上但是在不同的解剖學(xué)位點處施用所述的化合物或者使用不同的施用途徑。在一些實施方式中，所述的其他抗病毒試劑可以任選的被同時進(jìn)行施用。“腸胃外的”當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用時指的是皮下注射、靜脈內(nèi)注射、動脈內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射或者玻璃體內(nèi)注射，或者是輸液技術(shù)。“局部的”當(dāng)在本發(fā)明中被進(jìn)行使用時涵蓋了直腸形式的施用以及通過吸入噴霧的方式施用，以及更為常見的皮膚途徑和口腔以及鼻腔的黏膜途徑并且可以在牙膏中進(jìn)行施用。B.化合物根據(jù)本發(fā)明中所述的某些方面，提供了具有一定范圍的生物學(xué)特性的化合物。在本發(fā)明中所述的化合物具有與某些疾病的治療相關(guān)的生物學(xué)活性，其中所述的疾病與至少
ー種病毒存在關(guān)聯(lián)。(I)根據(jù)本發(fā)明中所述的ー個方面，所述的化合物具有結(jié)構(gòu)式A，A’，B或者B’所
示的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.ー種用以治療宿主的疾病的方法，其中所述的疾病與至少ー種病毒存在關(guān)聯(lián)，所述的方法包括向所述的宿主施用一種治療有效劑量的由結(jié)構(gòu)式A或者結(jié)構(gòu)式B所示的化合物，所述化合物的立體異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體或者外消旋體，或者是上述任意化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求I中所述的方法，其中所述的宿主是免疫力低下的。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或者2中所述的方法，其中所述的與至少ー種病毒存在關(guān)聯(lián)的疾病選自由下述的疾病所組成的組中腎病，出血性膀胱炎，以及進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML) ο
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任意一項所述的方法，其中所述的疾病與至少ー種病毒存在關(guān)聯(lián)，所述的病毒是多瘤病毒或者腺病毒。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任意一項所述的方法，其中所述的疾病與至少ー種病毒存在關(guān)聯(lián)，所述的病毒選自由下述的病毒所組成的組中BK病毒，John Cunningham病毒(JCV)，梅克爾細(xì)胞病毒(MCV)，KI多瘤病毒(KIV)，WU多瘤病毒(WUV)，猿猴病毒40(SV40)以及上述病毒的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任意一項所述的方法，其中所述的疾病與至少ー種病毒存在關(guān)聯(lián)，所述的病毒是BK病毒或者是JC病毒(JCV)。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任意一項所述的方法，其中所述的宿主被至少ー種雙鏈DNA(dsDNA)病毒進(jìn)行了感染。
8.根據(jù)權(quán)利要求I中所述的方法，其中所述的至少ー種病毒選自由下述的病毒所組成的組中人類免疫缺陷病毒(HIV)，流感病毒，單純皰疹病毒1，單純皰疹病毒2，人類皰疹病毒6 (HHV-6)，人類皰疹病毒8 (HHV-8)，巨細(xì)胞病毒(CMV)，こ型肝炎病毒以及丙型肝炎病毒，Epstein-Barr病毒(EBV),水痘帶狀皰疫病毒,重型天花病毒以及輕型天花病毒,牛痘病毒，天花病毒，駱駝痘病毒，猴痘病毒，伊波拉病毒，乳頭瘤病毒，腺病毒或者多瘤病毒包括 JC病毒，BK病毒，猿猴病毒40 (SV40)，以及上述病毒的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求8中所述的方法，其中所述的宿主被人類免疫缺陷病毒(HIV)進(jìn)行了感染。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任意一項所述的方法，其中所述的化合物能夠特異性的作用于經(jīng)過病毒感染的細(xì)胞和/或病毒的復(fù)制作用，從而對與病毒存在關(guān)聯(lián)的疾病進(jìn)行治療。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任意一項所述的方法，其中所述的宿主是一位接受免疫抑制性藥劑的移植患者。
12.根據(jù)權(quán)利要求11中所述的方法，其中所述的移植患者是接受了選自由下述的器官所組成的組中的至少ー種移植器官的患者腎臟，骨髄，肝臟，肺臟，胃，骨，睪丸，心臟，胰腺，腸以及上述器官的組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項所述的方法，其中所述的宿主具有原發(fā)性免疫缺陷或者獲得性免疫缺陷。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項所述的方法，其中所述的宿主免疫力低下，這種免疫カ低下是接受了免疫抑制性治療所導(dǎo)致的結(jié)果。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項所述的方法，其中所述的宿主免疫力低下，這種免疫カ低下是接受了化學(xué)療法所導(dǎo)致的結(jié)果。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任意一項所述的方法，其中X是氧原子。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任意一項所述的方法，其中R3是羥基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項所述的方法，其中R1,R/，R2, R2’，Rx以及Ry各自獨立的選自由下述的基團(tuán)所組成的組中_0(C「C24)烷基，-O(C2-C24)烯基，-O(C2-C24)塊基，-O(C1-C24)酸基，-S(C1-C24)燒基，-S(C2-C24)烯基，-S(C2-C24)塊基，-S(C1-C24)酸基，-NH(C1-C24)燒基，-NH(C2-C24)稀基，-NH(C2-C24)塊基，-NH(C1-C24)酸基，-N(XC1-C24)燒基)((C2-C24)烷基)，-N ((C1-C24)烷基)((C2-C24)烯基)，-N ((C1-C24)烷基)((C2-C24)?；?，-N ((C「C24)燒基)((C2-C24)炔基)，-N ((C2-C24)烯基)((C2-C24)炔基)，-N ((C2-C24)烯基)((C2-C24)烯基)，-N ((C2-C24)炔基)((C2-C24)炔基)，-N ((C1-C24)酰基)((C2-C24)炔基)，以及-N((CrC24)酰基)((C2-C24)烯基)。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任意一項所述的方法，其中M選自由下述的基團(tuán)所組成的組中_0_ (CH2) 2-0_C卜24 燒基，-O-(CH2) 3-0_C卜24 燒基，-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-C卜24 燒基，以及 _0_CH2_CH(OH) _CH2_S_C1_24 燒基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任意一項所述的方法，其中M是-O-(CH2)a-O-(CH2)t-CH3，其中a是2至4并且t是11至19。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任意一項所述的方法，其中M是-O-(CH2)2-O-(CH2)15-CH3,或者是 _0_ (CH2) 2_0_ (CH2) J J-CH3。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任意一項所述的方法，其中M是-O-(CH2)3-0-(CH2)15CH3,或者是-O- (CH2) 3-0- (CH2) 17CH3。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任意一項所述的方法，其中B是-CH3或者是_CH20H。
24.根據(jù)權(quán)利要求I中所述的方法，其中所述的由結(jié)構(gòu)式A所示的化合物具有由結(jié)構(gòu)式C所示的結(jié)構(gòu)
25.根據(jù)權(quán)利要求24中所述的化合物，其中a是2或者是3。
26.根據(jù)權(quán)利要求24或者25中所述的化合物，其中t是15或者是17。
27.根據(jù)權(quán)利要求24至26中任意一項所述的方法，其中B是-CH3或者是_CH20H。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任意一項所述的方法，其中Z是
29.根據(jù)權(quán)利要求I中所述的方法，其中所述的化合物是
30.根據(jù)權(quán)利要求1-29中任意一項所述的方法，其中所述的宿主需要免疫抑制劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任意一項所述的方法，進(jìn)ー步的包括向所述的宿主施用ー種或者多種免疫抑制劑，其中所述的免疫抑制劑是與結(jié)構(gòu)式A或者B所示的所述化合物進(jìn)行組合施用的。
32.根據(jù)權(quán)利要求31中所述的方法，其中所述的免疫抑制劑是以同時的方式或者以依次的方式對所述的宿主進(jìn)行施用的。
33.根據(jù)權(quán)利要求30至32中任意一項所述的方法，其中所述的至少ー種免疫抑制劑選自由下述的免疫抑制劑所組成的組中達(dá)克珠單抗(Daclizumab),巴利昔單抗(Basiliximab),他克莫司(Tacrolimus),西羅莫司(Sirolimus),麥考酹酯(以鈉或者嗎替的形式)，環(huán)孢菌素A，糖皮質(zhì)激素，抗-CD3單克隆抗體(0KT3)，抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)，抗-0)52 單克隆抗體(campath 1-H),硫唑嘌呤(Azathioprine),依維莫司(Everolimus),放線菌素 D (Dactinomycin),環(huán)磷酰月安(Cyclophosphamide),鉬(Platinum),亞硝基服(Nitrosourea),甲氨蝶呤(Methotrexate),硫唑嘌呤(Azathioprine),疏基嘌呤(Mercaptopurine),莫羅莫那(Muromonab),干擾素(IFN) Y ,英夫利昔單抗(Infliximab),依那西普(Etanercept),阿達(dá)木單抗(Adalimumab), Tysabri (那他珠單抗(Natalizumab)),芬戈莫德(Fingolimod),環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤(nethotrexate),來氟米特(Ieflunomide)和rituximab以及上述免疫抑制劑的組合。
34.根據(jù)權(quán)利要求30至32中任意一項所述的方法，其中所述的至少ー種免疫抑制劑是Tysabri (那他珠單抗(Natalizumab))。
35.根據(jù)權(quán)利要求34中所述的方法，其中所述的化合物具有下述的結(jié)構(gòu)
36.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任意一項所述的方法，其中所述的疾病與腺病毒存在關(guān)聯(lián)。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任意一項所述的方法，其中所述的宿主先前已經(jīng)接受過利用至少ー種抗病毒試劑所進(jìn)行的治療并且先前的治療已經(jīng)失效并且所述的先前使用到的抗病毒試劑選自由下述的試劑所組成的組中西多福韋，更昔洛韋，纈更昔洛韋，膦甲酸，阿昔洛韋，纈阿昔洛韋以及上述試劑的組合。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任意一項所述的方法，其中所述的疾病與皰疹病毒存在關(guān)聯(lián)并且所述的宿主先前已經(jīng)接受過利用至少ー種抗病毒試劑所進(jìn)行的治療并且先前的治療已經(jīng)失效并且所述的先前使用到的抗病毒試劑選自由下述的試劑所組成的組中西多福,，更昔洛,，纟顏更昔洛,，勝甲酸，阿昔洛,，纟顏阿昔洛,以及上述試劑的組合。
39.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任意一項所述的方法，其中所述的疾病與巨細(xì)胞病毒存在關(guān)聯(lián)并且所述的宿主先前已經(jīng)接受過利用至少ー種抗病毒試劑所進(jìn)行的治療并且先前的治療已經(jīng)失效并且所述的先前使用到的抗病毒試劑選自由下述的試劑所組成的組中西多福,，更昔洛,，纟顏更昔洛,，勝甲酸，阿昔洛,，纟顏阿昔洛,以及上述試劑的組合。
40.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任意一項所述的方法，其中所述的疾病與腺病毒存在關(guān)聯(lián)并且所述的宿主先前已經(jīng)接受過利用至少ー種抗病毒試劑所進(jìn)行的治療并且先前的治療已經(jīng)失效并且所述的先前使用到的抗病毒試劑選自由下述的試劑所組成的組中西多福韋，更昔洛韋，纈更昔洛韋，膦甲酸，阿昔洛韋，纈阿昔洛韋以及上述試劑的組合。
41.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任意一項所述的方法，其中所述的疾病與至少ー種腺病毒存在關(guān)聯(lián)并且所述的方法包括施用ー種化合物，其中所述的化合物具有下述的結(jié)構(gòu)
42.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任意一項所述的方法，其中所述的疾病與至少ー種皰疹病毒存在關(guān)聯(lián)并且所述的方法包括施用ー種化合物，其中所述的化合物具有下述的結(jié)構(gòu)
43.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任意一項所述的方法，其中所述的疾病與至少ー種巨細(xì)胞病毒存在關(guān)聯(lián)并且所述的方法包括施用ー種化合物，其中所述的化合物具有下述的結(jié)構(gòu)
44.ー種用以治療免疫力低下的宿主的腎病或者出血性膀胱炎的方法，包括向所述的宿主施用一種治療有效劑量的化合物，其中所述的化合物具有下述的結(jié)構(gòu)
45.根據(jù)權(quán)利要求44中所述的方法，其中所述的腎病或者出血性膀胱炎與至少ー種多瘤病毒存在關(guān)聯(lián)，所述的多瘤病毒為BK病毒或者是JC病毒。
46.根據(jù)權(quán)利要求44或者45中所述的方法，其中所述的免疫力低下的宿主是一位腎臟移植患者或者是一位骨髄移植患者。
47.一種用以治療進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)的方法，包括向所述的宿主施用ー種治療有效劑量的化合物，其中所述的化合物具有下述的結(jié)構(gòu)
48.根據(jù)權(quán)利要求47中所述的方法，其中所述的藥劑選自由下述的藥劑所組成的組中利妥昔(Rituxan),瑞體膚(Raptiva), Tysabri (那他珠單抗(Natalizumab)),睦體康(Myfortic), Avonex,類克(Remicade),恩利(Enbrel), Humira,以及カ喜多(Cellcept)。
49.一種用以治療多發(fā)性硬化癥和/或進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)的方法，包括向所述的宿主施用一種治療有效劑量的化合物，其中所述的化合物具有下述的結(jié)構(gòu)
50.ー種用以治療宿主的人類免疫缺陷病毒(HIV)和/或與至少ー種病毒存在關(guān)聯(lián)的障礙的方法，包括向所述的宿主施用一種治療有效劑量的化合物，其中所述的化合物具有下述的結(jié)構(gòu)
51.根據(jù)權(quán)利要求50中所述的方法，其中所述的疾病與至少ー種病毒存在關(guān)聯(lián)，所述的疾病選自由下述的疾病所組成的組中腎病，出血性膀胱炎，以及進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML) ο
52.根據(jù)權(quán)利要求50或者51中所述的方法，其中所述的疾病與至少ー種病毒存在關(guān)聯(lián)，所述的病毒是多瘤病毒或者腺病毒。
53.根據(jù)權(quán)利要求50或者51中所述的方法，其中所述的疾病與至少ー種病毒存在關(guān)聯(lián)，其中所述的病毒選自由下述的病毒所組成的組中BK病毒，John Cunningham病毒(JCV)，梅克爾細(xì)胞病毒(MCV)，KI多瘤病毒(KIV)，WU多瘤病毒(WUV)，猿猴病毒40 (SV40)以及上述病毒的組合。
54.根據(jù)權(quán)利要求50中所述的方法，其中所述的疾病與至少ー種病毒存在關(guān)聯(lián)，其中所述的病毒為BK病毒或者JC病毒(JCV)。
55.ー種藥物組合物，包括具有下述結(jié)構(gòu)的化合物
56.根據(jù)權(quán)利要求55中所述的組合物，其中所述的另外的藥劑選自由下述的藥劑所組成的組中存在于至少一種藥物學(xué)可接受性的載體之中的利妥昔(Rituxan)，瑞體月夫(Raptiva), Tysabri (那他珠單抗(Natalizumab)),睦體康(Myfortic), Avonex,類克(Remicade),恩利(Enbrel), Humira,以及カ喜多(Cellcept)。
57.ー種藥物組合物，包括具有下述結(jié)構(gòu)的化合物
58.—種藥物組合物，包括具有下述結(jié)構(gòu)的化合物
59.由結(jié)構(gòu)式A或者結(jié)構(gòu)式B所示的化合物或者是上述化合物的組合，用于實施權(quán)利要求1-54中任意一項所述的治療方法，其中所述的化合物或者化合物的組合是由權(quán)利要求1-54中任意ー項所定義的。
60.由結(jié)構(gòu)式A或者結(jié)構(gòu)式B所示的化合物或者是上述化合物的組合在制備ー種藥劑中的應(yīng)用，其中所述的化合物或者化合物的組合是由權(quán)利要求1-55中任意ー項所定義的，所述的藥劑用于實施權(quán)利要求1-54中任意一項所述的方法。
全文摘要
本發(fā)明提供了用以治療疾病的方法，其中所述的疾病與至少一種病毒存在關(guān)聯(lián)。所述的方法包括以一種治療有效性的劑量來進(jìn)行本發(fā)明所述的一種化合物的施用。根據(jù)本發(fā)明中所述的幾個方面，所述的方法可以進(jìn)一步的包括至少一種免疫抑制劑，用來對需要接受免疫抑制劑的宿主進(jìn)行疾病的治療，其中所述的疾病與至少一種病毒存在關(guān)聯(lián)。
文檔編號A61K31/70GK102665729SQ201080058975
公開日2012年9月12日 申請日期2010年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月30日
發(fā)明者E·R·拉尼爾, G·R·佩恩特, W·佩恩特 申請人:奇默里克斯公司