專利名稱：3,4,4A,10B-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的3，4，4a, IOb-四氫_1Η_噻喃并[4，3-c]異喹啉化合物，它們在制藥エ業(yè)中用于制造藥物組合物。
背景技術(shù)：
在國際專利申請WO 2006027345中，3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4，3-c]異喹啉化合物被描述為4型磷酸ニ酯酶抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，下面會更詳細(xì)描述的3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4，3-c]異喹啉化合物具有令人驚奇和特別優(yōu)越的性質(zhì)。本發(fā)明涉及式I化合物或該化合物的立體異構(gòu)體
權(quán)利要求
1.一種式I化合物或其立體異構(gòu)體
2.根據(jù)權(quán)利要求I的式I化合物或其立體異構(gòu)體，其中 A 是 S、S(O)或 S(O)2, R1是1_4C_燒氧基、3-7C-環(huán)燒氧基、3-7C-環(huán)燒基甲氧基,或是基本上或完全被氟取代的1-4C-燒氧基，和 R2是1-4C-燒氧基、3-7C-環(huán)燒氧基、3-7C-環(huán)燒基甲氧基、或是基本上或完全被氟取代的1_4C_燒氧基， 或者 R1和R2合起來形成一個1-2C-亞烷二氧基， R3是被R4取代的5元雜環(huán)，選自吡唑-3-基、吡唑-4-基、異曝唑-3-基、異睡唑-4-基、異噃唑-5-基、1，3-噃唑-2-基、I, 3-噃唑-4-基、I, 3-噃唑-5-基、I, 3-噻唑-2-基、I, 3-噻唑-4-基、I, 3-噻唑-5-基、I, 2，3-三唑-4-基、I, 2，4-三唑-3-基、.1,2,4- _ 二唑-3-基、I, 2，4- 1 二唑-5-基、1，3，4- I 二唑-2-基、I, 2，4-噻二唑-5-基、I, 2，4-噻二唑-3-基、I, 3，4-噻二唑-2-基或四唑_5_基，其中 R4是1-4C-燒基、甲硫燒基甲基、乙硫燒基甲基、甲硫燒基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或甲氧基甲基，和 R5是未取代的苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的式I化合物或其立體異構(gòu)體，其中 A 是 S，S(O)或 S(O)2, Rl是1-2C-燒氧基，或是基本上或完全被氟取代的1-2C-燒氧基，和 R2是1-2C-燒氧基，或是基本上或完全被氟取代的1-2C-燒氧基， 或者Rl和R2合起來形成一個1-2C-亞烷二氧基， R3是I-甲基-IH-咪唑-2-基、I-乙基-IH-咪唑-2-基、5-乙基噻吩-2-基、.5-甲基噻吩-2-基、3-甲基噻吩-2-基、3-乙基噻吩-2-基、I-甲基吡唑-3-基、I-乙基吡唑-3-基、I-甲基-吡唑-4-基、2-乙基吡唑-4-基、4-甲基-1,3- If唑-2-基、.4-乙基-1，3- Ig 唑-2-基、5-甲基-1，3- _ 唑-2-基、5-乙基 _1，3- _ 唑-2-基、.2-甲基-1，3- _ 唑-4-基、2-甲基-1，3- Pg 唑-4-基、2-乙基-1，3- Hg 唑-4-基、.2-甲基-1，3- 惡唑-5-基、2-乙基-1，3- Ig唑-5-基、4-甲基-1，3- Rg唑-5-基、.4-乙基-1，3-P惡唑-5-基、3-甲基異|修唑-5-基、3-乙基異I 唑-5-基、5-甲基異P惡唑-3-基、5-乙基異哺(唑-3-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-乙基-1，3-噻唑-2-基、.5-甲基-1,3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-乙基-1，3-噻唑-4-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-乙基-1，3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1，2，4- P惡二唑_5_基、.3-乙氧基甲基-1,2，4-P惡二唑-5-基、3-甲氧基丙基-1,2，4- P惡二唑_5_基、3-丙氧基甲基-1,2，4- P惡二唑-5-基、3-甲硫烷甲基_1，2，4- 二唑-5-基、3-乙硫烷基甲基-1，2，4- H每二唑-5-基、3-甲硫烷基丙基-1，2，4-卩‘二唑-5-基、3-丙硫烷基甲基-1，2，4- IiI二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-_二唑-5-基、3-乙基_1，2，4-P惡二唑-5-基、.5-甲基-I, 3，4- P:|二唑-2-基、5-乙基-I, 3，4- _二唑 _2_ 基、5-叔丁基-I, 3，4- _二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1，3，4- _二唑-2-基、5-乙氧基甲基-1，3，4-噁二唑_2_基、.5-甲硫烷基甲基-1，3，4-鳴二唑-2-基、5-乙硫烷基甲基-1，3，4-嚷二唑-2-基、5-甲基-1，2，4- 1 二唑-3-基、5-乙基-1，2，4- Hf 二唑-3-基、3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、.3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基、2-甲基_1，2，3-三唑-4-基、.2-乙基-1，2，3-三唑-4-基、I-甲基-1，2，3-三唑-4-基、I-乙基-1，2，3-三唑-4-基、I-甲基-1H-1, 2，4-三唑-3-基、I-乙基-1H-1, 2，4-三唑-3-基、I-甲基-IH-四唑~5~基、-乙基-IH-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、5-乙基-2H-四唑-2-基、5-甲基-2H-四唑-2-基、I-甲氧基甲基-IH-四唑-5-基、I-乙氧基甲基-IH-四唑-5-基、2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基、2-乙氧基甲基-2H-四唑-5-基、I-甲硫烷基甲基-IH-四唑-5-基、I-乙硫烷基甲基-IH-四唑-5-基、2-甲硫烷基甲基-2H-四唑-5-基或2-乙硫烷基甲基-2H-四唑-5-基， R5是未被取代的苯基、被R6取代的苯基或是被R6和R7取代的苯基，其中 R6是氟、甲基或甲氧基，和 R7是氟、甲基或甲氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的式I化合物或其立體異構(gòu)體，其中 A 是 S，S(O)或 S(O)2, Rl是1-2C-燒氧基，或是基本上或完全被氟取代的1-2C-燒氧基，和 R2是1-2C-燒氧基，或是基本上或完全被氟取代的1-2C-燒氧基， 或者，Rl和R2合起來形成一個1-2C-亞烷二氧基， R3是I-甲基吡唑-3-基、I-乙基吡唑-3-基、I-甲基吡唑-4-基、2-乙基吡唑-4-基、4-甲基-1，3-嚷^坐-2-基、4-乙基-1，3- 1|惡唑-2-基、5-甲基-1，3- 唑-2-基、5-乙基-1，3- Hg 唑-2-基、2-甲基-1，3- Hf 唑-4-基、2-甲基-1，3- Vg 唑-4-基、2-乙基-1，3- _唑-4-基、2-甲基-1，3-嚷唑-5-基、2-乙基-1，3- Ig唑-5-基、3-甲基異_唑-5_基、3-乙基異》惡唑-5-基、5-甲基異|惡唑-3-基、5-乙基異嚷唑-3-基、4-甲基-1，3-噻唑-2-基、4-乙基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、2-甲基-1，3-噻唑-4-基、2-乙基-1，3-噻唑-4-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-乙基-1，3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1，2，4-睡二唑-5-基、3-乙氧基甲基-1，2，4-噁二唑_5_基、3-甲硫烷基甲基_1，2，4- I馨二唑-5-基、3-乙硫烷基甲基_1，2，4- _ 二唑_5_基、3-甲基-1，2，4- Vg 二唑-5-基、3-乙基-1，2，4- Pg 二唑-5-基、5-甲基-1，3，4- Vg 二唑-2-基、5-乙基-1，3，4- _二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1，3，4- _二唑_2_基、5-乙氧基甲基-1，3，4-曝(二唑-2-基、5-甲硫烷基甲基-1，3，4- Ig二唑-2-基、5-乙硫烷基甲基-1，3，4-Ig二唑-2-基、5-甲基-1，2，4-I惡二唑-3-基、5-乙基-1，2，4-喊i二唑-3-基、3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、3-乙基_1，2，4-噻唑-5-基、2-甲基-1,2，3-三唑-4-基、2-乙基-1,2，3-三唑-4-基、I-甲基-1,2，3-三唑-4-基、I-乙基-1,2，3-三唑-4-基、I-甲基-IH-四唑-5-基、I-乙基-IH-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、I-甲氧基甲基-IH-四唑-5-基、I-乙氧基甲基- IH-四唑-5-基、2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基、2-乙氧基甲基-2H-四唑-5-基、I -甲硫烷基甲基-IH-四唑-5-基、I-乙硫烷基甲基-IH-四唑-5-基、2-甲硫烷基甲基-2H-四唑-5-基或2-乙硫烷基甲基-2H-四唑-5-基，和R5是未取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的式I化合物或其立體異構(gòu)體，其中 A 是 S，S(O)或 S(O)2, Rl是甲氧基或乙氧基， R2是甲氧基，R3是I-甲基-IH-咪唑-2-基、5-乙基噻吩-2-基、3-甲基噻吩_2_基、I-乙基吡唑-3-基、2-乙基吡唑-4-基、4-乙基-1，3- Ig唑-2-基、5-乙基-1，3- P/|唑-2-基、2-乙基-1，3-Hg唑-4-基、2-乙基-1，3-B惡唑-5-基、4-甲基_1，3-Hf:唑-5-基、3-乙基異_唑-5-基、5-甲基異IiI唑-3-基、4-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基_1，2，4- 二唑_5_基、3-甲氧基丙基-1，2，4- _二唑-5-基、3-丙氧基甲基-1，2，4- ftg二唑_5_基、3-甲硫烷基甲基-1,2，4-睡二唑-5-基、3-乙基 _1，2，4- Ig 二唑-5-基、5-乙基 _1，3，4_ If 二唑-2-基、5-叔丁基-1，3，4-嗯二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1,3,4- _二唑_2_基、5-甲基-1，2，4- I 二唑-3-基、3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基、2-乙基-1，2，3-三唑-4-基、.1-乙基-1,2，3-三唑-4-基、I-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基、I-乙基-IH-四唑-5-基、.2-乙基-2H-四唑-5-基、5-乙基-2H-四唑-2-基、I-甲氧基甲基-IH-四唑-5-基或2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，和R5是苯基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、.3,4- _■氣苯基、2_甲氧基-4-氣苯基、2_甲氧基-5-氣苯基或2，5- _■甲氧基苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求I的式I化合物或其立體異構(gòu)體，其中 A 是 S，S(O)或 S(O)2, Rl是甲氧基或乙氧基， R2是甲氧基， R3是I-乙基吡唑-3-基、2-乙基吡唑-4-基、4-乙基-1，3-嚷:唑-2-基、5-乙基-I，3- _唑-2-基、2-乙基-1，3- _唑-4-基、2-乙基-1，3- _唑-5-基、3-乙基異_唑-5-基、5-甲基異唑-3-基、4-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基_1，2，4- I修二唑_5_基、3-甲硫基甲基-1，2，4-嘯;二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-Ig二唑-5-基、5-乙基-1，3，4-嚙二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1，3，4- P:i二唑-2-基、5-甲基-1，2，4- Ig二唑-3-基、3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基、2-乙基-1，2，3-三唑-4-基、I-乙基-1，2，3-三唑-4-基、I-乙基-IH-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、I-甲氧基甲基-IH-四唑-5-基或2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，和 R5是未取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求I的式I化合物或其立體異構(gòu)體，其中 A 是 S、S(O)或 S(O)2, Rl是乙氧基， R2是甲氧基， R3是5-乙基-1，3-嗤唑-2-基、3-乙基異P惡唑-5-基、5-甲基異P惡唑_3_基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1，2，4- P惡二唑-5-基、3-甲硫烷基甲基_1，2，4- Hg二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-1|'|二唑-5-基、5-甲基-1，2，4-1|傷二唑-3-基、I-乙基-IH-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、I-乙氧基甲基-IH-四唑-5-基或2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，和R5是未取代的苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其選自 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4, 3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(5-乙基-1，3- If唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4，3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(5-甲基-1,2，4-嘧二唑_3_基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4, 3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-l-[(3-乙基異囉唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4，3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(5-乙基-1，3，4-睡二唑_2_基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4, 3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(4-乙基-1，3- _唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4, 3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-l-[(5-甲基異I 唑-3-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-(l-{4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4, 3-c]異喹啉-6-基]苯甲酰}哌啶-I-基)-1-[(3-乙基-1,2，4- _ 二唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4, 3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-{[5-(甲氧基甲基)-1，3，4_睡二唑-2-基]甲基} -6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4，3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]_1-[ (2-乙基-1，3- Ig唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4, 3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4，3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I- ({3-[(甲硫烷基)甲基]-1，2，4- I 二唑-5-基}甲基)-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4, 3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮;3-[l-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4, 3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4, 3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-l-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-{l-[4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4, 3-c]異喹啉-6-基]苯甲酰}哌啶-4-基)-1-{[3-(甲氧基甲基)-1，2，4_噃二唑-5-基]甲基} -6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4，3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]_1-[ (2-乙基-1，3- Ilf唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4, 3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(1-乙基-IH-吡唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4, 3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(1-乙基-IH-吡唑-3-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基 _8_ 甲氧基-2，2- 二氧化-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4，3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮； 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4, 3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4, 3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(2-乙基-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4, 3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(3-乙基-1,2，4-噻二唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4, 3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(1-乙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮; 3-[l-({4-[(2R, 4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4，3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮； 3-[l-({4-[(2S, 4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4，3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮；3-[l-({3-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4，3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-l-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({3-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4，3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(3-乙基-1，2，4-嘧二唑_5_基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮;3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4, 3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-{[2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基]甲基} -6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氫-IH-噻喃并[4, 3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-{[1-(甲氧基甲基)-lH-四唑-5-基]甲基}-6_苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)的用于治療或預(yù)防疾病的式I化合物或其立體異構(gòu)體。
10.藥物組合物，其中含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)的式I化合物或其立體異構(gòu)體以及至少一種可藥用的輔劑。
11.固定合劑、非固定合劑或組件套盒，其中含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)的式I化合物或其立體異構(gòu)體、至少一種治療藥物和至少一種可藥用的輔劑，所述的治療藥物選自皮質(zhì)類固醇、抗膽堿能藥、e2_腎上腺素受體激動劑、Hl受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂氧合酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、前列環(huán)素、鈣通道阻滯劑、3 -阻滯劑、4型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑肺表面活性劑、抗生素、鳥甘酰環(huán)化酶活化劑/刺激物、四氫生物蝶呤和四氫生物蝶呤衍生物、抗凝血劑、利尿劑、吡非尼酮和洋地黃糖苷。
12.根據(jù)權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)的式I化合物或其立體異構(gòu)體在制造抑制4型和5型磷酸二酯酶的藥物組合物中的應(yīng)用。
13.根據(jù)權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)的式I化合物或其立體異構(gòu)體在制造用于治療或預(yù)防急性或慢性氣道疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中急性或慢性氣道疾病選自間質(zhì)性肺病、肺纖維化、囊性纖維化、支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)和與肺動脈高壓有關(guān)的COTO。
15.治療或預(yù)防通過吸入4型和5型磷酸二酯酶會改善的疾病的方法，包括對有需要的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)的式I化合物或其立體異構(gòu)體。
全文摘要
式(1)化合物，其中A、R1、R2、R3和R5具有說明書中給出的含義，是4型和5型磷酸二酯酶的新穎有效的抑制劑。
文檔編號A61P11/08GK102652136SQ201080057293
公開日2012年8月29日 申請日期2010年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月18日
發(fā)明者A.哈策爾曼, A.曼, C.布勞恩, C.黑斯林格, C.齊特, D.弗洛克齊, D.馬克思, H.奧默, H.特諾爾, R.屈爾策, S.菲舍爾, S.魏因布倫納, T.施滕格爾, T.邁爾, T.鄧克恩, U.考茨 申請人:奈科明有限責(zé)任公司