專利名稱：作為酪氨酸激酶調(diào)節(jié)劑的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有能夠調(diào)控、調(diào)節(jié)和/或抑制酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的多個(gè)芳族組分的新化合物。本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療與未調(diào)節(jié)的酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的障礙的方法，所述障礙包括但不限于細(xì)胞生長障礙、代謝障礙、血管増殖障礙、炎癥性障礙、神經(jīng)變性疾病和免疫障礙。
_5]
背景技術(shù)：
蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(“PTK”)在控制細(xì)胞生長和分化中起重要作用。PTK包含具有酶活性的大的和不同類型的蛋白。PTK可以是受體型(具有細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域)或非受體型(完全是細(xì)胞內(nèi)的)。例如，由受體酪氨酸激酶(“RTK”)介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過與特異性生長因子(即，配體)細(xì)胞外的相互作用啟動(dòng)，接著進(jìn)行受體ニ聚化、內(nèi)源性蛋白酪氨酸激酶活性的瞬時(shí)刺激和磷酸化。由此，為細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子創(chuàng)建了結(jié)合部位，并且導(dǎo)致形成了具有一系列細(xì)胞質(zhì)信號傳遞分子的絡(luò)合物，該絡(luò)合物促進(jìn)了適當(dāng)?shù)募?xì)胞反應(yīng)(例如細(xì)胞分裂、代謝穩(wěn)態(tài)和對細(xì)胞外微環(huán)境的反應(yīng))。就RTK而言，已經(jīng)顯示，酪氨酸磷酸化部位充當(dāng)了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子SH2(SrC同源性)結(jié)構(gòu)域的高親和性結(jié)合部位。若干與RTK相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)底物蛋白質(zhì)已被鑒定并且分為兩種主要的基團(tuán)(I)具有催化結(jié)構(gòu)域的底物；和(2)缺乏催化結(jié)構(gòu)域但是用作連接物且與催化活性分子相關(guān)的底物。在受體或蛋白與其底物的SH2結(jié)構(gòu)域之間相互作用的特異性通過直接環(huán)繞于磷酸化的酪氨酸殘基的氨基酸殘基測定。在SH2結(jié)構(gòu)域與在特定受體上環(huán)繞磷酸酪氨酸殘基的氨基酸序列之間的結(jié)合親和カ的差異，與它們底物磷酸化特性方面所觀察到的差異一致。這些觀察表明，每個(gè)RTK的功能不僅僅通過其表達(dá)模式和配體可用性來確定，而且還通過由特定受體激活的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的陣列來確定。因此，磷酸化提供了重要調(diào)節(jié)步驟，該步驟測定了特異性生長因子受體以及分化因子受體輔助的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的選擇性。RTK包括具有不同生物學(xué)活性的跨膜受體大家族。RTK—旦與配體結(jié)合，其內(nèi)源性功能就被激活，這就會(huì)引起受體和多個(gè)細(xì)胞底物的磷酸化(phophorylation),隨后引起多種細(xì)胞反應(yīng)。目前，已鑒定了至少19個(gè)不同的RTK亞族。ー個(gè)RTK亞族，命名為HER亞族，被認(rèn)為由EGFR、HER2、HER3和HER4組成。HER亞族受體的配體包括上皮生長因子(EGF)、TGF-α、雙向調(diào)節(jié)因子、HB-EGF、β細(xì)胞生長因子和神經(jīng)生長因子。RTK的第二個(gè)亞族，命名為胰島素亞族，由INS-R、IGF-IR和IR-R組成。第三個(gè)RTK亞族，“PDGF”家族，包括PDGF α和β受體、CSFIR、c-kit和FLK-IIt5RTK的另ー個(gè)亞族，鑒定為FLK家族，被認(rèn)為由激酶插入結(jié)構(gòu)域受體的胎肝激酶-I (KDR/FLK-1)、胎肝激酶4 (FLK-4)和fms樣酪氨酸激酶I (f lt_l)組成。最初這些受體的每ー者都被認(rèn)為是造血細(xì)胞生長因子的受體。RTK的兩個(gè)其它亞族已被命名為FGF受體家族(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)和Met亞族(ciet和Ron)。由于在I3DGF亞族和FLK亞族之間的相似性，這兩個(gè)亞族經(jīng)常會(huì)放在一起考慮。在Plowman等人，1994，DN&P 7(6) :334-339中鑒定了已知的RTK亞族，其通過引用并入本文。非受體酪氨酸激酶表示缺乏細(xì)胞外序列和跨膜序列的細(xì)胞酶的集合體。目前，已鑒定了包括 11 個(gè)亞族(Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack 和 LIMK)在內(nèi)的超過24種單獨(dú)的非受體酪氨酸激酶。目前，非受體酪氨酸激酶Src亞族由最大數(shù)量的PTK組成，并包括Src、Yes、Fyn、Lyn> Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。酶的Src亞族與腫瘤發(fā)生有夫。Bolen，1993，Oncogen 8 :2025-2031中提供了非受體酪氨酸激酶更詳細(xì)的討論，其通過引用并入本文。 已發(fā)現(xiàn)，很多蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)，無論是否為RTK或非受體酪氨酸激酶，都涉及引起細(xì)胞信號級聯(lián)的細(xì)胞信號傳遞路徑，以及例如癌癥、銀屑病和高免疫反應(yīng)的病原體病癥。鑒于PTK對細(xì)胞増殖和與異常細(xì)胞增殖相關(guān)的疾病和障礙的控制、調(diào)節(jié)和調(diào)整的重要性，已使用多種方法嘗試鑒定受體和非受體酪氨酸激酶“抑制劑”，這些方法包括使用突變型配體(美國專利第4，966，849號)、可溶性受體和抗體(Kendal l&Thomas，1994，Proc. Nat ' I Acad. Sci 90 :10705-09 ；Kim 等人，1993，Nature 362 :841-844)、RNA 配體(Jellinek 等人,Biochemistry 33:10450-56) ;Takano 等人，1993, Mol. Bio. Cell 4:358A ；Kinsella 等人，1992，Exp. Cell Res. 199 :56-62 ；ffright 等人，1992，J. CellularPhys. 152 :448-57)和酪氨酸激酶抑制劑(美國專利第5，330，992號；Mariani等人，1994，Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35 :2268)。最近，已嘗試鑒定作為酪氨酸激酶抑制劑的小分子。例如，雙單環(huán)、雙環(huán)的或雜環(huán)芳基化合物(PCT申請第WO 92/20642號)、1，2-亞こ烯基-氮雜吲哚衍生物(PCT申請第WO 94/14808號)和I-環(huán)丙基_4_吡啶基-喹諾酮(美國專利第5，330，992號)通常被描述為酪氨酸激酶抑制劑。苯こ烯基化合物(美國專利第5，217，999號)、苯こ烯基-取代的吡啶基化合物(美國專利第5，302，606號)、某些喹唑啉衍生物(EP申請第O 566 266 Al號)、硒代吲哚(seleoindole)和硒化物(PCT申請第WO 94/03427號)、三環(huán)聚羥基化合物(PCT申請第WO 92/21660號)和芐基膦酸化合物(PCT申請第WO 91/15495號)已被描述為用作用于治療癌癥的酪氨酸激酶抑制劑的化合物。此外，研究了作為酪氨酸激酶抑制劑的其它小分子，例如美國專利第6，765，012號；第 6，541，504 號；第 6，747，025 號；第 5，792，783 號；第 5，834，504 號；第 5，883，113 號；第5，883，116號和第5，886，020號中所公開的化合物，所有這些專利的全部內(nèi)容通過引用并入。鑒定和使用由調(diào)控受體和非受體酪氨酸活性而特異性地抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物是本發(fā)明的ー個(gè)方面。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I所示的、能夠調(diào)控、調(diào)節(jié)和/或抑制酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物，以及該化合物和包含該化合物的組合物用于疾病治療和預(yù)防的用途。本發(fā)明化合物可以在通式I中找到
權(quán)利要求
1. 一種式I所示的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中X是NH。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中X是S。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中環(huán)A和環(huán)B獨(dú)立選自
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其選自 (I’ ) [({5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)批唳~2~基]-IH-卩比咯-3-基}羰基)氨基]乙酸； (2’ ) [({5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)批啶-2-基]-IH-吡咯-3-基}羰基)氨基]乙酸甲酯； (3’)({[5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-IH-吡咯-3-基]羰基}氨基)乙酸； (4’)({[5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-IH-吡咯-3-基]羰基}氨基)乙酸甲酯； (5’)5-[4-({3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯基}氨基)吡啶-2-基]-IH-吡咯-3-羧酸； (6’)5-[4-({3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯基}氨基)吡啶-2-基]-IH-吡咯-3-羧酸甲酯； (7’)5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)批唳_2_基]-N-輕基-IH-吡咯-3-羧酰胺； (8 ’)4-氟-N- (2-氟-5-甲基苯基)-3- [ (2- {4- [ (3-羥基哌啶-I-基)羰基]-IH-吡咯-2-基}吡啶-4-基)氧基]苯甲酰胺； (9’)N- (2, 3- 二輕丙基)-5-[4- (3- {[ (2-氟-5-甲基苯基)氨基]擬基}苯氧基)批啶-2-基]-IH-吡咯-3-羧酰胺；(10) N- (2-氟-5-甲基苯基)-3- [ (2- {4- [ (3-羥基吡咯烷-I-基)羰基]-IH-吡咯-2-基}吡啶-4-基)氧基]苯甲酰胺； (11’)5-[4-(3-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-羥基-IH-吡咯-3-羧酰胺； (12’ ) 5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)批啶-2-基]-IH-吡咯-3-羧酸甲酯； (13’ ) 5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)批啶-2-基]-IH-吡咯-3-羧酸； (14’ )N-乙基-5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶_2_基)_1H_吡咯-3-羧酰胺； (15’)N-(2，3- 二羥丙基)-5-(4-{3-[(3-甲基_2_糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-IH-吡咯-3-羧酰胺； (16’)5-(4-{3-[(3_甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-IH-吡咯-3-羧酰胺； (17’)N-羥基-5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶_2_基)_1H_吡咯-3-羧酰胺； (18’)N-(3-{[2-(4-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-I-基]羰基}_1H_ 吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-甲基-2-糠酰胺； (19’)5-[4_(3-{[(2_氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)卩比唳-2-基]_1H_批咯-3-羧酸； (20’)5-[4_(3-{[(2_氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)卩比唳-2-基]_1H_批咯-3-羧酸甲酯； (21’)5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-IH-吡咯-3-羧酸.2，3-二羥丙酯； (22’)5-[4- (3- {[ (3-甲基苯基)氨基]擬基}苯氧基)卩比唳-2-基]-IH-卩比咯-3-羧酸； (23’)5-[4- (3- {[ (3-甲基苯基)氨基]擬基}苯氧基)卩比唳-2-基]-IH-卩比咯-3-羧酸甲酯； (24’ )5-[4-(3-{[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]氨基}苯氧基)吡啶_2_基]-IH-吡咯-3-羧酸2-羥乙酯； (25’)5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶_2_基)-IH-吡咯-3-羧酸.2-羥乙酯； (26’ )5-[4-(3-{[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]氨基}苯氧基)吡啶_2_基]-IH-吡咯-3-羧酸； (27’ ) 5-[4- (3- {[ (3-甲基-2-噻吩基)擬基]氨基}苯氧基)批唳~2~基]-IH-批咯-3-羧酸甲酯； (28 ’ ) 5- (4- {4-氟-3- [ (3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}卩比唳~2~基)-IH-批咯-3-羧酸； (29’)5-(4-{4-氟-3-[(3-甲基_2_糠酰)氨基]苯氧基}吡啶_2_基)_1H_吡咯-3-羧酸甲酯； (30’)N-[二甲基(氧橋)_入 4 -硫酮]-5-(4-{3-[(3-甲基_2_糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-IH-吡咯-3-羧酰胺； (31’)N-(3-{[2-(4-{[(3S)-3-羥基吡咯烷-I-基]羰基}_1H_ 吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-甲基-2-糠酰胺； (32’ )5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶_2_基)-IH-吡咯-3-羧酸； (33’)5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶_2_基)-IH-吡咯-3-羧酸甲酯； (34’)3-甲基-N-(3-{[2-(1H-吡咯-2-基)吡啶_4_基]氧基}苯基)_2_糠酰胺；(35’)4-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶_2_基)-IH-吡咯-2-羧酸甲酯； (36’)2_氟-5-甲基-N-(4-{[2-(1H-吡咯-2-基)吡啶_4_基]氧基}苯基)苯甲酰胺； 和(37’ )3-甲基-N-(4-{[2-(1H-吡咯-2-基)吡啶_4_基]氧基}苯基)_2_糠酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，條件是當(dāng)環(huán)B是吡唑時(shí)，Riv不是苯基或經(jīng)取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中Y選自 (I' )-(CH2) g-O-(CH2) h-；(2' )-(CH2) g-NR1-(CH2) h-； (3' )-(CH2) g-S (O)n-(CH2) h-； (4' ) - (CH2) g-S02NR2- (CH2) h_ ； (5' ) - (CH2) g-NR2S02- (CH2) h_ ；(6' )-(CH2)g-CO-(CH2) h_; (7' )-(CH2) g-C (O)NR2-(CH2) h-；(8' )-(CH2)g-NR2C (0)-(CH2) h_; (9' ) - (CH2) g-NR2C (0) NR3- (CH2) h_ ； 和(10')單鍵。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中X是S。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中X是NH。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其選自
11. 一種式II所示的化合物
12.權(quán)利要求12所述的化合物，其中Z選自 (CH2) jN (R7) C (O)、C (0) N (R8) (CH2) j、(CH2) ^ (R7) C (0) N (R8) (CH2) j 和(CH2) ^ (R7) C (S)N(R8) (CH2)jo
13.權(quán)利要求12所述的化合物，其中Y選自 (I' )-(CH2) g-0-(CH2) h-；(2' )-(CH2) g-NR1-(CH2) h-； (3' )-(CH2) g-S (O)n-(CH2) h-； (4' ) - (CH2) g-S02NR2- (CH2) h_ ； (5' ) - (CH2) g-NR2S02- (CH2) h_ ；(6' )-(CH2)g-CO-(CH2) h_; (7' )-(CH2) g-C (O)NR2-(CH2) h-；(8' )-(CH2)g-NR2C (0)-(CH2) h_;(9' )-(CH2) g-C ^ C-(CH2) h-； (10' ) - (CH2) g-NR2C (0) NR3- (CH2) h_ ； 和(11')單鍵。
14.權(quán)利要求12所述的化合物，其中W是C。
15.權(quán)利要求12所述的化合物，其中環(huán)A和環(huán)B獨(dú)立選自
16.權(quán)利要求I所述的化合物，其用作酪氨酸激酶抑制劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其用于治療選自下列人的疾病或病癥中的一種直腸癌、肺癌、血癌、腎癌、肝癌、乳腺癌、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、年齡相關(guān)的黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、眼血管生成、視網(wǎng)膜水腫、視網(wǎng)膜缺血、糖尿病性黃斑水腫、囊樣黃斑水腫、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、靜脈分支阻塞、視網(wǎng)膜前新生血管形成、激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管形成、與角膜移植術(shù)相關(guān)的新生血管形成、青光眼和眼腫瘤、關(guān)節(jié)炎、再狹窄、肝硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、銀屑病、糖尿病、傷口愈合、炎癥、神經(jīng)變性疾病和免疫障礙。
18.—種藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求I所述的化合物和其藥學(xué)上可接受的載體。
19.權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述組合物包括片劑、膠囊、靜脈內(nèi)注射劑、肌內(nèi)注射劑、局部注射劑、外用乳膏劑、凝膠劑和軟膏劑、滴眼劑、眼膏劑、眼噴霧劑、眼用混懸劑、眼用乳液、玻璃體內(nèi)注射劑、囊下注射劑、眼用生物溶蝕性植入劑以及非生物溶蝕性眼用嵌入劑和長效制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新型化合物。本發(fā)明化合物是有效的酪氨酸激酶調(diào)節(jié)劑，并且適用于治療和預(yù)防與酪氨酸激酶受體異常的活性相關(guān)的疾病和病癥。
文檔編號A61K31/443GK102686577SQ201080048268
公開日2012年9月19日 申請日期2010年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月3日
發(fā)明者X·郭, Z·朱 申請人:阿勒根公司