專利名稱：口服用醫(yī)藥組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含(1幻-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共結晶體、維持(1S)-1，5-脫水-l-[3-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇的良好的溶出性和溶出穩(wěn)定性的固態(tài)醫(yī)藥組合物。此外，本發(fā)明涉及包含(IS)-1,5-脫水-l-[3- (1-苯并噻吩_2_基甲基)~4~氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共結晶體、維持(1S)-1，5-脫水-l-[3-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇的良好的溶出性和溶出穩(wěn)定性的固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造方法。還有，本發(fā)明還涉及結晶纖維素的在包含(1S)-1，5_脫水-l-[3-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共結晶體、維持(1S)-1，5-脫水-l-[3- (1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇的良好的溶出性和溶出穩(wěn)定性的固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造中的用途。
背景技術：
(IS)-I, 5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩_2_基甲基)_4_氟苯基]-D-葡糖醇(以下稱為“C-葡萄糖苷衍生物A”或“公知化合物A”)是安斯泰來制藥有限公司(τ· 7 f，7 製薬)研制的Na+-葡萄糖共轉運體抑制劑，已報道為可用于例如胰島素依賴型糖尿病(I 型糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病)等糖尿病及胰島素抗性疾病和肥胖的治療以及它們的預防的化合物(參照專利文獻1 實施例138)。此外，關于公知化合物A和L-脯氨酸的共結晶體，公開了涉及作為用于醫(yī)藥制造的原料藥的結晶具有一定的品質且保存穩(wěn)定性良好的和L-脯氨酸的共結晶體、以及包含該共結晶體作為有效成分的特別是可用作糖尿病治療劑的醫(yī)藥組合物的發(fā)明(專利文獻 2)?，F(xiàn)有技術文獻專利文獻專利文獻1 國際公開第W02004/080990號文本專利文獻2 國際公開第W02007/114475號文本

發(fā)明內容
發(fā)明所要解決的技術問題專利文獻1中所揭示的公知化合物A的結晶形成包合水合物(clathrate hydrate)，表現(xiàn)出根據溫濕度環(huán)境而由無水物可逆地變化為非化學計量的水合物的性質， 因此作為供于藥品的原料藥難以保持一定的品質。因此，作為具有一定的品質且保存穩(wěn)定性優(yōu)良的供于藥品的原料藥的結晶，公知化合物A以和L-脯氨酸的共結晶體的形式而被提{共。但是，在制造包含公知化合物A和L-脯氨酸的共結晶體的膠囊制劑時，發(fā)現(xiàn)了由于公知化合物A和L-脯氨酸的共結晶體具有的強凝集性而崩解性差、結果導致藥物的溶出速度變慢的問題。如果制劑的崩解性差、藥物的溶出速度變慢，則有可能產生生物利用度 (BA)降低、無法獲得藥理學上的充分的治療效果等問題。因此，本發(fā)明的目的在于提供包含公知化合物A的L-脯氨酸共結晶體而形成的具有良好溶出性的醫(yī)藥組合物。此外，本發(fā)明的另一目的在于提供包含公知化合物A的L-脯氨酸共結晶體而形成的具有良好溶出性的醫(yī)藥組合物的制造方法。還有，本發(fā)明的又一目的在于結晶纖維素的在包含公知化合物A和L-脯氨酸的共結晶體、維持公知化合物A的良好的溶出性和溶出穩(wěn)定性的固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造中的用途。解決技術問題所采用的技術方案本發(fā)明人通過采用本身公知的攪拌造粒機的濕式造粒法來制備包含公知化合物A 和L-脯氨酸(1 1)的共結晶體的造粒物，然后再由該造粒物制造片劑時，了解到該片劑在剛制造后具有良好的藥物溶出性，但發(fā)現(xiàn)崩解特性有變化，且溶出性還存在經時降低等問題。本發(fā)明人針對制劑制造中的藥物的狀態(tài)進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)對于公知化合物 A，由于制劑制造中使用的水，L-脯氨酸從共結晶體結構脫離從而公知化合物A變?yōu)橛坞x體；由于該公知化合物A的游離體特性而藥物溶出性得到暫時改善；以及經過一段時間后該公知化合物A的游離體與殘留于組合物內的L-脯氨酸再次通過氫鍵等的作用而生成凝集物。本發(fā)明人對在維持公知化合物A和L-脯氨酸的共結晶體結構的狀態(tài)下具有良好的溶出性的固態(tài)醫(yī)藥組合物進行了認真研究。對D-甘露糖醇、無水磷酸氫鈣、乳糖、結晶纖維素等賦形劑進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)含有結晶纖維素的固態(tài)醫(yī)藥組合物在維持公知化合物 A和L-脯氨酸的共結晶體結構的狀態(tài)下具有良好的溶出性，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明涉及下述技術內容。[1]固態(tài)醫(yī)藥組合物，包含(1S)-1，5_脫水-l-[3-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共結晶體以及結晶纖維素。[2]如[1]所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物，其中，結晶纖維素的量在醫(yī)藥組合物中為5重量％以上90重量％以下。[3]如[1]或[幻所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物，還包含崩解劑。[4]如[幻所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物，其中，崩解劑為選自羥基乙酸淀粉鈉及羥丙基含量為5重量％以上、低于16重量％的羥丙基纖維素的1種或2種以上的物質。[5]如[幻或[4]所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物，其中，崩解劑的量在醫(yī)藥組合物中為5
重量％以上90重量％以下。[6]如[1] [5]中任一項所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物，其在日本藥典第15次修訂版中記載的溶出試驗中，30分鐘時65%以上的(1幻-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇溶出。[7]固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造方法，包括以下的工序(1)將(1S)-1，5_脫水-l-[3-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共結晶體與結晶纖維素混合的工序，以及(2)在維持(1S)-1，5-脫水-l-[3-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共結晶體結構的狀態(tài)下對所得的混合物進行濕式造粒的工序。[8]如[7]所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造方法，還包括( 對造粒物進行壓縮成形的工序。[9]如[7]或[8]所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造方法，其中，結晶纖維素的量在醫(yī)藥組合物中為5重量％以上90重量％以下。[10]如[7]所述的制造方法，還包括在(1)工序中、(1)工序和(2)工序間、(2) 工序中或( 工序后進行添加崩解劑的工序。[11]如[10]所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造方法，其中，崩解劑為選自羥基乙酸淀粉鈉及羥丙基含量為5重量％以上、低于16重量％的羥丙基纖維素的1種或2種以上的物質。[12]如[10]或[11]所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造方法，其中，崩解劑的量在醫(yī)藥組合物中為5重量％以上90重量％以下。[13]如[7] [12]中任一項所述的制造方法，其用于制造在日本藥典第15次修訂版中記載的溶出試驗中，30分鐘時65%以上的(1S)-1，5-脫水-l-[3-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇溶出的固態(tài)醫(yī)藥組合物。[14]如[7]所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造方法，其中，濕式造粒在造粒過程中的固態(tài)醫(yī)藥組合物的最大含水值為5 30重量％的條件下進行。[15]結晶纖維素在包含(1S)-1，5_脫水-l-[3-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共結晶體的固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造中的用途。發(fā)明效果本發(fā)明的特征在于(1)包含公知化合物A和L-脯氨酸的共結晶體的藥品制劑表現(xiàn)出良好的溶出性，( 可提供溶出速度不經時變化而穩(wěn)定的藥品制劑，(3)由于表現(xiàn)出良好的溶出性，可發(fā)揮生物利用度(BA)得到改善、獲得藥理學上的充分的治療效果等作用。附圖的簡單說明

圖1為由實施例1所得的醫(yī)藥組合物的溶出曲線圖。圖2為由比較例1所得的醫(yī)藥組合物的溶出曲線圖。圖3為由比較例2所得的醫(yī)藥組合物的溶出曲線圖。圖4為由實施例3、4、5、6及9所得的醫(yī)藥組合物的溶出曲線圖。實施發(fā)明的方式以下，對本發(fā)明的固態(tài)醫(yī)藥組合物進行詳細說明。本說明書中的“公知化合物A和L-脯氨酸的共結晶體”是指公知化合物A和L-脯氨酸以11的摩爾比形成的單一的共結晶體。共結晶體結構的鑒定由差示掃描量熱計分析(DSC分析)及粉末X射線衍射等的結果示出。例如，采用粉末X射線衍射時，可通過衍射圖的衍射角O θ ))及相對強度進行區(qū)分(表1、表幻。另外，對于粉末X射線衍射， 在數(shù)據的性質上、結晶的同一性認定中重要的是晶格間距及整體的圖案；對于相對強度，可能會因結晶生長的方向、粒子的大小、測定條件而稍有變化，因此不應嚴密地解析。此外，在 X射線衍射中，如果公知化合物A結構特有的峰出現(xiàn)，但小到完全可以忽略，則認定為是公知化合物A和L-脯氨酸的共結晶體。
[表 1]表1 公知化合物A的衍射角O θ ))及相對強度
權利要求
1.固態(tài)醫(yī)藥組合物，其特征在于，包含(1S)-1，5-脫水-l-[3-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共結晶體以及結晶纖維素。
2.如權利要求1所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物，其特征在于，結晶纖維素的量在醫(yī)藥組合物中為5重量％以上90重量％以下。
3.如權利要求1或2所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物，其特征在于，還包含崩解劑。
4.如權利要求3所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物，其特征在于，崩解劑為選自羥基乙酸淀粉鈉及羥丙基含量為5重量％以上、低于16重量％的羥丙基纖維素的1種或2種以上的物質。
5.如權利要求3或4所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物，其特征在于，崩解劑的量在醫(yī)藥組合物中為5重量％以上90重量％以下。
6.如權利要求1 5中任一項所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物，其特征在于，在日本藥典第15 次修訂版中記載的溶出試驗中，30分鐘時65%以上的(1S)-1，5-脫水-l-[3-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇溶出。
7.固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造方法，其特征在于，包括以下的工序(1)將(1S)-1，5-脫水-l-[3-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和 L-脯氨酸的共結晶體與結晶纖維素混合的工序，以及(2)在維持(IS)-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共結晶體結構的狀態(tài)下對所得的混合物進行濕式造粒的工序。
8.如權利要求7所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造方法，其特征在于，還包括(3)對造粒物進行壓縮成形的工序。
9.如權利要求7或8所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造方法，其特征在于，結晶纖維素的量在醫(yī)藥組合物中為5重量％以上90重量％以下。
10.如權利要求7所述的制造方法，其特征在于，還包括在(1)工序中、(1)工序和(2) 工序間、( 工序中或( 工序后進行添加崩解劑的工序。
11.如權利要求10所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造方法，其特征在于，崩解劑為選自羥基乙酸淀粉鈉及羥丙基含量為5重量％以上、低于16重量％的羥丙基纖維素的1種或2種以上的物質。
12.如權利要求10或11所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造方法，其特征在于，崩解劑的量在醫(yī)藥組合物中為5重量％以上90重量％以下。
13.如權利要求7 12中任一項所述的制造方法，其特征在于，用于制造在日本藥典第15次修訂版中記載的溶出試驗中，30分鐘時65%以上的(IS)-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇溶出的固態(tài)醫(yī)藥組合物。
14.如權利要求7所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造方法，其特征在于，濕式造粒在造粒過程中的固態(tài)醫(yī)藥組合物的最大含水值為5 30重量％的條件下進行。
15.結晶纖維素在包含(1S)-1，5-脫水-l-[3-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共結晶體的固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造中的用途。全文摘要
本發(fā)明提供包含(1S)-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共結晶體以及結晶纖維素的固態(tài)醫(yī)藥組合物及該組合物的制造方法。
文檔編號A61K47/38GK102596206SQ20108004794
公開日2012年7月18日 申請日期2010年10月22日 優(yōu)先權日2009年10月23日
發(fā)明者坂浦啓介, 片川好史, 田村哲哉, 迫和博 申請人:安斯泰來制藥有限公司, 壽制藥株式會社