專利名稱：合成4，5，6，7-四氯-3’，6’-二羥基-2’，4’，5’，7’-四碘-3h-螺[異苯并呋喃-1，9’-呫噸]-3 ...的制作方法
合成 4，5，6，7-四氯-3’，6’ - 二羥基-2，，4，，5，，7，-四碘-3H-螺[異苯并呋喃-1,9’-咕噸]-3-酮(玫瑰紅)和
有關(guān)咕噸的方法與相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求于2009年9月18日提交的臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)61/M3，701的權(quán)益。 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及制備或合成和分離高度純化玫瑰紅、玫瑰紅內(nèi)酯和有關(guān)咕噸的方法， 以及涉及高度純化的玫瑰紅、玫瑰紅內(nèi)酯和有關(guān)咕噸。本發(fā)明的一方面涉及制備碘化熒光素衍生物的合成方法，所述衍生物最多含有2%重量，優(yōu)選小于0. 15%重量的單獨(dú)有機(jī)雜質(zhì)。將雜質(zhì)控制于0. 15%或1500ppm水平或更低與藥物效用有關(guān)，原因是其代表遵從 International Conference of Harmonisation(ICH)指南的合格門檻。因此，本發(fā)明的又一方面涉及本文所公開的新化合物的藥物效用和鑒定，為此目的特地設(shè)計(jì)上述合成來(lái)控制其形成。
背景技術(shù)：
熒光素結(jié)構(gòu)基元和從鄰苯二甲酸酐和間苯二酚的一步環(huán)化據(jù)信已首先在1871年描述于 Baeyer (Berichte. 1871 :4,555) Graebe (Annalen. 1887 :18,318)據(jù)信是首次使用鹵化鄰苯二甲酸酐作環(huán)化基底，在其報(bào)告提及使用相對(duì)間苯二酚過(guò)量的酸酐(1. 3當(dāng)量)。 二氯熒光素的碘化在1887年出現(xiàn)在文獻(xiàn)中，其報(bào)告于Le Royer (Annalen. 1887 =238,359)。 在20世紀(jì)，出現(xiàn)熒光素類似物的數(shù)種使用。該類化合物已用作紡織品染料、生物學(xué)染料、 非揮發(fā)性記憶裝置的構(gòu)造單元，熱成像基底和食品著色劑和化妝品著色劑。例如，赤蘚紅 (FD&C No. 3)和部分碘化的赤蘚紅(D&C Nos. 11和12)用作食品、藥物和化妝品染料。一種特別的四碘咕噸，玫瑰紅，已用于眼部疾病可視化，并以放射標(biāo)記形式用作肝功醫(yī)學(xué)診斷劑，在1965年出現(xiàn)在美國(guó)藥典中。然而，構(gòu)造玫瑰紅的咕噸核心的環(huán)化自1880的技術(shù)(在開口釜中高溫熔化)以來(lái)并未實(shí)質(zhì)改善，即使如此對(duì)合成非鹵化類似物和修飾熒光素基元是興許仍十分廣泛。已知合成方法產(chǎn)生一系列不可預(yù)測(cè)的和劣質(zhì)表征的雜質(zhì)，其包括衍生自反應(yīng)或降解過(guò)程的殘余溶劑、無(wú)機(jī)化合物和有機(jī)化合物。對(duì)于在工業(yè)應(yīng)用、食品染料或診斷學(xué)中的許多歷史用途這些雜質(zhì)是允許的。例如，美國(guó)的Code of Federal Regulations(CFR)允許FD&C No. 3 (赤蘚紅)的雜質(zhì)水平不超過(guò)1 %的一碘化雜質(zhì)且不超過(guò)9 %的其它更低碘化的熒光素。CFR也允許環(huán)化步驟產(chǎn)生的殘余雜質(zhì)，比如部分碘化的鄰苯二甲酸和間苯二酚(例如參見Kamikura，Shokuhin Eiseigaku Zasshi 1985 :26，243 和 Wada 等人，F(xiàn)ood. Add. Contam. 2004 :21，1137)。上述歷史著色劑規(guī)格完全不同于現(xiàn)代International Conference of Harmonisation(ICH)指南對(duì)于新藥物的要求，其要求報(bào)告0. 05%或更高的雜質(zhì)，全面鑒定水平0. 或更高的任意有機(jī)雜質(zhì)，以及大于0. 15%的任意雜質(zhì)的徹底毒理學(xué)規(guī)格，并且進(jìn)一步提供對(duì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)的限制，特別是對(duì)殘余溶劑的嚴(yán)格限制。于是，在將以治療劑量將該類化合物引入身體的情況下，日益重要的是控制良好、可預(yù)測(cè)的和可重現(xiàn)的合成方法。在合成步驟期間或在純化中不可預(yù)測(cè)地產(chǎn)生多種雜質(zhì)是上述規(guī)定中，特別是對(duì)于潛在的腸胃外藥物產(chǎn)品配制劑，所不允許的。為了制備試劑級(jí)別的玫瑰紅，美國(guó)藥典XXII推薦用HCl經(jīng)由酸/堿處理來(lái)純化玫瑰紅。發(fā)明人已非常令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在存在氧化劑比如過(guò)氧化氫或過(guò)一硫酸氫鉀的情況下，用含有或能夠產(chǎn)生含水氯陰離子的試劑處理碘化熒光素導(dǎo)致副反應(yīng)，其中I取代基中的一個(gè)或多個(gè)能被反式鹵化為Cl。這也能夠發(fā)生于存在氯化物自由基、次氯酸根離子或次氯酸的情況下。在制備玫瑰紅期間的該副反應(yīng)未有先期報(bào)告，因此必須仔細(xì)地控制環(huán)化步驟、碘化步驟和任意純化方案以預(yù)防該不希望的副反應(yīng)。雖然碘化熒光素類似物已有先期描述并常常上位提及措辭"鹵素"，這些在先公開中未有任一個(gè)顯得可以直接從碘-間苯二酚合成碘-咕噸取代的熒光素。另外，在先公開中未有任一個(gè)顯得需要在分子中存在至少一個(gè)碘，并且未有任一個(gè)要求保護(hù)這些化合物的必然依賴碘的藥物應(yīng)用。由于熒光素大量用于非治療目的，幾乎未有提及有關(guān)本發(fā)明的信息描述和概括實(shí)施制備該類化合物的高純度活性藥物成分所需要的方法，以及鑒定、表征和合成可以充當(dāng)人類治療劑或著色劑的次要副產(chǎn)物的方法。碘化咕噸已作為實(shí)施方式上位地包括在各種公開中，而玫瑰紅是首次描述于1880的熟知化合物。然而，這些參考文獻(xiàn)未有任一個(gè)描述由咕噸核心上的至少一個(gè)I和至少一個(gè)Cl取代基構(gòu)成的反式鹵化的次要產(chǎn)品的分離或鑒定，或者公開或指出其存在的可能性。發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)這些產(chǎn)品能夠以多至 2%重量存在于玫瑰紅商業(yè)樣品中。另外，在先參考文獻(xiàn)暗指較低碘化的咕噸污染物(例如，在目前的CFR 74. 303中對(duì)于赤蘚紅的染料證明允許不超過(guò)9% )，但是這些參考文獻(xiàn)未有任一個(gè)提出可在2’或4’位用氫取代的三碘化形式或其阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)或名稱(參見下文的圖Iq和Ir，并且參見U. S.專利號(hào)6，649，769對(duì)該骨架的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)的討論)。在先參考文獻(xiàn)中未有任一個(gè)教導(dǎo)或啟示所述分離或使得可以合成圍繞咕噸核心的獨(dú)立I/C1取代基。本發(fā)明鑒定、表征和確立有效地控制這些副產(chǎn)物的合成以滿足用于藥物應(yīng)用中所需要的標(biāo)準(zhǔn)的方法。此外，本發(fā)明方法避免這些副產(chǎn)物的不希望的形成、避免需要使用多種溶劑并且嚴(yán)格控制各試劑，這些全都改善用于藥物用途的方法的處理、收率、純度和可行性。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及控制制備用于藥物用途的式3和式4的碘化咕噸中的雜質(zhì)水平的物質(zhì)和方法，涉及制備這些碘化咕噸化合物的方法，并且公開了有關(guān)的但未預(yù)先預(yù)料的反式鹵化雜質(zhì)。本發(fā)明也涉及用于制備它們的物質(zhì)和方法，尤其是制備以適于藥用的純度的赤蘚紅(FD&C 3)、玫瑰紅和其它有關(guān)的碘化咕噸的方法。在一種實(shí)施方式中，該方法僅使用單一有機(jī)溶劑，低溫(小于100°C )并且要求使用很有限的添加劑和調(diào)節(jié)劑以避免形成雜質(zhì)。 避免形成反式鹵化雜質(zhì)可以例如這樣實(shí)現(xiàn)將反應(yīng)混合物中，特別是在碘化步驟期間的反應(yīng)混合物中的氯陰離子限制至小于1500ppm。不需要萃取、色譜或溶劑濃縮步驟，而且中間體以及最終化合物能夠經(jīng)由過(guò)濾或相似手段得以分離。本發(fā)明也涉及特定的類似物和新的化合物，特別是能夠經(jīng)由上文公開的方法制備或避免的那些。這些化合物已得以分離和確認(rèn)，并且適用于藥物、醫(yī)學(xué)、化妝品和著色劑使用。在又一種實(shí)施方式中，提供制備式3化合物的方法，
權(quán)利要求
1.制備式4化合物的方法
2.權(quán)利要求1的方法，其中式4化合物的反式鹵化雜質(zhì)占小于約0.15重量百分比。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述反式鹵化雜質(zhì)包含選自下述的至少一種化合物 2，，4，5，6，7_ 五氯 _3，，6，- 二羥基-4'，5'，7'-三碘 _3H_ 螺[異苯并呋喃-1，9'-咕噸]-3-酮；4，4'，5，6，7_ 五氯-3'，6' - 二羥基-2'，5'，7'-三碘-3H-螺 [異苯并呋喃 _1，9'-咕噸]-3-酮；2，，4，5，6，7，7，-六氯 _3，，6，- 二羥基 _4，，5，-二碘-3H-螺[異苯并呋喃-1，9 ’ -咕噸]-3-酮；4，4’，5，5 ’，6，7-六氯-3 ’，6 ’ - 二羥基-2，， 7’-二碘-3H-螺[異苯并呋喃-1，9’_ 咕噸]-3-酮；2' ,4,5,5'，6，7_ 六氯-3' ,6' -二羥基-4'，7' -二碘-3H-螺[異苯并呋喃_1，9'-咕噸]-3-酮； 它們的異構(gòu)醌型；及其混合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述酸性溶液包含小于約1500ppm的氯化物。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述酸性溶液包含選自熔點(diǎn)小于約250°C的烷基磺酸或芳基磺酸、熔點(diǎn)小于約250°C的烷基羧酸或芳基羧酸、非氯化物質(zhì)子酸、非氯化物路易斯酸的至少一種酸，其聚合物鍵合的制備物、其鹽、其水溶液，及其混合物，它們單用或與甲磺酸組I=I O
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述酸性溶液包含選自對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、樟腦磺酸的至少一種酸，其聚合物鍵合的制備物、其鹽、其水溶液，及其混合物，它們單用或與甲磺酸組合。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述酸性溶液包含甲磺酸。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述式2和式1化合物以約2.5 1至約3.2 1的比率組合。
9.權(quán)利要求1的方法，還包括在所述酸性溶液中在約85°C至約95°C的溫度將式1和式 2化合物加熱約1至約16小時(shí)的時(shí)間段。
10.權(quán)利要求1的方法，還包括分離式3a中間體化合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述分離包括懸浮式3a中間體化合物，收集式3a中間體化合物，用基本上不含氯陰離子的溶劑沖洗式3a中間體化合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述溶劑包含加熱至約60°C的丙酮和水的混合物。
13.權(quán)利要求1的方法，其中含有式3a中間體化合物和碘的所述溶液包含小于約 1500ppm氯化物。
14.權(quán)利要求1的方法，還包括在堿性溶液中在約20°C至約100°C的溫度將經(jīng)組合的式 3a中間體化合物和碘加熱約1至M小時(shí)的時(shí)間段。
15.權(quán)利要求14的方法，還包括在溶液中在約70°C至約95°C的溫度將經(jīng)組合的式3a 中間體化合物和碘加熱約1至M小時(shí)的時(shí)間段。
16.權(quán)利要求1的方法，其中所述堿性溶液包含選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其混合物的至少一種堿。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶液包含濃度0.4至1. OM的氫氧化鈉。
18.權(quán)利要求1的方法，還包括將至少一種碘增溶劑加入包含式3a中間體化合物和碘的溶液，其中所述碘增溶劑選自碘化鉀、碘化鋰、碘化鈉及其混合物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述碘增溶劑包含約1至約2.5當(dāng)量的碘化鈉。
20.權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)向溶液加入氧化劑和碘化物鹽原位產(chǎn)生碘化物，其中所述溶液基本上不含氯陰離子、氯離子自由基、次氯酸鹽、次氯酸或其混合物。
21.權(quán)利要求1的方法，還包括在形成式4化合物之后將碘捕獲劑加入溶液，其中所述碘捕獲劑選自硫代硫酸鈉、硫代硫酸鉀、硫代硫酸銨、亞硫酸鉀、亞硫酸鈉及其混合物。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述碘捕獲劑是亞硫酸鈉。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述碘捕獲劑的加入在約10°C或更低的溫度進(jìn)行。
24.權(quán)利要求1的方法，其中R11和R12包含鈉。
25.用于制備式4化合物的方法
26.權(quán)利要求25的方法，其中式4化合物的反式鹵化雜質(zhì)占小于約0.15的重量百分比。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述反式鹵化雜質(zhì)包含選自下述的至少一種化合物 2，，4，5，6，7_ 五氯 _3，，6，- 二羥基-4'，5'，7'-三碘 _3H_ 螺[異苯并呋喃-1，·9'-咕噸]-3-酮；4，4'，5，6，7_ 五氯-3'，6' - 二羥基-2'，5'，7'-三碘-3H-螺 [異苯并呋喃 _1，9'-咕噸]-3-酮；2，，4，5，6，7，7，-六氯 _3，，·6，- 二羥基 _4，，5，- 二碘-3H-螺[異苯并呋喃-1，9 ’ -咕噸]-3-酮；4，4’，5，5 ’，6，7-六氯-3 ’，6 ’ - 二羥基-2，， 7’-二碘-3H-螺[異苯并呋喃-·1，9’_ 咕噸]-3-酮；2' ,4,5,5'，6，7_ 六氯-3' ,6' -二羥基-4'，V -二碘-3H-螺[異苯并呋喃_1，9'-咕噸]-3-酮；其異構(gòu)醌型；及其混合物。
28.權(quán)利要求25的方法，其中所述酸性溶液包含小于約1500ppm的氯化物。
29.權(quán)利要求25的方法，還包括在堿性溶液中在約20°C至約100°C的溫度將經(jīng)組合的式3a化合物和碘加熱約1至M小時(shí)的時(shí)間段。
30.權(quán)利要求四的方法，還包括在溶液中在約70°C至約95°C的溫度將經(jīng)組合的式3a 化合物和碘加熱約2至18小時(shí)的時(shí)間段。
31.權(quán)利要求25的方法，其中所述溶液包含選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其混合物的至少一種堿。
32.權(quán)利要求25的方法，其中所述溶液包含濃度0.4至1. OM的氫氧化鈉。
33.權(quán)利要求25的方法，還包括將至少一種碘增溶劑加入包含式3a化合物和碘的溶液，其中所述碘增溶劑選自碘化鉀、碘化鋰、碘化鈉及其混合物。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述碘增溶劑包含約1至約2.5當(dāng)量的碘化鈉。
35.權(quán)利要求25的方法，其中通過(guò)向溶液加入氧化劑和碘化物鹽原位產(chǎn)生碘化物，其中所述溶液基本上不含氯陰離子、氯離子自由基、次氯酸鹽、次氯酸或其混合物。
36.權(quán)利要求25的方法，還包括在形成式4化合物之后將碘捕獲劑加入溶液，其中所述碘捕獲劑選自硫代硫酸鈉、硫代硫酸鉀、硫代硫酸銨、亞硫酸鉀、亞硫酸鈉及其混合物。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述碘捕獲劑是亞硫酸鈉。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述碘捕獲劑的加入在約10°C或更低的溫度進(jìn)行。
39.權(quán)利要求25的方法，其中R11和R12包含鈉。
40.用于制備式3化合物的方法
41.權(quán)利要求40的方法，其中式3化合物的反式鹵化雜質(zhì)占小于約0.15的重量百分比。
42.權(quán)利要求40的方法，其中所述反式鹵化雜質(zhì)包含選自下述的至少一種化合物 2，，4，5，6，7_ 五氯 _3，，6，- 二羥基-4'，5'，7'-三碘 _3H_ 螺[異苯并呋喃-1，9'-咕噸]-3-酮；4，4'，5，6，7_ 五氯-3'，6' - 二羥基-2'，5'，7'-三碘-3H-螺 [異苯并呋喃 _1，9'-咕噸]-3-酮；2，，4，5，6，7，7，-六氯 _3，，6，- 二羥基 _4，，5，-二碘-3H-螺[異苯并呋喃-1，9 ’ -咕噸]-3-酮；4，4’，5，5 ’，6，7-六氯-3 ’，6 ’ - 二羥基-2，， 7’-二碘-3H-螺[異苯并呋喃-1，9’_ 咕噸]-3-酮；2' ,4,5,5'，6，7_ 六氯-3' ,6' -二羥基-4'，7' -二碘-3H-螺[異苯并呋喃_1，9'-咕噸]-3-酮； 其異構(gòu)醌型；及其混合物。
43.權(quán)利要求40的方法，其中所述酸性溶液包含小于約1500ppm的氯化物。
44.權(quán)利要求40的方法，其中所述酸性溶液包含選自熔點(diǎn)小于約250°C的烷基磺酸或芳基磺酸、熔點(diǎn)小于約250°C的烷基羧酸或芳基羧酸、非氯化物質(zhì)子酸、非氯化物路易斯酸的至少一種酸，其聚合物鍵合的制備物、其鹽、其水溶液，及其混合物，它們單用或與甲磺酸組合。
45.權(quán)利要求40的方法，其中所述酸性溶液包含選自對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、樟腦磺酸的至少一種酸，其聚合物鍵合的制備物、其鹽、其水溶液，及其混合物，它們單用或與甲磺酸組合。
46.權(quán)利要求40的方法，其中所述酸性溶液包含甲磺酸。
47.權(quán)利要求40的方法，其中所述式2和式1化合物以約2.5 1至約3. 2 1的比率組合。
48.權(quán)利要求40的方法，還包括在所述酸性溶液中在約85°C至約95°C的溫度將式1和式2化合物加熱約1至約16小時(shí)的時(shí)間段。
49.權(quán)利要求40的方法，還包括分離式3a中間體化合物。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述分離包括懸浮式3a中間體化合物，收集式3a中間體化合物，并用基本上不含氯陰離子的溶劑沖洗式3a中間體化合物。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述溶劑包含加熱至約60°C的丙酮和水的混合物。
52.權(quán)利要求40的方法，其中含有式3a中間體化合物的溶液包含小于約1500ppm的氯化物。
53.權(quán)利要求40的方法，還包括在堿性溶液中在約20°C至約100°C的溫度將經(jīng)組合的式3a中間體化合物和碘加熱約1至M小時(shí)的時(shí)間段。
54.權(quán)利要求53的方法，還包括在溶液中在約70°C至約95°C的溫度將經(jīng)組合的式3a 中間體化合物和碘加熱約1至M小時(shí)的時(shí)間段。
55.權(quán)利要求40的方法，其中組合的式3a中間體化合物和碘的溶液包含選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其混合物的至少一種堿。
56.權(quán)利要求40的方法，其中所述溶液包含濃度0.4至1. OM的氫氧化鈉。
57.權(quán)利要求40的方法，還包括將至少一種碘增溶劑加入包含經(jīng)組合的式3a中間體化合物和碘的溶液，其中所述碘增溶劑選自碘化鉀、碘化鋰、碘化鈉及其混合物。
58.權(quán)利要求57的方法，其中所述碘增溶劑包含約1至約2.5當(dāng)量的碘化鈉。
59.權(quán)利要求40的方法，其中通過(guò)向含有式3a中間體化合物的溶液加入氧化劑和碘化物鹽原位產(chǎn)生碘化物，其中所述溶液基本上不含氯陰離子、氯離子自由基、次氯酸鹽、次氯酸或其混合物。
60.權(quán)利要求40的方法，還包括在形成式3化合物之后將碘捕獲劑加入溶液，其中所述碘捕獲劑選自硫代硫酸鈉、硫代硫酸鉀、硫代硫酸銨、亞硫酸鉀、亞硫酸鈉及其混合物。
61.權(quán)利要求60的方法，其中所述碘捕獲劑是亞硫酸鈉。
62.權(quán)利要求61的方法，其中碘捕獲劑的加入在約10°C或更低的溫度進(jìn)行。
63.權(quán)利要求40的方法，其中酸化包括將不含氯陰離子的酸加入含有式3的溶液。
64.權(quán)利要求63的方法，其中所述不含氯陰離子的酸包含濃度約1百分比至約5百分比的硫酸，并且其中以足以調(diào)節(jié)所述溶液PH至約pH 2至約pH 5的量加入所述硫酸。
65.權(quán)利要求64的方法，其中將所述pH調(diào)節(jié)至大約3。
66.權(quán)利要求40的方法，其中所述分離包括將式3化合物懸浮于選自水、二甲基甲酰胺、丙酮及其混合物的溶劑中；真空過(guò)濾；用選自水、二甲基甲酰胺、丙酮及其混合物的溶劑沖洗作為結(jié)果的濾液。
67.權(quán)利要求40的方法，其中將其中R1獨(dú)立地是Cl或Br，R2,R3、R4、&是I而&是H 的式3化合物轉(zhuǎn)化為式4醌型，其中R11和R12獨(dú)立地是H或能形成藥學(xué)上可接受的鹽的平衡離子。
68.權(quán)利要求67的方法，其中R11和R12包含鈉。
69.式4化合物，其中R1獨(dú)立地是F、Cl、Br、I、H或C1-C4烷基出2、R3>R4和&獨(dú)立地是C1、H或I，其中選自&、R3、R4、I 5的至少一個(gè)取代基是I且至少一個(gè)取代基是Cl或H出6 獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；R11和R12獨(dú)立地是H或能形成藥學(xué)上可接受的鹽的平衡離子；及其全部互變異構(gòu)體；其阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，其閉合內(nèi)酯衍生物，其對(duì)映體，其藥學(xué)上可接受的鹽，及其混合物，用于人類和動(dòng)物組織的化療治療。
70.用于體內(nèi)施用的藥物，其包含治療有效量的式4化合物
71.權(quán)利要求70的藥物，其中所述式4化合物占約0.001%至小于約20%重量。
72.權(quán)利要求71的藥物，其中所述式4化合物包含選自下述的化合物4,4'，5，6，7_ 五氯-3'，6' - 二羥基-2'，5'，7'-三碘 _3H_ 螺[異苯并呋喃-1， 9'-咕噸]-3-酮；2'，4，5，6，7-五氯-3，，6，- 二羥基-4'，5'，7'-三碘 _3H_ 螺[異苯并呋喃-1， 9'-咕噸]-3-酮；4，4’，5，5’，6，7-六氯-3’，6’ - 二羥基-2’，7’ - 二碘-3H-螺[異苯并呋喃-1，9’ -咕噸]-3-酮；2’，4，5，6，7，7’-六氯-3’，6’-二羥基-4’，5’-二碘-3!1-螺[異苯并呋喃 _1，9’ -咕噸]-3-酮；2' ,4,5,5' ,6,7-六氯-3'，6'-二羥基_4'，7'-二碘-3H-螺[異苯并呋喃-1，9'-咕噸]-3-酮；L“5,6, ι卜四溴-2'-氯-3'，6'--二羥基-4'，5‘，7'--二碘-3H-螺[異苯并呋喃-1，9'-咕噸]-3-酮；LU 5,6,ι了-四溴-4'-氯-3'，6'--二羥基-2'，5‘，7'--二碘-3H-螺[異苯并呋喃-ι，9'-咕噸]-3-酮；LU 5,6,1-四溴-2'，5' -二二氯-3'，6'-二羥基_-4' ，7'-二碘-3H-螺[異苯并呋喃-1,9'-咕噸]-3_-酮；LU 5,6,「-四溴-4'，5' -二二氯-3'，6'-二羥基·-2' ，7'-二碘-3H-螺[異苯并呋喃-1,9'-咕噸]-3--酮；LU 5,6,「-四溴-2'，7' -二二氯-3'，6'-二羥基·-4' ，5'-二碘-3H-螺[異苯并呋喃-1,9'-咕噸]-3--酮；L1,5,6,' -四溴-3 ‘，6'二羥基-2'，4'，5'--二鵬--3H--螺[異苯并呋喃-1，9'-咕噸]-3-酮；LU 5,6,「-四溴-3 ‘，6'二羥基-2'，4'，7'--二鵬--3H--螺[異苯并呋喃-1，9'-咕噸]-3-酮；LU 5,6,ι四氯-3'，6'-:二羥基-2' ，4'，5'--二鵬--3H--螺[異苯并呋喃-1，9'-咕噸]-3-酮；LU 5,6,ι四氯-3'，6'-:二羥基-2'，4'，7'--二鵬--3H--螺[異苯并呋喃-1，9'-咕噸]-3-酮；其異構(gòu)體；其鹽；及其混合物。
73.權(quán)利要求70的藥物，還包含在位置R11或R12之一或兩者偶聯(lián)于式4化合物的至少一個(gè)靶向部分，式4化合物中隊(duì)獨(dú)立地是F、Cl、Br、I、H或C「C4烷基；R2、R3> R4和&獨(dú)立地是C1、H或I，其中選自&、R3、R4、I 5的至少一個(gè)取代基是I且至少一個(gè)取代基是Cl或H ； &獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；及其全部互變異構(gòu)體；其阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體；其閉合內(nèi)酯衍生物；其對(duì)映體；其藥學(xué)上可接受的鹽及其混合物。
74.權(quán)利要求73的藥物，其中所述靶向部分選自脫氧核糖核酸(DNA)，核糖核酸(RNA)， 氨基酸，蛋白，抗體，配體，半抗原，碳水化合物受體，碳水化合物配合劑，脂質(zhì)受體，脂質(zhì)配合劑，蛋白質(zhì)受體，蛋白質(zhì)配合劑，螯合劑，包封載體，短鏈脂族烴，長(zhǎng)鏈脂族烴，芳烴，醛， 酮，醇，酯，酰胺，胺，腈，疊氮化物，親水部分，疏水部分及其混合物。
75.權(quán)利要求70的藥物，其中所述藥物于選自液體、半固體、固體、氣霧劑及其混合物的遞送載體中配制。
76.權(quán)利要求75的藥物，其中所述遞送載體選自含水懸浮液，非水懸浮液，溶液，霜?jiǎng)?軟膏劑，凝膠，糖漿劑，栓劑，片劑，膠囊和微滴噴霧劑。
77.權(quán)利要求70的藥物，其中所述遞送載體還包含選自賦形劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、緩沖劑、電解質(zhì)、組織穿透劑、組織柔化劑及其混合物的助劑。
78.權(quán)利要求70的藥物，其適于用于疾病的化療治療，所述疾病是影響皮膚和有關(guān)器官的疾病，影響口腔和消化道和有關(guān)器官的疾病，影響尿道和生殖道和有關(guān)器官的疾病，影響呼吸道和有關(guān)器官的疾病，影響循環(huán)系統(tǒng)和有關(guān)器官的疾病，影響頭部和頸部的疾病，影響內(nèi)分泌系統(tǒng)和淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)和有關(guān)器官的疾病，影響結(jié)締組織的疾病，影響在手術(shù)期間暴露的組織表面的疾病和牽涉微生物、病毒、真菌或寄生物感染的疾病。
79.權(quán)利要求78的藥物，其中所述化療治療包含選自下述的治療模式靜脈內(nèi)注射，腹腔內(nèi)注射，肌內(nèi)注射，顱內(nèi)注射，瘤內(nèi)注射，上皮內(nèi)注射，經(jīng)皮遞送，經(jīng)食管給藥，腹內(nèi)給藥， 闌尾內(nèi)給藥，動(dòng)脈內(nèi)給藥，關(guān)節(jié)內(nèi)給藥，支氣管內(nèi)給藥，頰內(nèi)給藥，囊內(nèi)給藥，賁門內(nèi)給藥，軟骨內(nèi)給藥，腔內(nèi)給藥，腦內(nèi)給藥，結(jié)腸內(nèi)給藥，皮內(nèi)給藥，囊內(nèi)給藥，真皮內(nèi)給藥，管內(nèi)給藥， 十二指腸內(nèi)給藥，束內(nèi)給藥，脂肪內(nèi)給藥，絲內(nèi)給藥，裂內(nèi)給藥，胃內(nèi)給藥，腺內(nèi)給藥，肝內(nèi)給藥，腸內(nèi)給藥，板內(nèi)給藥，病灶內(nèi)給藥，韌帶內(nèi)給藥，舌內(nèi)給藥，乳房?jī)?nèi)給藥，髓內(nèi)給藥，腦膜內(nèi)給藥，心肌內(nèi)給藥，鼻內(nèi)給藥，眼內(nèi)給藥，術(shù)中給藥，口內(nèi)給藥，骨內(nèi)給藥，卵巢內(nèi)給藥，胰內(nèi)給藥，壁內(nèi)/頂區(qū)內(nèi)給藥，骨盆內(nèi)給藥，心包內(nèi)給藥，會(huì)陰內(nèi)給藥，腹腔內(nèi)給藥，胎盤內(nèi)給藥，胸膜內(nèi)給藥，腦橋內(nèi)給藥，前列腺內(nèi)給藥，肺內(nèi)給藥，脊椎內(nèi)給藥，直腸內(nèi)給藥，腎內(nèi)給藥，鞏膜內(nèi)給藥，陰囊內(nèi)給藥，節(jié)內(nèi)給藥，蝶鞍內(nèi)給藥，脊柱內(nèi)給藥，脾內(nèi)給藥，胸骨內(nèi)給藥， 基質(zhì)內(nèi)給藥，滑膜內(nèi)給藥，跗骨內(nèi)給藥，睪丸內(nèi)給藥，胸內(nèi)給藥，扁桃體內(nèi)給藥，氣管內(nèi)給藥， 管內(nèi)給藥，鼓室內(nèi)給藥，輸尿管內(nèi)給藥，尿道內(nèi)給藥，子宮內(nèi)給藥，陰道內(nèi)給藥，血管內(nèi)給藥， 心/腦室內(nèi)給藥，脊柱內(nèi)給藥，膀胱內(nèi)給藥和玻璃體內(nèi)給藥。
80.式4化合物在制備藥物中的用途，所述藥物適于用于人類和動(dòng)物組織的化療治療，
81.式4化合物用于人類和動(dòng)物組織的疾病的化療治療的用途，
82.式4化合物在制備藥物中的用途，
83.式4化合物
84.權(quán)利要求81的用途，其中式4化合物，民獨(dú)立地是？、(1、81~、1、!1或(1-(；烷基；1 2、 R3、R4和&獨(dú)立地是C1、H或I，其中選自&、R3、R4、I 5的至少一個(gè)取代基是I且至少一個(gè)取代基是Cl或H出6獨(dú)立地是!1或(；-(；烷基；及其全部互變異構(gòu)體；其阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體；其閉合內(nèi)酯衍生物；其對(duì)映體；其藥學(xué)上可接受的鹽；及其混合物，占約0. 001%至小于約20%重量。
85.權(quán)利要求81的用途，還包括向人類或動(dòng)物組織內(nèi)或其貼近處給予治療有效量的式 4化合物，其中隊(duì)獨(dú)立地是F、Cl、Br、I、H或C1-C4烷基；R2、民、R4和&獨(dú)立地是Cl、H或I， 其中選自&、R3、R4、R5的至少一個(gè)取代基是I且至少一個(gè)取代基是Cl或H ；R6獨(dú)立地是H 或C1-C4烷基；及其全部互變異構(gòu)體；其阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體；其閉合內(nèi)酯衍生物；其對(duì)映體；其藥學(xué)上可接受的鹽；及其混合物。
86.權(quán)利要求85的用途，其中所述給予包含通過(guò)選自下述的途徑給藥?kù)o脈內(nèi)注射，腹腔內(nèi)注射，肌內(nèi)注射，顱內(nèi)注射，瘤內(nèi)注射，上皮內(nèi)注射，經(jīng)皮遞送，經(jīng)食管給藥，腹內(nèi)給藥， 闌尾內(nèi)給藥，動(dòng)脈內(nèi)給藥，關(guān)節(jié)內(nèi)給藥，支氣管內(nèi)給藥，頰內(nèi)給藥，囊內(nèi)給藥，賁門內(nèi)給藥，軟骨內(nèi)給藥，腔內(nèi)給藥，腦內(nèi)給藥，結(jié)腸內(nèi)給藥，皮內(nèi)給藥，囊內(nèi)給藥，真皮內(nèi)給藥，管內(nèi)給藥， 十二指腸內(nèi)給藥，束內(nèi)給藥，脂肪內(nèi)給藥，絲內(nèi)給藥，裂內(nèi)給藥，胃內(nèi)給藥，腺內(nèi)給藥，肝內(nèi)給藥，腸內(nèi)給藥，板內(nèi)給藥，病灶內(nèi)給藥，韌帶內(nèi)給藥，舌內(nèi)給藥，乳房?jī)?nèi)給藥，髓內(nèi)給藥，腦膜內(nèi)給藥，心肌內(nèi)給藥，鼻內(nèi)給藥，眼內(nèi)給藥，術(shù)中給藥，口內(nèi)給藥，骨內(nèi)給藥，卵巢內(nèi)給藥，胰內(nèi)給藥，壁內(nèi)/頂區(qū)內(nèi)給藥，骨盆內(nèi)給藥，心包內(nèi)給藥，會(huì)陰內(nèi)給藥，腹腔內(nèi)給藥，胎盤內(nèi)給藥，胸膜內(nèi)給藥，腦橋內(nèi)給藥，前列腺內(nèi)給藥，肺內(nèi)給藥，脊椎內(nèi)給藥，直腸內(nèi)給藥，腎內(nèi)給藥，鞏膜內(nèi)給藥，陰囊內(nèi)給藥，節(jié)內(nèi)給藥，蝶鞍內(nèi)給藥，脊柱內(nèi)給藥，脾內(nèi)給藥，胸骨內(nèi)給藥， 基質(zhì)內(nèi)給藥，滑膜內(nèi)給藥，跗骨內(nèi)給藥，睪丸內(nèi)給藥，胸內(nèi)給藥，扁桃體內(nèi)給藥，氣管內(nèi)給藥， 管內(nèi)給藥，鼓室內(nèi)給藥，輸尿管內(nèi)給藥，尿道內(nèi)給藥，子宮內(nèi)給藥，陰道內(nèi)給藥，血管內(nèi)給藥，腦室內(nèi)給藥，脊柱內(nèi)給藥，膀胱內(nèi)給藥，和玻璃體內(nèi)給藥。
87.用于化療治療的適于體內(nèi)給藥的藥物組合物，其包含式4化合物，
88.權(quán)利要求87的藥物組合物，其中所述式4化合物，其中R1獨(dú)立地是F、Cl、Br、I、 H或C1-C4烷基；&、I 3、R4禾口 R5獨(dú)立地是Cl、H或I，其中選自R2J3、R4、R5的至少一個(gè)取代基是I且至少一個(gè)取代基是Cl或H ;R6獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；及其全部互變異構(gòu)體；其阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體；其閉合內(nèi)酯衍生物；其對(duì)映體；其藥學(xué)上可接受的鹽；及其混合物，以大于約 0. 001%至小于約20%重量的濃度存在。
89.權(quán)利要求87的藥物組合物，還包含在位置R11或R12之一或兩者偶聯(lián)于所述式4化合物的至少一個(gè)靶向部分，式4化合物中隊(duì)獨(dú)立地是F、Cl、Br、I、H或C1-C4烷基；R2、R3、R4 和&獨(dú)立地是Cl、H或I，其中選自R2、R3、R4、R5的至少一個(gè)取代基是I且至少一個(gè)取代基是Cl或H ;R6獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；及其全部互變異構(gòu)體；其阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體；其閉合內(nèi)酯衍生物；其對(duì)映體；其藥學(xué)上可接受的鹽；及其混合物。
90.化學(xué)合成式4化合物的方法，
91.權(quán)利要求90的方法，其中式4化合物的任意單一反式鹵化雜質(zhì)占小于約0.15的重量百分比。
92.權(quán)利要求90的方法，其中所述反式鹵化雜質(zhì)包含選自下述的至少一種化合物 2，，4，5，6，7_ 五氯 _3，，6，- 二羥基-4'，5'，7'-三碘 _3H_ 螺[異苯并呋喃-1，9'-咕噸]-3-酮；4，4'，5，6，7_ 五氯-3'，6' - 二羥基-2'，5'，7'-三碘-3H-螺 [異苯并呋喃 _1，9'-咕噸]-3-酮；2，，4，5，6，7，7，-六氯 _3，，6，- 二羥基 _4，，5，- 二碘-3H-螺[異苯并呋喃-1，9 ’ -咕噸]-3-酮；4，4’，5，5 ’，6，7-六氯-3 ’，6 ’ - 二羥基-2，， 7’-二碘-3H-螺[異苯并呋喃-1，9’_ 咕噸]-3-酮；2' ,4,5,5'，6，7_ 六氯-3' ,6' -二羥基-4'，7' -二碘-3H-螺[異苯并呋喃_1，9'-咕噸]-3-酮； 其異構(gòu)醌型；及其混合物。
93.權(quán)利要求90的方法，其中所述溶液包含小于約1500ppm的氯化物。
94.權(quán)利要求90的方法，還包括在堿性溶液中在約20°C至約100°C的溫度將經(jīng)組合的式3a化合物和碘加熱約1至M小時(shí)的時(shí)間段。
95.權(quán)利要求94的方法，還包括在溶液中在約70°C至約95°C的溫度將經(jīng)組合的式3a 化合物和碘加熱約2至18小時(shí)的時(shí)間段。
96.權(quán)利要求90的方法，其中所述溶液包含選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其混合物的至少一種堿。
97.權(quán)利要求90的方法，其中所述溶液包含濃度0.4至1. OM的氫氧化鈉。
98.權(quán)利要求90的方法，還包括將至少一種碘增溶劑加入包含式3a化合物和碘的溶液，其中所述碘增溶劑選自碘化鉀、碘化鋰、碘化鈉及其混合物。
99.權(quán)利要求98的方法，其中所述碘增溶劑包含約1至約2.5當(dāng)量的碘化鈉。
100.權(quán)利要求90的方法，其中通過(guò)向溶液加入氧化劑和碘化物鹽原位產(chǎn)生碘化物，其中所述溶液基本上不含氯陰離子、氯離子自由基、次氯酸鹽、次氯酸或其混合物。
101.權(quán)利要求90的方法，還包括在形成式4化合物之后將碘捕獲劑加入溶液，其中所述碘捕獲劑選自硫代硫酸鈉、硫代硫酸鉀、硫代硫酸銨、亞硫酸鉀、亞硫酸鈉及其混合物。
102.權(quán)利要求101的方法，其中所述碘捕獲劑是亞硫酸鈉。
103.權(quán)利要求101的方法，其中碘捕獲劑的加入在約10°C或更低的溫度進(jìn)行。
104.權(quán)利要求90的方法，其中R11和R12包含鈉。
全文摘要
制備高純度碘化呫噸的新方法，其包括環(huán)化步驟，隨后是碘化步驟。不需要萃取、色譜或溶劑濃縮步驟，并且中間體以及最終化合物經(jīng)由過(guò)濾或相似手段進(jìn)行分離。該方法需要單一有機(jī)溶劑，并且各步驟在低于100℃的溫度完成。在反應(yīng)物中排除氯陰離子、氯自由基，次氯酸根離子或次氯酸或在氧化劑存在下可以原位產(chǎn)生這些種類的試劑，以預(yù)防不希望的雜質(zhì)形成。用這些方法已構(gòu)思和分離了數(shù)種新化合物。這些新化合物也已形成的新的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/35GK102548406SQ201080041506
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2010年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月18日
發(fā)明者E·A·沃奇特, J·辛格, K·巴比艾克, M·盧茲, T·C·斯科特 申請(qǐng)人:普羅維克圖斯藥品公司