專利名稱：多層梯度的陰道環(huán)的制作方法
多層梯度的陰道環(huán)相關(guān)申請的交叉引用
本申請要求2009年7月21提交的申請?zhí)枮?1/271391的美國臨時專利申請的申請日之利益，其公開的內(nèi)容通過參考而納入本文。
背景技術(shù)：
用于遞送一種或更多種藥物活性成分的陰道裝置是已知的。例如，美國專利US3995633和US3995634分別描述了優(yōu)選為球形或圓柱形的含有不同活性物質(zhì)的容器在特定的結(jié)構(gòu)保持架內(nèi)組裝。美國專利US4237885描述了由聚合物材料制成的管或圈，通過在管內(nèi)設(shè)置復(fù)數(shù)個分隔物的方式而劃分為復(fù)數(shù)個部分，其后在每個分隔開的管部分內(nèi)填充在硅流體內(nèi)的不同的活性物質(zhì)，隨后管的兩端相互連接。然而在這種釋放系統(tǒng)中，尤其是經(jīng)長期貯存后，活性材料會通過管壁從一個容器運送(擴散)至另一個容器，從而一段時間后活性物質(zhì)之間預(yù)設(shè)定的釋放速率存在改變的問題。EP0050867公開了一種雙層陰道環(huán)，其包含被優(yōu)選為硅彈性體的兩層所覆蓋的藥物學(xué)可接受的支撐環(huán)，從而內(nèi)層為裝載有活性物質(zhì)的硅彈性體。美國專利描述了一種由三層硅彈性體環(huán)形陰道遞送系統(tǒng)。此專利在背景技術(shù)部分描述了不同類型的已知陰道內(nèi)置環(huán)，然后其權(quán)利要求制定為’965專利中圖4所示類型的改進(jìn)的殼型陰道內(nèi)置環(huán)。在此專利中所示的層狀裝置通過’ 965專利中第6欄第 20行開始描述的方法特定地生產(chǎn)。在這些工序的每個中，無論是否包括有機聚硅氧烷或類似物，分離的彈性體環(huán)在與附加的這些層連接前都進(jìn)行固化處理。例如在每個實例中，如通過在有機溶劑中暴露以增加更進(jìn)一步的固化層或類似物的擴展工序等的各工序之前，環(huán)形的核心環(huán)先進(jìn)行固化處理。這將導(dǎo)致在每個實例中，在環(huán)內(nèi)的分離的固化層間的實體連接不同，通過陰道內(nèi)置環(huán)本身的藥物擴散受阻。美國專利US4596576描述了一種雙隔間陰道環(huán)，其中每個隔間含有一種不同的活性物質(zhì)。為得到在各活性物質(zhì)之間具有恒定釋放速率的適當(dāng)?shù)沫h(huán)，隔間的端部通過玻璃塞連接。公開的專利申請W097/02015描述了一種雙隔間裝置，第一隔間由核心、加藥中間層和無藥外層組成，第二隔間由加藥核心和無藥外層組成。EP876815描述了一種陰道環(huán)，其設(shè)計為在持續(xù)時間期間內(nèi)以固定的生理速率同時釋放孕激素類固醇化合物和雌激素類固醇化合物。藥物遞送系統(tǒng)包括一個包含熱塑性聚合體核心和熱塑性聚合體表皮的隔間，熱塑性聚合體核心含有孕激素化合物和雌激素化合物的混合物，孕激素化合物最初以相對低等級的過飽和方式溶解在聚合物核心材料內(nèi)。從以上描述中可知，如材料、層和隔間等在已開發(fā)的環(huán)裝置的設(shè)計中為發(fā)揮作用的各個方面是清楚的。
發(fā)明概要根據(jù)本發(fā)明，在先技術(shù)中的這些和其他難題已通過本發(fā)明包含復(fù)數(shù)個層的陰道環(huán)而克服，復(fù)數(shù)個層包括內(nèi)層和具有外表面的外層，復(fù)數(shù)個層中每層都包含硅彈性體，且其中復(fù)數(shù)個層中至少一層含有藥物活性成分，該復(fù)數(shù)個層包含使藥物活性成分從該至少一層暢通地擴散至外層的外表面的連續(xù)的硅體。根據(jù)本發(fā)明陰道環(huán)的一個優(yōu)選實施例，所述復(fù)數(shù)個層包含至少三個層，包括在內(nèi)層和外層之間的中間層。根據(jù)本發(fā)明陰道環(huán)的一個實施例，該復(fù)數(shù)個層中的至少一層包含均勻地散布在所述復(fù)數(shù)個層中的至少一層中的藥物活性成分。根據(jù)本發(fā)明陰道環(huán)的一個優(yōu)選實施例，所述三個層中至少兩個層包含藥物活性成分，其中藥物活性成分在所述三個層的至少兩個層中均勻地散布。在另一個實施例中，三個層中都包含藥物活性成分，其中藥物活性成分在該三層中均勻地散布。根據(jù)本發(fā)明陰道環(huán)的另一個實施例，外層不含有藥物活性成分。根據(jù)本發(fā)明陰道環(huán)的一個實施例，所述三個層中每層可含有不同的藥物活性成分，或含有藥物活性成分的組合。根據(jù)本發(fā)明陰道環(huán)的另一個實施例，所述三個層中每層包含相同的藥物活性成分。根據(jù)本發(fā)明陰道環(huán)的另一實施例，所述三個層中的一層只包含雌激素，三個層中的再一層只包含孕激素，三個層中的另外一層既包含雌激素又包含孕激素。根據(jù)本發(fā)明陰道環(huán)另一實施例，所述復(fù)數(shù)個層中的至少一層只包含殺菌劑或包含殺菌劑與孕激素的組合。根據(jù)本發(fā)明陰道環(huán)的另一實施例，所述復(fù)數(shù)個層中至少一層只包含PRM或只包含 SERM或包含PRM和SERM的組合。根據(jù)本發(fā)明另一實施例，陰道環(huán)具有減小的突釋效應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明，還公開了一種制造陰道環(huán)的方法。該方法包括制造具有包含內(nèi)層和外層的復(fù)數(shù)個層的陰道環(huán)，復(fù)數(shù)個層中每層都包含硅彈性體，且復(fù)數(shù)個層中至少一層包含藥物活性成分，該方法包括把復(fù)數(shù)個層中的每層一起擠壓以形成陰道環(huán)并同時固化復(fù)數(shù)個層中的每層，從而提供了連續(xù)的硅體，該硅體可使藥物活性成分從該至少一層暢通地擴散至外層的外表面。根據(jù)本發(fā)明方法的優(yōu)選實施例，所述復(fù)數(shù)個層包含至少三層，包括在內(nèi)層和外層之間的中間層。根據(jù)本發(fā)明方法的一個實施例，擠壓步驟包括同時擠壓所述復(fù)數(shù)個層并隨后使它們成型為陰道環(huán)的形式。根據(jù)本發(fā)明方法的另一實施例，擠壓步驟包括分別擠壓隨后形成陰道環(huán)的復(fù)數(shù)個層中的每層。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了遞送一種或更多種藥物活性成分的方法，包括插入根據(jù)本發(fā)明的陰道環(huán)至哺乳動物的陰道腔中，其中陰道環(huán)保留一段能充分地把藥物活性成分遞送至該哺乳動物所需的時間。本發(fā)明的陰道環(huán)可設(shè)計為降低了在其他陰道環(huán)中見到的突釋效應(yīng)的強度和/或提供一種或更多種藥物活性成分的基本恒定的釋放速率。本發(fā)明的第二方面與應(yīng)用本文描述的陰道環(huán)遞送一種或更多種藥物活性成分的方法相關(guān)。
附圖簡要說明
參照下文參照附圖的詳細(xì)描述本發(fā)明將被更充分地理解，其中。

圖1是根據(jù)本發(fā)明包括孕激素和雌激素組合的陰道環(huán)內(nèi)的孕激素釋放速率的圖解。圖2是根據(jù)本發(fā)明包括孕激素和雌激素組合的陰道環(huán)內(nèi)的雌激素釋放速率的圖解。圖3是根據(jù)本發(fā)明的陰道環(huán)的孕酮釋放速率與基體成分環(huán)相比較的圖解。圖4是根據(jù)本發(fā)明陰道環(huán)的頂部直視圖。本發(fā)明的詳細(xì)說明
在本說明書中，應(yīng)用了術(shù)語“多層陰道環(huán)”。本發(fā)明陰道環(huán)的多層或優(yōu)選為三層的實施例以這種方式稱謂是因為在環(huán)的準(zhǔn)備過程中包括謹(jǐn)慎分離的層。然而，如將在本說明書中清楚說明的一樣，當(dāng)環(huán)最終做好時，最初利用的各層相接觸并同時固化，因為單個的各層將形成單一的連續(xù)的固體，它們不再包括傳統(tǒng)意義上應(yīng)用的分離的“層”。在這點上，單一的環(huán)基體包括的單個的層為其內(nèi)包含不同濃度藥物或其他成分的環(huán)的區(qū)域。本發(fā)明為由允許有效地同步釋放一種或更多種藥物活性成分的硅彈性體構(gòu)成的多層陰道環(huán)藥物遞送系統(tǒng)。優(yōu)選地，本發(fā)明為硅彈性體構(gòu)成的三層(或更多層)陰道環(huán)藥物遞送系統(tǒng)。本陰道環(huán)的層狀結(jié)構(gòu)允許在陰道環(huán)內(nèi)建立梯度。當(dāng)與其他陰道環(huán)相比較時，層狀結(jié)構(gòu)可允許減小的突釋效應(yīng)。與其他陰道環(huán)相比，層狀結(jié)構(gòu)還可允許更恒定的活性成分的釋放速率。另外，多層設(shè)計允許超過一種藥物活性成分的遞送。當(dāng)以陰道傳送為優(yōu)選途徑時，本裝置還可適用于多種遞送功能。由于本發(fā)明陰道環(huán)生產(chǎn)的特定方法的優(yōu)點，與在先技術(shù)相比其具有獨特的結(jié)構(gòu)， 因此致使具有在先技術(shù)的任何這種裝置不可獲得的性能。特別地，本發(fā)明陰道環(huán)的層狀結(jié)構(gòu)包含連續(xù)的硅體而無需考慮確定這種結(jié)構(gòu)的各層。因而這樣允許藥物活性成分暢通地通過本裝置的各層擴散，同時允許單個層包括不同的活性藥物成分，或沒有任何藥物成分，或在任何情況下，即使包含相同的藥物成分的層超過一層，該裝置仍允許活性成分通過該裝置以恒定的釋放速度釋放至病人，尤其是與先前可能存在的此類裝置相比較時?，F(xiàn)在通過申請人設(shè)計的生產(chǎn)這種裝置的方法，所有這些都可得到，S卩，尤其是優(yōu)選為至少三層的多個層中的每層擠壓成陰道環(huán)的形式，然后在完整的環(huán)制出后，各層同時固化。因此，無論各層是分別地擠壓成最終產(chǎn)品還是同時地共同擠壓成最終產(chǎn)品，它們都只在產(chǎn)品最終成型后固化。這樣，我們意外地發(fā)現(xiàn)，通過這樣做能夠獲得本發(fā)明的獨特結(jié)構(gòu)，具有這種結(jié)構(gòu)的意想不到的效果現(xiàn)在也已實現(xiàn)。本發(fā)明陰道環(huán)2 (參見圖4)優(yōu)選地準(zhǔn)備至少三層具有不同或類似厚度(橫截面直徑為4. 0-10. 0 mm且總體直徑為40_70mm)的不同的層，三個層中每層都包含硅彈性體。所有層可由類似的硅橡膠組成或由化學(xué)成分彼此不同的硅橡膠組成，如氟硅氧烷或具有不同烷側(cè)基的硅樹脂。環(huán)的至少一層裝載有藥物活性成分。在一些實施例中，二個層含有藥物活性成分。 在另外的實施例中，三層含有藥物活性成分。在超過一層含有藥物活性成分的環(huán)的實施例中，每層中的藥物活性成分可能相同，或每層中的藥物活性成分可能不同，具有相同或不同的劑量。另外，該環(huán)可能包含含有相同藥物活性成分的兩個層，第三層含有不同的藥物活性成分，同樣地，可能具有相同或不同劑量。本發(fā)明陰道環(huán)可含有高達(dá)三種藥物活性成分且所有藥物活性成分都在結(jié)晶相。在任何情況下，關(guān)于根據(jù)本發(fā)明陰道環(huán)的含有藥物活性成分的任一層或多層，藥物活性成分均勻的散布在該特定層或多層中是優(yōu)選的。這一般可通過使活性成分與硅彈性體完全地混合而得到。該環(huán)還可包括一層或更多不含藥物活性成分的惰性層。在特定實施例中，該環(huán)包含惰性外層。這種惰性外層防止環(huán)表面微點蝕。在特定實施例中，環(huán)2由三層組成，最內(nèi)層 4和中間層5含有藥物活性成分，最外層6沒有藥物活性成分。在另外的實施例中，該環(huán)包含超過一層的不含有藥物活性成分的惰性層。在任何情況下，在這些實施例的每個中制造這種產(chǎn)品的優(yōu)選工序本質(zhì)上是相同的。因此，對于本發(fā)明優(yōu)選的三層結(jié)構(gòu)，具有不同藥物濃度(可能為零)的三組不同的藥-硅彈性體批料準(zhǔn)備好以制作陰道環(huán)的每個層。首先，在擠壓前，藥物和硅彈性體預(yù)先混合。然后，第二步，所有三組藥/硅彈性體批料放置在一個或多個擠壓器內(nèi)，然后同時擠壓。第三步，擠壓的材料放置在環(huán)模具中并加熱至固化需要的溫度并保持選定的一段時間，使得形成沒有邊界層的連續(xù)的環(huán)。以這種方式，本質(zhì)為固態(tài)的連續(xù)的基體類型體由該三層生成，藥物成分的暢通的擴散現(xiàn)可獲得。因此，盡管本發(fā)明陰道環(huán)2現(xiàn)在顯示為具有單一層，如圖4 所示，它實際上具有不同成分的三個各自的區(qū)域，因為它以上文所述的方式準(zhǔn)備各自的層。在文獻(xiàn)中已公開的各種生理上可接受的樹脂或彈性體都可用于制造陰道環(huán)，包括硅彈性體如，聚硅氧烷(polyorganosiloxanes)如聚二甲硅氧烷(polydimethylsiloxane)、 或二甲基硅氧烷(dimethylsiloxane)和甲基乙烯基硅氧烷(methylvinylsiloxane)的共聚物，常規(guī)硅橡膠，聚氨酯類，硅橡膠382 (Dow Corning)，乳膠橡膠(latex riAber)，聚酰胺(polyamides)，多元酉旨(polyesters)，聚四氣乙煉(polytetrafluoroethylene)，聚乙烯醋酸乙烯酯(polyethylene vinyl acetate)和尼龍。本發(fā)明的陰道環(huán)優(yōu)選地含有硅彈性體，更優(yōu)選為硅橡膠如醫(yī)療級別的有機聚硅氧烷(organopolysiloxanes)，如在以下
1.用過氧化物硫化催化劑硫化的有機聚硅氧烷(organopolysiloxanes)，過氧化物硫化催化劑例如過氧化苯甲酰(benzoyl peroxide)或二對氯苯甲酰過氧化物 (di-p-chlorobenzoyl peroxide)，在溫度大約為200° C，并需要在處理后加熱，如美國專利 2541137; 2723966; 2863846; 2890188 and 302四51 中所描述;
2.RTV (室溫硫化)類型的端羥基有機聚硅氧烷(hydroxyl-terminated organopolysiloxanes)，在大氣濕度下在有硫化催化劑存在時加入交聯(lián)劑后在室溫下硬化為彈性體。典型的硫化催化劑為羧酸的金屬鹽，優(yōu)選為錫鹽，如，辛酸錫(II)和2-己酸乙酯錫(II)；
3.單組分硅橡膠成分在室溫及大氣濕度下固化不需要任何進(jìn)一步的添加劑。這些單一組分成分含有具有二端可水解被酰氧基群組(two terminal-positioned hydrolyzable acyloxy groups)如醋酸基取代的率刀級有機聚娃氧；^(primarily organopolysiloxanes), 酰氧基群組(acyloxy groups)在大氣濕度下水解以形成三官能硅氧烷單元 (trifunctional siloxane units)，其可使聚合體交聯(lián)為固化的彈性體。這種有機聚硅氧燒(organopolysiloxanes)在如美國專利 US2927907 和 US3035016 及英國專利 798669 和804199中都有描述；
4.兩組分二甲聚硅氧烷(two-component dimethylpolysiIoxane)成分在室溫或升溫的情況下鉬催化并可附加交聯(lián)劑。醫(yī)用和/或非醫(yī)用的各層可從上述1至4級中選擇的彈性體來構(gòu)造。本發(fā)明陰道環(huán)的尺寸可由本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來確定。通常，陰道環(huán)典型地具有的總體直徑為約40mm至約70mm，優(yōu)選為從54mm至60mm。環(huán)的總體截面直徑范圍通常為從約4mm至約10mm，優(yōu)選為從約6mm至約9mm。因此，每層的厚度范圍通常為從約 0.5mm至約9mm。每層可具有相同或不同的厚度。外層6的厚度影響內(nèi)層4和中間層5內(nèi)的藥物到達(dá)陰道組織必須穿過的距離。因此，其可變化以控制藥物從中間層和內(nèi)層釋放的速率。本發(fā)明陰道環(huán)可通過首先在彈性體內(nèi)混合或散布藥物，如形成基體而準(zhǔn)備。藥物與基體材料一經(jīng)混合獲得基本均勻的散布后，便可通過塑型、鑄造、擠壓或其他適當(dāng)?shù)某绦蚴购铣傻姆稚Ⅲw具有所需的形狀。例如，分散體可通過包括共同擠壓的方法來準(zhǔn)備。在這種方法中，彈性體的各層，至少其中一層含有藥物，被共同擠壓，然后通過在藥物熔點以下的溫度加熱以固化。陰道環(huán)可通過單獨擠壓每層接著用適當(dāng)?shù)募夹g(shù)組裝然后固化多個層的方法來制造，或通過共同擠壓所有各層，包括三層實施例，以同時構(gòu)成環(huán)體，再接著同時固化所有層的方法來制造。另外，可單獨擠壓或共同擠壓化學(xué)成分不同的硅彈性體如氟硅氧烷 (fluorosilicone)或具有不同側(cè)基(pendant groups)的硅氧烷(siloxanes)，因此允許藥物活性成分與硅基體均勻地結(jié)合。在特定實施例中，三個層都含有相同藥物活性成分。在其他實施例中，環(huán)含有兩種不同的藥物活性成分。在另外的實施例中，環(huán)含有三種不同的藥物活性成分，或者，一層或更多的層包括藥物活性成分的組合，該組合包括，包含在至少一個其他層中的一種藥物活性成分以及一種不同的藥物活性成分，該不同的藥物活性成分包含或不包含在至少一個其他層中。每層中的活性物質(zhì)的濃度可以相同或不同。例如，可以最外層濃度低，中間層濃度較高，最內(nèi)層濃度更高。在一些實施例中，活性物質(zhì)的濃度在兩個層內(nèi)相同，而在第三層內(nèi)不同。作為示例，孕酮可使用下面不同的濃度外層內(nèi)藥物裝載濃度為3%、中間層內(nèi)藥物裝載濃度為19%且最內(nèi)層內(nèi)藥物裝載濃度為60%。每層內(nèi)藥物的濃度根據(jù)藥物活性成分的物理化學(xué)性質(zhì)而變化。典型地藥物濃度為從 0. 1% 至 60%O通過制造本發(fā)明的的多層形式的陰道環(huán)，其中一層或更多層內(nèi)具有不同濃度的第一藥物活性成分如雌激素，這種第一藥物活性成分與位于環(huán)體內(nèi)部不同或結(jié)合的層內(nèi)的第二藥物活性成分(如19-乙烯去甲睪酮等孕激素)一起從硅體有效地遞送是可能的。這種設(shè)計的改進(jìn)允許從環(huán)體內(nèi)低速且勻速地釋放第一藥物活性成分，與先前的類似器具相比其具有提高本裝置安全性能(降低凝塊如深靜脈血栓的發(fā)生率)的可能性。T 一種或更多種藥物活性成分可為任意適當(dāng)?shù)目赏ㄟ^陰道遞送的成分，包括類固醇、激素、避孕藥、雌激素、孕激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators, SERMs)、孕酮受體調(diào)節(jié)劑(progesterone receptor modulators,PRMs)、抗病毒藥物、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物(anti-retrovirals)(包括非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI)、化療藥物如氟二氧啼唆 (fluorouracil)、抗微生物如抗真菌、抗細(xì)菌或抗原生動物的藥物。雌激素包括雌二醇戊酸酯(estradiol valerate)、雌二醇苯甲酸酯(estradiol benzoate)>17-^ 二酉享(17_β estradiol)、if 1 ! 二酉享(estradiol cypionate)> If (estrone)、ψι RlR (piperazine estrone sulfate)、: H 酉享(estriol )、 乙基雌二醇(ethyl estradiol)、磷酸聚雌二醇(polyestradiol phosphate)、雌酮硫酸鉀(estrone potassium sulfate)、苯雌酚(benzestrol)、三對甲氧苯聚乙烯 (chlorotrianisene)> _ ^ (methallenestril)> 雙)(dienestrol)> 二 M
乙烯雌酚(diethylstilbestrol diphosphate)、炔雌醇甲醚(mestranol)、己烯雌酚 (diethylstilbestrol, DES)> SiCquinestranol)> 才直 ^)] # S(phytoestrogens)> 動物源性雌激素(animal-derived estrogens)(例如馬雌激素)、及動物源性雌激素 (animal-derived estrogens)白勺代^ 生物。孕激素包括孕酮(progesterone)、醋酸烯諾孕酮(nestorone)、醋酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)、屈螺酮(drospirenone)、地諾孕素(dienogest)、曲美孕酮(trimegestone)、17-輕孕酮衍生物(17-hydroxy progesterone derivatives)、 19-去甲睪酮衍生物(19-nor-testosterone derivatives)、19-去甲孕酮衍生物炔諾酮(19-nor-progesterone derivatives norethindrone)、醋塊諾酮(norethindrone acetate)、異炔諾酮(norethynodrel)、甲基炔諾酮(norgestrel)、月虧炔諾酮 (norgestimate)>^i|@|^:i^i|(ethynodiol diacetate)>i:#Mfl|i;#I|(allylestrenol)> 炔雌烯酉享(Iynoestrenol)、fuingestanol acetate、美羅孕酮(medrogestone)、諾孕烯酮(norgestrienone)、dimethiderome、乙炔睪酮(ethisterone)、環(huán)丙左旋炔諾孕酮(cyproterone levo-norgestrel)、甲炔諾酮(dl-norgestrel)、醋酸環(huán)丙孕酮(cyproterone acetate)、孕二烯酮(gestodene)、去氧孕烯(desogestrol)、 ^ M1 ψ (dydrogesterone)> 二 Il j^ (ethynodiol diacetate)> 甲 ￥ (medroxyprogesterone acetate)、甲地孕酮(megestrol acetate)、植物孕激素 (phytoprogestins)、云力物源個生孕激素(animal-derived progestins)、及動物源個生孕激素 (animal-derived progestins)白勺代 1111 1 生物。類固醇包括雄性激素如睪丸激素(testosterone)、甲基睪酮 (methyltestosterone)> 氟甲睪酮(fluoxymesterone)、環(huán)戊丙酸睪酮(testosterone cypionate)、庚酸睪酮(testosterone enanthate)、丙酸睪酮(testosterone propionate)、輕甲烯龍(oxymetholone)、乙基雌烯醇(ethylestrenol)、氧雄龍 (oxandrolone)> 苯丙酸 i若 ^(nandrolone phenpropionate)> 癸酸 i若 ^(nandrolone decanoate)、buccilate 睪酮(testosterone buccilate)、輕甲雄燒口比唑(stanozolol)、丙 SljffiftkitiKdromostanolone propionate)、雄留；!；希二if(androstenedione)、月兌氧表雄留 Sf(dehydropepiandrosterone)、硫酸月兌氧表雄留Sf(dehydroepiandrosterone sulfate) (DHEAS )、二氫睪丸酮(dihydrotestosterone )、植物雄激素(phytoandrogens )、動物源性 ^1= (animal-derived androgens)^ ]^lJ^1 (animal-derived androgens) 代謝衍生物。
雌激素受體調(diào)節(jié)劑(estrogen receptor modulators)包括三苯氧胺 (tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、克羅米酚(clomiphene)、屈洛昔芬(droloxifene)、 碘昔芬(idoxifene)、托瑞米芬(toremifene)、替勃龍(tibolone)、ICI 182,780、 ICI 164,384、二乙基固醇(diethylstilbesterol)、染料木黃酮(genistein)、萘福昔定(nafoxidine)、甲氧基降孕三烯炔二醇(moxestrol )、19-去孕酮衍生物 (19-nor-progesterone derivatives)、及 19-去睪酮衍生物(19-nor_testosterone derivatives)。孕激素受體調(diào)節(jié)齊[J(progestin receptor modulators)包括 RU486、CDB/VA 2914 (醋酸優(yōu)力司特，ulipristal acetate)、19-去孕酮衍生物(19-nor-progesterone derivatives)、及 19-去睪酮衍生物(19-nor_testosterone derivatives)、6_ 芳基-1，2- 二氫-2，2，4-三甲基喹啉衍生物(6-aryl-l, 2-dihydro-2, 2，4-trimethylquino line derivatives)、5-芳基-1,2-二氫-5H-苯并吡喃[3，4_f]喹啉衍生物(5-aryl-l, 2 -dihydro-5H-chromeno[3, 4-f]quinoline derivatives)』一燒基-1, 2- 二氧-苯并口比口南 [3，4-f]喹啉衍生物(5-alkyl 1，2-dihydro-chomeno[3, 4-f]quinoline derivatives)、及 6-噻盼氧喹啉衍生物(6-thiophenehydro-quinoline derivatives)。在特定實施例中，環(huán)既含有雌激素和又含有孕激素、或只有孕激素。此種類型的環(huán)特別適合于避孕。在其他實施例中，環(huán)只含有殺菌劑。此種類型的環(huán)特別適合于防止艾滋病(HIV/AIDS)。在另外的實施例中，環(huán)既含有孕激素又含有殺菌劑。此種類型的環(huán)特別適合于防止艾滋病(HIV/AIDS)和避孕的雙重目的。在另外的實施例中，環(huán)既含有選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)又含有孕酮受體調(diào)節(jié)劑(PRM)，或只含有PRM，或只含有SERM。此種類型的環(huán)可適用于纖維瘤的治療。本發(fā)明藥物成分的劑量和所需的藥物濃度可根據(jù)包括藥物活性成分藥效的幾個因素而變化。在普通醫(yī)師的技能范圍內(nèi)即能確定適當(dāng)?shù)膭┝?。動物試驗提供了確定人類治療的有效劑量的可靠的指引。有效劑量的種間類推可根據(jù)Mordenti，J和Chappell，W規(guī)定的規(guī)則進(jìn)行，在^cobi等編輯Pergamon出版社1989在紐約出版的《毒理動力學(xué)和新藥開發(fā)》中第42-96頁的“毒理動力學(xué)中種間類推的應(yīng)用”中規(guī)定。藥物的量的范圍一般從每天約0. Img至每天約300mg而變化。在一些實施例中，劑量一般從每天約0. 5mg至每天約 50mg而變化。在另外一些實施例中，劑量一般從每天約IOmg至每天約200mg而變化，在其他的，劑量一般從每天約IOmg至每天約50mg而變化。根據(jù)活性成分，本發(fā)明的環(huán)可作為激素替代療法的避孕用具、作為用于纖維瘤治療的預(yù)防性的殺菌劑(包括預(yù)防HIV的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物)和/或作為人類女性應(yīng)用的雙重保護(hù)裝置。環(huán)或裝置插入至陰道腔內(nèi)并在此保留所需的一段時間用于納入至裝置內(nèi)的藥物活性成分的給藥。本發(fā)明還包括遞送一種或更多種藥物活性成分的方法，包括插入本文描述的環(huán)至哺乳動物的陰道腔內(nèi)，其中環(huán)被保留一段能把藥物活性成分充分地遞送至哺乳動物所需的時間。示例。示例1 單獨擠壓。
用適當(dāng)?shù)墓鑿椥泽w材料制造的本陰道環(huán)的A和B部分在輥軋機上結(jié)合直至完全為平面狀態(tài)。然后將藥物負(fù)載與乳化輔料分別混合。下一步，乳化的藥物負(fù)載在硅薄片上輔設(shè)一定的厚度然后放置在輥軋機內(nèi)直至其變薄。重復(fù)上述程序以制造將組成環(huán)的其他層， 以這種方法不同的硅樹脂和/或藥物活性成分可根據(jù)需要而應(yīng)用。每個層放置在擠壓機內(nèi)并成型為適當(dāng)?shù)男螤?。這些具有形狀的硅樹脂/藥物活性成分的基體采用適當(dāng)?shù)募夹g(shù)組裝成環(huán)并根據(jù)程序硫化，最終完成陰道環(huán)。示例2:共同擠壓。運用共同擠壓技術(shù)通過多支管設(shè)備同時擠壓促使兩種成分結(jié)合在一起。以這種制造方法多層結(jié)構(gòu)可在一個步驟內(nèi)完成組裝。這種裝置的示例如美國專利US4756682中所描述。為組裝此處描述的陰道環(huán)，示例1中描述的硅樹脂/藥物活性成分的各層同時裝填入具有多支管附件的擠壓設(shè)備內(nèi)并在一個步驟內(nèi)擠壓及結(jié)合。示例3 體外釋放速率。在本示例中，由硅彈性體和藥物組成的陰道環(huán)通過單獨擠壓生成。對于19-乙烯去甲睪酮/雌二醇(19-norprogestin/estradiol)環(huán)，內(nèi)層具有7. 9%重量百分比的19-乙烯去甲睪酮(19-norprogestin)，中間層具有2. 5%重量百分比的雌二醇(estradiol)。外層不含有藥物。對于孕酮環(huán)，藥物在內(nèi)層和中間層內(nèi)都存在，外層沒有藥物。內(nèi)層含有25%重量百分比的孕酮，中間層含有1 重量百分比的孕酮。所有層中應(yīng)用的聚合體都為硅彈性體。為了比較的目的，準(zhǔn)備的陰道環(huán)產(chǎn)品為不含有藥物成分的三層陰道環(huán)產(chǎn)品。在第一個相比較的陰道環(huán)產(chǎn)品中，制造了具有含活性藥物成分的固化硅棒的“芯”，其與陰道環(huán)體自身完全分離地制造。環(huán)體通過在設(shè)置有在環(huán)體內(nèi)形成通道的模具內(nèi)注入硅樹脂而生成。芯本身含有藥物，以另外的步驟通過在適當(dāng)配置的模具內(nèi)注入硅樹脂/藥物混合物而成型，并允許其固化。然后在制造的最后階段將固化的硅棒插入環(huán)體內(nèi)的通道中，然后用醫(yī)用粘合劑密封。參照圖1和2的特定實施例，“芯”產(chǎn)品包括1 重量百分比的雌激素和 7. 9%的孕激素(19-乙烯去甲睪酮(19-norprogestin))。在第二相比較的陰道環(huán)產(chǎn)品中，藥物成分在單一環(huán)內(nèi)均勻散布的“基體”被制造。然后含有散布藥物的硅樹脂被注射入環(huán)模具內(nèi)，并允許其固化。參照圖3的特定實施例，“基體”產(chǎn)品包含20%重量百分比的孕酮。19-乙烯去甲睪酮(19-norprogestin)和雌二醇(estradiol) (E2)從每個陰道環(huán)， 包括本發(fā)明的三層陰道環(huán)、相比較的“芯”和“基體”環(huán)，的釋放速度通過懸掛在具有適當(dāng)?shù)南疵摻橘|(zhì)的密封的500mL聚四氟乙烯(PIFE)瓶內(nèi)而進(jìn)行體外確定。隨后試樣瓶在劇烈晃動的設(shè)置為37° C的水浴內(nèi)以一英寸的行程且每分鐘100次循環(huán)而搖動。洗脫介質(zhì)由重蒸餾水組成。洗脫介質(zhì)的樣品每隔M小時采集并同時分析釋放出的19-乙烯去甲睪酮 (19-norprogestin)和E2。在取樣后，更換洗脫介質(zhì)，試樣瓶放回晃動的水浴內(nèi)。首先轉(zhuǎn)至圖1，這是包括孕激素和雌激素化合物的如上文第0066段描述的三層產(chǎn)品與使用含有7. 9%重量百分比的19-乙烯去甲睪酮(19-norprogestin)和1 重量百分比的雌二醇(estradiol)的固化硅樹脂棒的含芯環(huán)之間的比較。如圖1所示，隨著時間的推移而測量孕激素釋放，數(shù)據(jù)清晰地表明，與相比較的具有芯材料的陰道環(huán)相比，本發(fā)明具有相比較量藥物的三層環(huán)的藥物釋放的范圍寬。當(dāng)然，除了本發(fā)明三層產(chǎn)品潛在的能以相同、 相似或不同的釋放水平遞送超過一種藥物成分的事實之外，這是附加的優(yōu)點。進(jìn)一步地，這使沒有其他藥物的交叉干擾地遞送超過一種藥物成為可能。轉(zhuǎn)回圖2，測量雌激素的釋放，再一次地，與圖1所示的孕激素釋放的情況相同，清楚地表明本發(fā)明三層產(chǎn)品相對芯環(huán)產(chǎn)品具有更寬的藥物釋放范圍。事實上，即使“芯”環(huán)產(chǎn)品包含更多的雌激素成分(1 與三層環(huán)內(nèi)的2. 5%相比較)，結(jié)果出乎意料地顯示即使具有較少的藥物裝載總量本發(fā)明三層環(huán)仍能以相似或更高的速率遞送藥物。需要指出的是在這個方面，每層內(nèi)藥物總量并不準(zhǔn)確地反應(yīng)整個環(huán)自身藥物的重量百分比，因為在多層環(huán)中每個同心環(huán)將具有不同的圓周，因而具有不同的重量。這反過來又將影響整個環(huán)內(nèi)的藥物重量百分比。然而，為在本文示例的目的，選擇重量百分比以提供在此討論的相比較的結(jié)果并顯示在附圖中。轉(zhuǎn)至圖3，在這種情況下三層結(jié)構(gòu)只含有孕酮，如上文第0066段所述，與同樣包括孕酮重量百分比為20%的基體產(chǎn)品相比較。從圖3中可以看出，應(yīng)用本發(fā)明三層結(jié)構(gòu)，與相比較的基體產(chǎn)品相比，藥物的釋放更易于控制及恒定，進(jìn)一步地，三層環(huán)與基體產(chǎn)品相比較最初的突釋效應(yīng)顯著地減小。本說明書中引用的專利或非專利出版物指示本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)水平。所有這些出版物和專利申請以相同的程度作為參考而納入本文，即每個特定的出版物或?qū)＠暾埦唧w而分別地作為參考而納入本文。盡管本文參照特定實施例描述了本發(fā)明，可以理解的是這些實施例僅說明本發(fā)明原理和應(yīng)用的示例。因而可以理解的是在不偏離所附權(quán)利要求書限定的本發(fā)明的精神和范圍，可對示例性的實施例進(jìn)行各種改變而設(shè)計出其它方案。
權(quán)利要求
1.一種陰道環(huán)，包含至少包括內(nèi)層和具有外表面的外層的復(fù)數(shù)個層，所述復(fù)數(shù)個層中每層都包含硅彈性體，所述復(fù)數(shù)個層中至少一層包含藥物活性成分，所述復(fù)數(shù)個層包含連續(xù)的硅樹脂體，該硅樹脂體可提供所述藥物活性成分從所述至少一層至所述外層的所述外表面的暢通的擴散。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，其中所述復(fù)數(shù)個層至少包含三個層，包括在所述內(nèi)層和所述外層之間的中間層。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，其中所述藥物活性成分均勻地散布在所述復(fù)數(shù)個層的所述至少一層中。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的陰道環(huán)，其中所述至少三個層中的至少二個層包含均勻地散布在所述至少三個層中的所述至少二個層中的藥物活性成分。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的陰道環(huán)，其中所述至少三個層中每個層都包含均勻地散布在所述至少三個層的每個層中的藥物活性成分。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，其中所述外層不含有藥物活性成分。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的陰道環(huán)，其中所述至少三個層中每層都含有不同的藥物活性成分或含有藥物活性成分的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的陰道環(huán)，其中所述至少三個層中每層都包含相同的藥物活性成分。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的陰道環(huán)，其中所述至少三個層中的一層只含有雌激素，所述至少三個層中的再一層只含有孕激素，所述至少三個層中的另一層既含有雌激素又含有孕激素。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，其中所述復(fù)數(shù)個層中的所述至少一層只包含殺菌劑或包含殺菌劑與孕激素的組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，其中所述復(fù)數(shù)個層的所述至少一層只包含PRM，或只包含SERM，或包含PRM和SERM的組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，其中所述陰道環(huán)具有減小的突釋效應(yīng)。
13.—種制造包含復(fù)數(shù)個層的陰道環(huán)的方法，所述復(fù)數(shù)個層包括內(nèi)層和具有外表面的外層，所述復(fù)數(shù)個層中每層都包含硅彈性體，所述復(fù)數(shù)個層中至少一層包含藥物活性成分， 所述方法包括把所述復(fù)數(shù)個層中的每層擠壓成所述陰道環(huán)的形式，同時固化所述復(fù)數(shù)個層中的每層以生成連續(xù)的硅樹脂體，所述硅樹脂體可提供所述藥物活性成分從所述至少一層至所述外層的所述外表面的暢通的擴散。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述復(fù)數(shù)個層包含至少三層，包括在所述內(nèi)層和所述外層之間的中間層。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述擠壓步驟包括將所述復(fù)數(shù)個層同時擠壓成所述陰道環(huán)的形式。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述擠壓步驟包括將所述復(fù)數(shù)個層中每層分別擠壓成所述陰道環(huán)的形式。
17.—種遞送一種或更多種藥物活性成分的方法，包括插入如權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)至哺乳動物的陰道腔內(nèi)，其中所述陰道環(huán)可保留一段能充分把所述藥物活性成分遞送至所述哺乳動物所需的時間。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種包括硅彈性體和藥物活性成分的多層陰道環(huán)2。該環(huán)包含若干層，至少一層含有藥物活性成分，而每層都是硅彈性體。多個層優(yōu)選地由包括內(nèi)層4、中間層5和外層6的這些不同成分的層制造。然而，在擠壓和同時固化后，環(huán)2包括連續(xù)的本體，其包括連續(xù)的硅樹脂體，可提供藥物活性成分從內(nèi)層4至外層6暢通的擴散。本發(fā)明同時公開了制造這些陰道環(huán)的方法及其應(yīng)用方法。
文檔編號A61K9/00GK102497855SQ201080040970
公開日2012年6月13日 申請日期2010年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月21日
發(fā)明者布魯斯.瓦里亞諾, 杰弗里.斯佩克, 瑪麗亞.特麗薩.薩連特, 西蒙娜.埃文斯 申請人:人口委員會股份有限公司