專利名稱：制備聯(lián)苯基咪唑化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備聯(lián)苯基咪唑化合物的方法和中間體，所述化合物用于制備具有血管緊張素IIl型受體拮抗劑活性和腎胰島素殘基溶酶(neprilysin)-抑制活性的化合物。
背景技術(shù)：
共同讓與的美國公開案第2008/(^69305號和第2009/00232 號(二者均頒予阿萊格雷蒂(Allegretti)等人，于2008年4月23日提出申請)揭示具有AT1受體拮抗劑活性和腎胰島素殘基溶酶(NEP)酶抑制活性的新穎化合物，所述案件的揭示內(nèi)容均以引用方式并入本文中。在一個實施例中，這些申請案揭示新穎化合物，例如4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[ ((S) -2-巰基-4-甲基戊酰基氨基)-甲基]咪唑-1-基甲基}-3'-氟聯(lián)苯基-2-甲酸。當(dāng)制備可長期儲存的化合物時和當(dāng)制備醫(yī)藥組合物和調(diào)配物時，經(jīng)常期望既不吸濕也不潮解的治療劑的結(jié)晶形式。具有相對高熔點的結(jié)晶形式也是有利的，此允許所述材料在處理時不發(fā)生顯著分解。4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[(( -2-巰基-4-甲基戊?；被?-甲基]咪唑-1-基甲基}-3'-氟聯(lián)苯基-2-甲酸的結(jié)晶游離堿形式揭示于共同讓與的美國公開案第2010/0081697號(頒予超(Chao)等人，于2009年9月四日提出申請)中，其揭示內(nèi)容以引用方式并入本文中。這些公開案和申請案中揭示的化合物是通過通常需要通過色譜法純化一種或一種以上聯(lián)苯基咪唑中間體的技術(shù)制備。研發(fā)不需要所述純化步驟的方法具有若干優(yōu)點。本發(fā)明滿足此需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及新穎中間體和用于制備中間體的改良方法，所述中間體用于制備式IV 化合物
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之方法，其中所述有機(jī)稀釋劑是甲苯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述堿性水性稀釋劑是NaOH。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑是四丁基溴化銨。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含制備所述式I化合物的結(jié)晶形式的步驟。
6.一種制備式II化合物，
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述鈀-膦催化劑是鈀催化劑和膦源的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述鈀催化劑是乙酸鈀(II)且所述膦源是二 (1-金剛烷基)_正丁基膦。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述還原劑是氫/拉尼鎳(Raneynickel)或Pd/C0
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其進(jìn)一步包含制備所述式II化合物的結(jié)晶形式的步馬聚ο
11.一種制備式III化合物，
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中步驟(a)中的所述鈀-膦催化劑是鈀催化劑和膦源的組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述鈀催化劑是乙酸鈀(II)且所述膦源是二 (1-金剛烷基)_正丁基膦。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中步驟(c)中的所述還原劑是氫/拉尼鎳。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其進(jìn)一步包含制備所述式III化合物的結(jié)晶形式的步驟。
16.一種式3化合物，
17.一種式4化合物，
18.—種結(jié)晶4' -(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3'-氟聯(lián)苯基-2-甲酸叔丁基酯，其特征在于粉末χ射線衍射圖案在5.2,10. 43士0. 2、15.65士0. 2,20. 63士0. 2 和 31. 91 士0. 2 的 2 θ 值處包含衍射峰。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中所述化合物的特征進(jìn)一步在于在選自以下的2 θ值處包含一個或一個以上額外衍射峰12. 74士0. 2,14. 90士0. 2,18. 20士0. 2、 21. 71 士0. 2,23. 03士0. 2,23. 96士0. 2 和 24. 86士0. 2。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中所述化合物的特征在于在粉末χ射線衍射圖案中峰位置實質(zhì)上與

圖1中所示圖案的峰位置一致。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中所述化合物的特征在于示差掃描熱量測定跡線中具有約76. 0°C的熔點。
22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中所述化合物的特征在于示差掃描熱量測定跡線實質(zhì)上與圖2中所示者一致。
23.一種制備根據(jù)權(quán)利要求18所述的結(jié)晶化合物的方法，其包含a)用庚烷將4'-(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3'-氟聯(lián)苯基-2-甲酸叔丁基酯處理到完全溶解；b)冷卻以實現(xiàn)結(jié)晶；和c)分離所得固體以產(chǎn)生根據(jù)權(quán)利要求18所述的結(jié)晶化合物。
24.一種結(jié)晶4' _{5-[((S)-2-乙?；蛲榛?4-甲基戊?；被?甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基} -3 ‘-氟聯(lián)苯基-2-甲酸，其特征在于粉末χ射線衍射圖案在 5. 24士0. 2,7. 16士0. 2、13. 68士0. 2 和 15. 98士0. 2 的 2 θ 值處包含衍射峰。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的化合物，其中所述化合物的特征進(jìn)一步在于在選自以下的2 θ值處包含一個或一個以上額外衍射峰8. 10士0. 2,11.洸士0. 2,12. 06士0. 2、16.62士0. 2,20. 12士0. 2,20. 78士0. 2,23. 24士0. 2 和 26. 28士0. 2。
26.根據(jù)權(quán)利要求M所述的化合物，其中所述化合物的特征在于在粉末χ射線衍射圖案中峰位置實質(zhì)上與圖3中所示圖案的峰位置一致。
27.根據(jù)權(quán)利要求M所述的化合物，其中所述化合物的特征在于示差掃描熱量測定跡線中具有約130.9°C的熔點。
28.根據(jù)權(quán)利要求M所述的化合物，其中所述化合物的特征在于示差掃描熱量測定跡線實質(zhì)上與圖4中所示者一致。
29.一種制備根據(jù)權(quán)利要求M所述的結(jié)晶化合物的方法，其包含a)用乙酸異丙酯將4' _{5-[((S)-2-乙?；蛲榛?4-甲基戊?；被?甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基} -3 ‘-氟聯(lián)苯基-2-甲酸處理到完全溶解；b)冷卻以實現(xiàn)結(jié)晶；和c)分離所得固體以產(chǎn)生根據(jù)權(quán)利要求M所述的結(jié)晶化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供制備可用于制備式(IV)化合物或其鹽的中間體的方法，其中R1-3是如說明書中所定義。
文檔編號A61P29/00GK102482229SQ201080039973
公開日2012年5月30日 申請日期2010年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月29日
發(fā)明者張偉江, 皮埃爾-讓·科爾松, 蒂莫西·法斯 申請人:施萬制藥