專利名稱：用于治療眼、耳或鼻感染的包含非那沙星的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及用于治療眼、耳或鼻障礙的方法。本發(fā)明特別涉及用包含非那沙星或非那沙星衍生物的組合物治療眼、耳、或鼻感染。
背景技術(shù)：
對常規(guī)的抗微生物劑治療的微生物抗性是醫(yī)學(xué)從業(yè)者持續(xù)存在的憂慮?？剐詥栴}沒被克服，都需要穩(wěn)定供給用于治療微生物感染的新療法以便抵消使得常規(guī)治療效果降低或者在某些情況下使其無效的微生物突變效果。尤其是，對喹諾酮抗生素的抗性越來越受關(guān)注。喹諾酮抗生素已知具有希望的抗微生物特性。例如，用于治療眼、耳和鼻病癥的喹諾酮化合物公開于U. S.專利號6，716，830，通過援引將其全部內(nèi)容并入本文。非那沙星已被描述用于治療胃螺桿菌(H. pylori)感染。Buissormiere等人，“Antimicrobial activity of a new fluoroquinolone，finafloxacin，against H. Pylori in comparison to levofloxacin" Helicobacter，Vol.13(5) :465, Oct.2008 ； Matzke等人的美國專利號6，133，2600其中并未描述非那沙星的眼、耳和鼻施用。作為其許多應(yīng)用之一，使用具有抗微生物特性的組合物對治療眼感染比如結(jié)膜炎很重要。結(jié)膜炎能夠由各種微生物引起，絕大多數(shù)情況是由于細(xì)菌和/或病毒。不幸地，結(jié)膜炎癥狀并不特異于傳染性物的病原學(xué)，而是需要大量測試以確定致病因素或微生物。由于受感染影響的敏感組織，需要仔細(xì)選擇用于治療結(jié)膜炎的適當(dāng)試劑。鑒于上述的治療困難，需要用于治療結(jié)膜炎的組合物，其具有廣譜抗微生物特性、良性毒理學(xué)特征和/或防止觸染性試劑傳播的特征。耳感染比如具有鼓膜造孔術(shù)管(AOMT)的急性外耳炎(AOE)和急性中耳炎優(yōu)選用局部的抗微生物組合物治療，原因是使用口部抗微生物藥帶來全身性副作用風(fēng)險(xiǎn)，且有時(shí)候會無法根除所述感染并可能發(fā)展抗藥性菌株。近年來觀察到葡萄球菌和假單胞菌(耳感染的最常見原因)的喹諾酮抗性菌株的穩(wěn)定增加。在某些領(lǐng)域，分離自耳感染的假單胞菌菌株中一多半是喹諾酮抗性的。參見 Ballenger，s Otorhinolaryngology =Head and Neck Surgery, Snow, J.等人，第194頁，(2009)。此外，外耳一般是酸性環(huán)境由于存在耳垢。相應(yīng)地，需要在低PH有效的治療耳感染的額外局部組合物。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及治療眼、耳和鼻障礙的組合物，其包含非那沙星或其藥學(xué)上可接受的鹽，衍生物，對映體，或水合物。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述組合物用于治療眼、耳、和鼻感染，特別是由各種細(xì)菌種類引起的感染。優(yōu)選的非那沙星組合物具有酸性PH，其提供增加的抗微生物效力。額外地，本發(fā)明涉及用于治療感染的眼、耳或鼻組織的方法，包括用包含非那沙星的組合物治療感染的組織。本發(fā)明的組合物和方法用于治療急性耳感染，特別外耳道的那些比如具有鼓膜造孔術(shù)管(AOMT)的急性外耳炎(AOE)和急性中耳炎。由于存在耳垢，外耳環(huán)境一般具有酸性PH。發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在酸性PH測試的情況下，包含非那沙星的組合物一般比其它喹諾酮組合物對耳感染中一般存在的微生物更為有效。在用于局部治療外耳感染的情況下，本發(fā)明的非那沙星組合物還具有關(guān)于內(nèi)耳毒性的低潛力。相應(yīng)地，本發(fā)明的組合物和方法很適合局部治療耳感染。某些非那沙星組合物提供增加的抗微生物活性并且可以用來治療喹諾酮抗性微生物導(dǎo)致的感染。所述增加的活性據(jù)信源于非那沙星相對其它抗生素增加的效能和更佳的穿透特征的組合。眼用非那沙星組合物特別適合用于局部治療眼感染。所述組合物能夠在中性PH配制，并且保留其對普通眼病原體比如金黃色葡萄球菌的效力。前述的概要寬泛地描述本發(fā)明的某些實(shí)施方式的特征和技術(shù)優(yōu)勢。額外的特征和技術(shù)優(yōu)勢將描述于下文的發(fā)明詳述部分。據(jù)信是本發(fā)明特征的新特征將從發(fā)明詳述并聯(lián)系任意附圖考慮得到更佳理解。然而，本文提供的附圖期望有助于說明本發(fā)明或幫助理解本發(fā)明，而不是期望限制本發(fā)明的范圍。


與其中類似的編號表示類似的特征的附圖結(jié)合，參考下述描述可以更完成地理解本發(fā)明及其優(yōu)勢，其中圖Ia-Id是柱狀圖，表示耳感染的豚鼠模型的結(jié)果；圖2是顯示幾種喹諾酮抗微生物藥比較性角膜灌注數(shù)據(jù)的圖；圖3表示局部給藥之后非那沙星和環(huán)丙沙星在角膜組織中的眼藥代動力學(xué)研究
結(jié)果；圖4表示局部給藥之后非那沙星和環(huán)丙沙星在房水中的眼藥代動力學(xué)研究結(jié)果； 而圖5是柱狀圖，表示非那沙星和環(huán)丙沙星組合物在用金黃色葡萄球菌的兔角膜炎模型研究中的結(jié)果。發(fā)明詳述本發(fā)明組合物包含非那沙星或其藥學(xué)上可接受的鹽，衍生物，對映體，或水合物。非那沙星(8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-K4aS，7aS)-六氫吡咯并[3，4_b]_l，4-噁嗪-6 (2H)-基]-1，4- 二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸)具有下述結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.包含非那沙星的藥學(xué)上可接受的局部組合物，所述組合物適于治療眼、耳、或鼻感染 ο
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，包含濃度0.1至1. 0w/V%的非那沙星或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，包含濃度0.1至0. 5w/V%的非那沙星或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，包含濃度0.3至0. 的非那沙星或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，所述組合物具有5.0至7. 5的pH。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，所述組合物具有5.0至6. 0的pH。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，還包含抗炎劑。
8.用于治療眼、耳或鼻感染的方法，包括用藥學(xué)有效量的包含非那沙星的組合物治療所述感染。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述感染是鼻感染。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述感染是具有鼓膜造孔術(shù)管的急性外耳炎或急性中耳炎。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述組合物包含濃度0.1至1. 0w/V%的非那沙星或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述組合物包含濃度0.1至0. 5w/V%的非那沙星或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述組合物包含濃度0.3至0.的非那沙星或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，所述組合物具有5.0至7. 5的pH。
15.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，所述組合物具有5.0至6. 0的pH。
16.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，所述組合物還包含抗炎劑。
17.用于治療具有鼓膜造孔術(shù)管的急性外耳炎或急性中耳炎的方法，所述方法包括 將包含非那沙星的局部的耳用組合物滴注入受試者外耳道。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，所述組合物具有0.3至0.的非那沙星濃度和5. 0 至6. 0的pH。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，所述組合物還包含濃度0.3至1. 0W/v%的氯化鎂。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療眼、耳或鼻感染的方法，包括用包含非那沙星或非那沙星衍生物的組合物治療所述感染組織。本發(fā)明也涉及抗微生物組合物，包含非那沙星或非那沙星衍生物。該組合物適于治療眼、耳、或鼻感染。
文檔編號A61K31/5383GK102470139SQ201080029815
公開日2012年5月23日 申請日期2010年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月2日
發(fā)明者D·W·斯托曼, K·C·阿佩爾, M·A·寇翰 申請人:愛爾康研究有限公司