專利名稱：防止新生兒出生體重降低的風險的孕婦用來自牛乳的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于保健食品技術(shù)領(lǐng)域，更具體而言，本發(fā)明屬于用于防止新生兒出生體重降低的風險的食品組合物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
在日本直到1975年出生時小于或等于2500克 新生兒出生體重降低問題得到改善，然而，自1980年以來，在日本新生兒中出生體重降低的比例一直在增加。背后原因如下。在1980年之前，建議孕婦在懷孕期間有足夠的營養(yǎng)攝入，但是從1975-1980年，甚至在日本的一般市民中，開始被指出能量攝入過多也會導致肥胖或各種代謝問題。孕婦被警告說在懷孕期間的營養(yǎng)過量攝入，可能會導致異常分娩或引起妊娠并發(fā)癥。此外，還涉及到孕婦化妝品的要求。還指出其他原因為產(chǎn)科醫(yī)學理念的變化，早產(chǎn)兒數(shù)量的增加，20多歲年輕女性吸煙率增加，多胎妊娠增加的影響等(非專利文獻I)。新生兒出生時的體重降低可能與糖尿病，高血壓，冠狀動脈疾病等疾病相關(guān)(非專利文獻2)，另外，還公開了這也可能與代謝綜合癥相關(guān)。另外，低出生體重的新生兒呼吸功能大多是不成熟的，在這樣的嬰兒中，會有約25%發(fā)生早產(chǎn)呼吸暫停。有報道指出可能存在腦或其他器官疾病的發(fā)病風險。如上所述，新生兒出生時的低體重會產(chǎn)生各種負擔、紊亂或風險，所以認為防止出生時的低體重是重要的。作為其應對方法，認為重要的是有良好的飲食習慣(定期吃早餐等)(非專利文獻3)。此外，出生時的低體重兒的預測和診斷方法例如已經(jīng)在專利文獻I中被報道。需要說明的是，妊娠期維生素等營養(yǎng)素的必要性，特別是妊娠期中的葉酸的攝入已經(jīng)被提出了 40多年。一直認為葉酸缺乏與抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)形成有關(guān)。在懷孕前開始葉酸攝入，這是因為其可以降低神經(jīng)管缺陷的風險(NTD)(非專利文獻4)。此外，還公開了孕婦的維生素B12或葉酸缺乏與新生兒出生時的體重降低之間的相關(guān)性(非專利文獻5)。專利文獻I :日本特表2002-512047號非專利文獻 I http://www. aiiku. or. jp/aiiku/jigyo/contents/kaisetsu/ks0207/ks0207.htm非專利文獻2 =Lancet 1999，第 353 卷，第 9166 期，第 1789-1792 頁非專利文獻3 http://www. asagumi. jp/asagohan/txt/1-6非專利文獻4 :Report Concerning Reduction in the Risk of the Onset ofNeural Tube Defects(December 2000)Conference concerning Risk of the Onset ofInborn Eiror (關(guān)于降低神經(jīng)管缺陷發(fā)病風險的報告(平成12年12月)關(guān)于降低先天性異常發(fā)生風險的研討會)非專利文獻5:Asia Pac Journal of Clinical Nutrition 2006,第 15 卷,第538-543 頁

發(fā)明內(nèi)容
本申請發(fā)明的第I課題在于開發(fā)一種藥物組合物或食品組合物，所述藥物組合物或食品組合物通過改善孕期營養(yǎng)，來改善新生兒的出生體重降低，防止新生兒體重降到低于新生兒體重平均水平(以下也稱為新生兒的出生體重降低)。另外，本發(fā)明的第2課題在于發(fā)明一種用于防止新生兒的出生體重降低的藥物組合物或食品組合物，所述藥物組合物或食品組合物面向下述孕婦由于以快餐作為主食并且維生素缺乏而導致營養(yǎng)不均衡，進而可能導致新生兒出生體重降低的風險增加(在近期低出生體重新生兒數(shù)量增加的背景條件下)。一直以來，葉酸作為懷孕期間孕婦的處方營養(yǎng)素使用，葉酸是一種水溶性維生素，且已知對光、酸、堿、熱等不穩(wěn)定。含有葉酸等的飲料(例如牛奶等)被指出在長期儲存中觀察到葉酸濃度下降等問題，例如(Nihon Chikusan Gakkaiho (日本畜產(chǎn)學會報)2009,第80卷，第41-45頁)。因此，一直希望提供一種不同于葉酸的妊娠期的營養(yǎng)素，安全、確實且
保存性良好的藥品或用于妊娠的特別用途食品或營養(yǎng)輔助食品。牛乳磷脂(牛乳磷脂或來自牛乳的磷脂)是安全的食品成分，熱穩(wěn)定和保存性優(yōu)異。通過攝入牛乳磷脂，成功地防止了新生兒出生體重降低，對孕婦和新生兒的健康作出了很大貢獻。本申請發(fā)明人等通過對孕期缺乏維生素B的大鼠給與牛乳磷脂，評價維生素B類對孕鼠的影響，并通過剛剛出生后的幼鼠體重、體長以及器官重量評價維生素B類對胎鼠期胎鼠的影響。結(jié)果，本申請發(fā)明人發(fā)現(xiàn)對于缺乏維生素B類的孕鼠(懷孕母鼠)，出生時幼鼠體重降低，然而，通過對缺乏維生素B類的孕鼠(懷孕母鼠)給與牛乳磷脂，可以防止出生時幼鼠體重降低。從而完成了本申請發(fā)明。本說明書包含部分或全部作為本申請優(yōu)先權(quán)基礎的日本專利申請2009-143615號的說明書及/或附圖中記載的內(nèi)容。本申請發(fā)明發(fā)揮下述極其優(yōu)異的效果通過使用作為食品攝取的安全的成分(牛乳磷脂)，可以防止新生兒出生體重降低。進而，一般來說，脂溶性維生素比水溶性維生素難以分解。因此，脂溶性牛乳磷脂在長期保持性(不分解)方面優(yōu)異。


[圖I]表示在妊娠第20天開腹取出胎鼠并測定胎鼠數(shù)量及其體重的結(jié)果。
具體實施例方式本申請發(fā)明包括一種防止出生體重降低劑，所述防止出生體重降低劑含有牛乳磷脂作為有效成分，通過所述防止出生體重降低劑可以防止新生兒出生體重降低。本申請發(fā)明包括一種減少出生體重降低風險劑，所述減少出生體重降低風險劑含有牛乳磷脂作為有效成分，通過所述減少出生體重降低風險劑可以減少新生兒出生體重降低的風險。進而，本申請發(fā)明還包括一種防止出生體重降低劑，所述防止出生體重降低劑含有牛乳磷脂作為有效成分，通過所述防止出生體重降低劑可以防止因孕婦缺乏維生素B類而導致的新生兒出生體重降低。本申請發(fā)明包括一種減少出生體重降低風險劑，所述減少出生體重降低風險劑含有牛乳磷脂作為有效成分，通過所述減少出生體重降低風險劑可以減少因孕婦缺乏維生素B類而導致的新生兒出生體重降低的風險。此外，本申請發(fā)明包括一種孕婦用藥物，通過對新生兒母親即孕婦給與所述孕婦用藥物，可以降低該新生兒成長后罹患與新生兒出生體重降低有關(guān)的糖尿病、高血壓、或冠狀動脈疾病的風險。I.防止新生兒出生體重降低在懷孕期間攝取缺乏維生素B類的食物(缺乏維生素B類)極有可能導致該孕婦生產(chǎn)的新生兒出生體重降低。出人意料的是，本申請發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)對攝取缺乏維生素B類的食物的孕婦給與牛乳磷脂時，可顯著抑制或防止新生兒出生體重降低。本申請發(fā)明的用于防止新生兒出生體重降低的組合物含有牛乳磷脂作為有效成
分，并且包括(I)防止出生體重降低劑，可以防止新生兒出生體重降低；(2)減小出生體重降低風險劑，可以減少新生兒出生體重降低的風險；(3)防止出生體重降低劑，可以防止因孕婦缺乏維生素B類而導致的新生兒出生體重降低；及(4)減少出生體重降低風險劑，可以減小因孕婦缺乏維生素B類而導致的新生兒出生體重降低的風險；1-1.用于防止新生兒出生體重降低的組合物在本申請發(fā)明中，作為用于防止新生兒出生體重降低的組合物的有效成分，可以舉出牛乳磷脂。作為牛乳磷脂，可以舉出用乙醇等從牛奶中提取脂質(zhì)成分，然后用丙酮進行牛乳磷脂的提取。例如來自牛乳的磷脂可以按照日本特開2002-226394A號中公開的公知方法進行制備。具體來說，來自牛乳的磷脂可以按照公知的方法[“Lipid Chemistry(脂質(zhì)化學)(生物化學實驗講座3) ”，日本生物化學學會編，第23頁，東京化學同人，1974 lipid IIphospholipid(脂質(zhì)II磷脂)(新生物化學實驗講座4) ”，日本生物化學學會編，第7頁，東京化學同人，1991]，從奶油制備時副反應產(chǎn)生的乳酪、奶酪制備時副反應產(chǎn)生的乳清或脫脂牛奶中進行溶劑萃取或通過利用各種色譜方法對該提取物進行分餾來進行制備。例如，來自牛乳的磷脂也可以從奶油、黃油或生產(chǎn)奶油時的副產(chǎn)物即奶油乳清(butter serum)中作為不溶于丙酮(溶劑)的成分獲得。奶油乳清也應用于牛奶市場領(lǐng)域，因此能夠購買到(例如新西蘭的Tatua公司制)。奶油乳清中含有大量的局部存在有磷脂的MFGM，因此奶油乳清適合作為提取磷脂的原料。為了從奶油乳清中分離磷脂，利用磷脂不溶于丙酮的性質(zhì)。通過多次丙酮提取，除去含有中性脂質(zhì)的丙酮可溶性成分，獲得含有經(jīng)濃縮磷脂的丙酮不溶性成分。將上述丙酮不溶性成分經(jīng)過真空濃縮除去丙酮，將該濃縮物經(jīng)過殺菌后進行冷凍干燥。將干燥物粉碎，得到來自牛乳的磷脂成分。例如可以舉出如上所述獲得的磷脂成分的組成為含有85% (重量％)的磷脂。在磷脂成分中存在含有磷脂酰膽堿和鞘磷脂等膽堿的成分。進而，作為牛乳磷脂，也可以使用“牛乳磷脂濃縮物”(包含大約5重量％膽堿；85重量％脂質(zhì)，10重量％灰分,4重量％碳水化合物，以及I重量％水分)或者含牛乳磷脂的乳制品“Hohoemi” (明治乳業(yè)株式會社制)。
2.孕婦用藥物本申請發(fā)明的藥物是下述孕婦用藥物，即，(I)孕婦用藥物(防止出生體重降低劑)，防止新生兒出生體重降低；(2)孕婦用藥物(減小出生體重降低風險劑)，減小新生兒出生體重降低風險；或
者
(3)孕婦用藥物，通過對新生兒母親即孕婦給與該孕婦用藥物，可以降低該新生兒成長后罹患與新生兒出生體重降低有關(guān)的疾病的風險。作為本申請發(fā)明的藥物，可以舉出以牛乳磷脂作為有效成分的、(I)孕婦用藥物(防止出生體重降低劑)，防止新生兒出生體重降低；(2)孕婦用藥物(減小出生體重降低風險劑)，減小新生兒出生體重降低風險；(3)孕婦用藥物，通過對新生兒母親即孕婦給與該孕婦用藥物，可以降低該新生兒成長后罹患與新生兒出生體重降低有關(guān)的疾病的風險。本申請發(fā)明的藥物可以采用散劑，顆粒劑，片劑，膠囊劑及溶液劑等合適的劑型。在制劑時可以添加賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等制劑中常用的助劑。作為賦形劑，例如包括淀粉、乳糖、蔗糖、甲基纖維素、羧甲基纖維素、海藻酸鈉、磷酸氫鈣、合成硅酸鋁、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基淀粉(HPS)等。另外，作為粘合劑，例如包括淀粉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、阿拉伯膠粉末、明膠、葡萄糖、蔗糖等的水溶液、或它們的水或乙醇溶液等。作為崩解劑，例如包括淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、羥丙基淀粉、磷酸鈣等。進而，作為潤滑劑，例如包括巴西棕櫚蠟、輕質(zhì)無水硅酸、合成硅酸鋁、天然硅酸鋁、合成硅酸鎂、氫化油、氫化植物油衍生物(Sterotex HM)、芝麻油、白蜂蠟、氧化鈦、干燥氫氧化鋁 膠化硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、磷酸氫鈣及十_■燒基硫酸納等。2-1本申請發(fā)明的藥物的給藥方式對于本申請發(fā)明的藥物，具體而言，(I)孕婦用藥物，防止新生兒出生體重降低；(2)孕婦用藥物，減小新生兒出生體重降低風險；或者(3)孕婦用藥物，通過對新生兒母親即孕婦給與該孕婦用藥物，可以降低該新生兒成長后罹患與新生兒出生體重降低有關(guān)的疾病的風險，可以口服或非腸道給與，可優(yōu)選口服給與。另外，關(guān)于本申請發(fā)明的藥物的口服劑量，例如，以膽堿計，在60mg 3. 5g/天、優(yōu)選IOOmg 3. 5g/天、較優(yōu)選200mg 3. 5g/天、更優(yōu)選350mg 3. 5g/天的范圍內(nèi)。對于“牛乳磷脂濃縮物”(含有大約5重量％的膽堿。85重量％脂質(zhì)，10重量％灰分，4重量％碳水化合物，以及I重量％水分)的劑量,在I. 4g 75g/天、優(yōu)選2. 4g 75g/天、較優(yōu)選4. 8g 75g/天、更優(yōu)選7. 5g 75g/天的范圍內(nèi)是理想的(American Journalof Clinical Nutrition (美國臨床營養(yǎng)學雜志)，2005,第 82 卷，第 111-117 頁；AmericanJournal of Clinical Nutrition (美國臨床營養(yǎng)學雜志)，2006,第 83 卷，第 905-911頁；European Journal of Nutrition (歐洲營養(yǎng)學雜志)，2007,第 46 卷，第 300-306 頁，Dietary Reference Intakes (膳食參考攝入)，第 411 頁)。在本申請發(fā)明中，在懷孕前即開始攝入防止新生兒出生體重降低的孕婦用藥物較為理想。優(yōu)選整個孕期至少攝取一次該孕婦用藥物，優(yōu)選在整個孕期持續(xù)攝取該孕婦用藥物(例如每天)。2-2.本申請發(fā)明的藥物給與對象本申請發(fā)明的藥物可以給與所有孕婦，所述藥物具體為(I)孕婦用藥物(防止出生體重降低劑)，防止新生兒出生體重降低；(2)孕婦用藥物(減小出生體重降低風險劑)，減小新生兒出生體重降低風險；或(3)孕婦用藥物，通過對新生兒母親即孕婦給與該孕婦用藥物，可以降低該新生兒成長后罹患與新生兒出生體重降低有關(guān)的疾病的風險。本申請發(fā)明的藥物特別適合營養(yǎng)攝入不均衡的孕婦服用。所述孕婦的具體例子包括維生素缺乏的孕婦，更具體的例子包括素食者及維生素B缺乏的孕婦。此處維生素B缺乏是指葉酸缺乏、維生素B2缺乏、維生素B6缺乏、以及維生素B12缺乏。3.孕婦用特別用途食品或營養(yǎng)輔助食品本發(fā)明的孕婦用特別用途食品或營養(yǎng)輔助食品為(I)孕婦用特殊用途食品或孕婦用營養(yǎng)輔助食品，防止新生兒出生體重降低；(2)孕婦用特殊用途食品或孕婦用營養(yǎng)輔助食品，減小新生兒出生體重降低風險；或者(3)孕婦用特殊用途食品或孕婦用營養(yǎng)輔助食品，通過新生兒母親即孕婦攝取該孕婦用食品或孕婦用營養(yǎng)輔助食品，可以降低該新生兒成長后罹患與新生兒出生體重降低有關(guān)的疾病的風險。本申請發(fā)明的特別用途食品或營養(yǎng)輔助食品含有牛乳磷脂作為有效成分，并且可以為固體狀(例如散劑和顆粒劑)，糊狀，液態(tài)或混懸狀中的任一種。例如當配制成飲料時，也可以添加甜味劑、酸化劑、維生素、以及其他配制飲料劑時常用的添加物。本申請發(fā)明的特殊用途食品或者營養(yǎng)輔助食品可以制成散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑或者溶液劑等適當劑型的補充食品(supplement)。進而，本申請發(fā)明的特殊用途食品或者營養(yǎng)輔助食品可以制成含有磷脂作為有效成分的食品添加劑，用于制備孕婦用特殊用途食品或營養(yǎng)輔助食品。對于本申請發(fā)明的特殊用途食品或者營養(yǎng)輔助食品的攝入量，例如，以膽堿計，在60mg 3. 5g/天、優(yōu)選IOOmg 3. 5g/天、較優(yōu)選200mg 3. 5g/天、更優(yōu)選350mg 3. 5g/天的范圍內(nèi)。對于“牛乳磷脂濃縮物”(含有大約5重量％的膽堿。85重量％脂質(zhì)，10重量％灰分,4重量％碳水化合物，以及I重量％水分)的攝入量,在I. 4g 75g/天、優(yōu)選2. 4g 75g/天、較優(yōu)選4. 8g 75g/天、更優(yōu)選7. 5g 75g/天的范圍內(nèi)是理想的(American Journal of Clinical Nutrition (美國臨床營養(yǎng)學雜志)2005,第 82 卷，第111-117 頁；American Journal of Clinical Nutrition (美國臨床營養(yǎng)學雜志)2006,第83 卷，第 905-911 頁；European Journal of Nutrition (歐洲營養(yǎng)學雜志)，2007,第 46 卷,第300-306頁，膳食參考攝入，第411頁)。實施例{實施例1}孕期攝入牛乳磷脂的影響實驗方法在該實驗中，將大鼠分成四組，每組八只大鼠，分4次飼養(yǎng)。在實驗開始時大鼠體重范圍是155g 165g，完成實驗時(妊娠期)大鼠體重范圍是240g 290g。此時，每組體重沒有明顯差異。(I)使9周齡雌性Wistar大鼠自由攝取低維生素食物(低維生素食物從AIN93G維生素復合物中除去維生素B2、葉酸、維生素B12、及重酒石酸膽堿)或者對照食物(對照組AIN93G)1 周。(表 I)(2)使10周齡雌性Wistar大鼠交配。(3)將確認了交配(plug)的當天作為妊娠0天。每組自由攝取試驗食物(AIN93G、低維生素食物、低維生素食物+牛乳磷脂(2. 6重量％ ;膽堿含量大約為40mg/g)，低維生素食物+重酒石酸膽堿(0. 25重量％ ))。自由攝取試驗食物直至妊娠20天。需要說明的是，在低維生素食物+牛乳磷脂、低維生素食物+重酒石酸膽堿、以及AIN93G中，膽堿濃度為
0. I重量％。在妊娠第20天時，通過靜脈采血約0. 3mL，進行開腹，取出胎鼠然后測定胎鼠的體重。需要說明的是，通常將同腹的胎鼠數(shù)規(guī)定為12+/-3(排除超出這個數(shù)目的大鼠)進行組間對比。在統(tǒng)計分析時，使用Statview(SAS公司制)單因素方差分析進行多重比較(Post-hoc Scheffe)檢驗。[表 I]
權(quán)利要求
1.一種藥物，是含有來自牛乳的磷脂作為有效成分的孕婦用藥物，所述藥物防止所述孕婦生產(chǎn)的新生兒的出生體重降低。
2.一種藥物，是含有來自牛乳的磷脂作為有效成分的孕婦用藥物，所述藥物防止所述孕婦生產(chǎn)的新生兒的出生體重降低的風險。
3.如權(quán)利要求I或2所述的藥物，為維生素B及葉酸的攝取不充分的孕婦用藥物。
4.如權(quán)利要求I至3中任一項所述的藥物，其中，來自牛乳的磷脂含有鞘磷脂及/或磷脂酰膽堿。
5.如權(quán)利要求I至4中任一項所述的藥物，其中，膽堿的含量至少為60mg/day。
6.一種孕婦用特別用途食品或營養(yǎng)輔助食品，含有來自牛乳的磷脂作為有效成分，所述孕婦用特別用途食品或營養(yǎng)輔助食品防止所述孕婦生產(chǎn)的新生兒的出生體重降低的風險。
7.如權(quán)利要求6所述的孕婦用特別用途食品或營養(yǎng)輔助食品，為維生素B及葉酸的攝取不充分的孕婦用特別用途食品或營養(yǎng)輔助食品。
8.如權(quán)利要求6或7所述的孕婦用特別用途食品或營養(yǎng)輔助食品，其中，來自牛乳的磷脂含有鞘磷脂及/或磷脂酰膽堿。
9.如權(quán)利要求6至8中任一項所述的孕婦用特別用途食品或營養(yǎng)輔助食品，其中，膽堿的含量至少為60mg/day。
10.一種用于調(diào)制孕婦用特別用途食品或營養(yǎng)輔助食品的食品添加物，含有來自牛乳的磷脂作為有效成分，防止新生兒的出生體重降低的風險。
全文摘要
本申請發(fā)明的課題在于開發(fā)一種藥物組合物或食品組合物，通過改善孕期營養(yǎng)，改善新生兒的出生體重降低的比率，防止新生兒體重降到低于新生兒體重平均水平(出生時的體重降低)。本申請發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一種防止出生體重降低劑，所述防止出生體重降低劑含有牛乳磷脂作為活性成分、且可以防止新生兒出生體重降低。
文檔編號A61K31/688GK102802442SQ201080026600
公開日2012年11月28日 申請日期2010年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月16日
發(fā)明者山田未央, 金子哲夫, 長田昌士, 高橋毅 申請人:株式會社明治