專利名稱：組合物用于治療粘膜炎的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療或預(yù)防粘膜炎的藥物組合物。本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防粘膜炎的方法。背景粘膜炎是消化道內(nèi)層的粘膜的疼痛炎癥和潰瘍的醫(yī)學(xué)術(shù)語。粘膜炎常常作為治療癌癥的化療和放射治療的副作用出現(xiàn)。粘膜炎可發(fā)生在身體內(nèi)存在粘膜的任意地方，但最為常見的是在胃腸道和口腔中?？谇徽衬ぱ资侵赴l(fā)生在口中的炎癥和潰瘍，且一般和經(jīng)常為使人虛弱的癌癥治療的副作用。根據(jù)WHO等級，口腔粘膜炎大體分為1-4級，4級是最嚴(yán)重的。在3級口腔粘膜炎中，患者不能吃固體食物，且在4級中，患者還不能飲用液體。口腔粘膜炎和胃腸道粘膜炎可影響高達(dá)100%的經(jīng)受高劑量化療和造血干細(xì)胞移植(HSCT)的患者，80%的接受放射治療的具有頭部和頸部惡性腫瘤的患者，及大范圍的接受化療的患者。消化道粘膜炎增加了死亡率和發(fā)病率，并導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用的增加。對于大多數(shù)的癌癥治療來說，大約5-15%的患者患上粘膜炎。然而，使用5-氟尿嘧啶(5-FU)，高達(dá)40%的患者患上粘膜炎，且10-15%的患者患上3-4級口腔粘膜炎。在超過20%的患者中，伊立替康與嚴(yán)重的GI (胃腸道)粘膜炎有關(guān)。75-85%的骨髓移植接受者經(jīng)歷了粘膜炎，其中口腔粘膜炎是最常見和最使人虛弱的，尤其是在使用美法侖時(shí)。對頭部和頸部的放射治療或?qū)桥杌蚋共康姆派渲委煼謩e與3級和4級口腔粘膜炎或GI粘膜炎有關(guān)，常常超過50%的患者。在經(jīng)受頭部和頸部放射治療的患者中，疼痛和降低的口腔功能在治療結(jié)束后可持續(xù)很久。在大多數(shù)試驗(yàn)中，對于超過70%的患者，分次放射劑量增加了粘膜炎的風(fēng)險(xiǎn)。在接受全身照射的HSCT接受者中，口腔粘膜炎是尤為嚴(yán)重的，且持續(xù)很久。目前粘膜炎的治療主要是支持性的?？谇恍l(wèi)生是治療的主要依靠；鼓勵(lì)患者每4 個(gè)小時(shí)和睡前清潔其口腔，如果粘膜炎變得更為嚴(yán)重，要更經(jīng)常清潔其口腔。水溶性的膠狀物可用于潤滑口腔。鹽漱口劑可緩解疼痛并使食物顆粒保持清潔以避免感染。藥用漱口劑諸如葡萄糖酸氯己定和粘性利多卡因可用于緩解疼痛。帕利夫明(Palifermin)是一種已顯示出增強(qiáng)上皮細(xì)胞增殖、分化與遷移的人KGF (角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子)。已報(bào)道了實(shí)驗(yàn)性療法，包括細(xì)胞因子和其它炎癥的改性劑(例如IL-1，IL-Il與TGF-β 3)、氨基酸補(bǔ)充(例如谷氨酰胺)、維生素、集落刺激因子、冷凍療法與激光療法的使用?？谇徽衬ぱ椎奶弁吹陌Y狀緩解可由屏障保護(hù)劑如濃縮的口腔凝膠產(chǎn)品(例如GELCLAIR(TM))來提供。 CAPHOSOL(TM)是一種已顯示出預(yù)防和治療由放射和高劑量化療所引起的口腔粘膜炎的口腔清洗劑。很多屏障保護(hù)劑的問題是可能需要非常頻繁的使用，通常每天多達(dá)4-10次。瘡或潰瘍可被病毒、細(xì)菌或真菌感染。疼痛與味知覺喪失使得進(jìn)食更加困難，這導(dǎo)致體重減輕。潰瘍可作為局部感染的部位和口腔菌群的進(jìn)入門戶，在某些情況下，可引起敗血癥(尤其是在免疫抑制的患者中)。接受化療的所有患者中大約一半發(fā)展成如此嚴(yán)重的口腔粘膜炎以致變成劑量限制的，使得必須變更患者的癌癥治療，危及預(yù)后。因此，用于預(yù)防和治療粘膜炎的改進(jìn)方法的迫切需求依然存在。
發(fā)明描述本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種局部藥物組合物，當(dāng)向患有粘膜炎的患者施用時(shí)，局部藥物組合物緩解粘膜炎的癥狀。本發(fā)明的又一個(gè)目的在于提供一種局部藥物組合物，當(dāng)向患有粘膜炎或具有發(fā)展成粘膜炎的風(fēng)險(xiǎn)的患者施用時(shí)，局部藥物組合物防止粘膜炎的惡化或發(fā)展。本發(fā)明的另外的目的在于提供一種用于治療或預(yù)防粘膜炎的局部藥物組合物，其提供持續(xù)的作用，因此減少所需的施用頻率。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種用于預(yù)防粘膜炎的局部藥物組合物，該組合物使得在患者的癌癥治療中能夠使用更高劑量的化療、放射治療和/或干細(xì)胞治療，而不引起患者更多的痛苦。依據(jù)本公開內(nèi)容而對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員將變得明顯的上述目的以及另外的目的是通過本發(fā)明的各個(gè)方面來實(shí)現(xiàn)的。在其中的第一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療哺乳動物受治療者中的粘膜炎的組合物，該組合物含有殼聚糖與帶負(fù)電荷的多糖的離子復(fù)合物，帶負(fù)電荷的多糖選自由肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸葡聚糖組成的組。當(dāng)帶負(fù)電荷的多糖的溶液與殼聚糖的溶液混合時(shí)，離子復(fù)合物立即形成并沉淀。 在這種復(fù)合物中，殼聚糖保護(hù)帶負(fù)電荷的多糖免受體內(nèi)的酶促降解，并因此大大地延長了帶負(fù)電荷的多糖的半衰期和有益作用。本文所公開的治療粘膜炎的組合物、方法及用途通常可應(yīng)用于哺乳動物受治療者，且尤其可應(yīng)用于人類受治療者。本發(fā)明的組合物可優(yōu)選地局部應(yīng)用于需要治療的部位，諸如例如由于粘膜炎而被損傷的粘膜表面，或由于粘膜炎而具有變?yōu)槭軗p傷的風(fēng)險(xiǎn)的粘膜表面。當(dāng)應(yīng)用于粘膜(例如口腔的粘膜)的表面，或粘膜上的傷口、瘡或潰瘍時(shí)，組合物形成覆蓋其所應(yīng)用的表面的物理屏障。物理屏障，也稱為膜，幫助防止表面與另外產(chǎn)生與表面處可能暴露的神經(jīng)末端直接接觸從而引起患者不適或疼痛的物體或物質(zhì)的直接接觸。這樣的物體或物質(zhì)的實(shí)例可包括，在口腔粘膜炎的情況下，患者的牙齒或者雜質(zhì)或夾雜物，諸如可引入到患者的口中的食品或食物顆粒、飲料和其它異物或夾雜物。物理屏障還幫助防止細(xì)菌被引入到粘膜上的傷口、瘡或潰瘍中，因此降低感染的風(fēng)險(xiǎn)。防止受傷的粘膜的表面與另外產(chǎn)生直接接觸的物體或物質(zhì)的接觸由于可避免傷口的刺激和感染還可幫助加速愈合過程。組合物不僅僅用作保護(hù)受傷的或致敏的粘膜的物理屏障。當(dāng)殼聚糖與帶負(fù)電荷的多糖之間的離子復(fù)合物應(yīng)用于粘膜時(shí)還對膜提供了帶負(fù)電荷的多糖例如肝素的緩慢釋放。 當(dāng)殼聚糖降解時(shí)，存在于離子復(fù)合物中的帶負(fù)電荷的多糖逐漸釋放。肝素具有固有的抗菌、 抗炎、疼痛緩解和傷口愈合性質(zhì)。因此在受傷的粘膜表面上緩慢釋放肝素對遭受粘膜炎的患者是非常有益的。組合物可用于治療患有發(fā)展的粘膜炎例如WHO等級1、2、3或4的口腔粘膜炎的患
者ο組合物也可有利地用于具有發(fā)展成粘膜炎的風(fēng)險(xiǎn)的患者的預(yù)防治療。
殼聚糖是一種基于β -D-氨基葡糖殘基的帶正電荷的線性1，4-鍵合多糖。殼聚糖是通過一種包含在例如蟹和蝦殼中的聚合物幾丁質(zhì)的部分N-脫乙酰作用形成的。N-脫乙酰作用例如可通過用強(qiáng)堿或酸來處理幾丁質(zhì)并導(dǎo)致乙酰氨基轉(zhuǎn)化為胺基來進(jìn)行。在體內(nèi)， 殼聚糖被溶菌酶和其它氨基葡糖苷酶(glycosaminodase)降解成單體和低聚體。在體外并也可能在體內(nèi)，富含N-乙酰-D-氨基葡糖的殼聚糖比含有高比例的D-氨基葡糖殘基的殼聚糖降解得更快。本發(fā)明的組合物所用的殼聚糖一般可具有在50-99%的范圍內(nèi)的脫乙酰度。然而，已發(fā)現(xiàn)具有在約80-95%的范圍內(nèi)的脫乙酰度的殼聚糖在用于治療粘膜炎的組合物中是特別有用的。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，在組合物中所用的殼聚糖具有在50-99 %的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在80-95 %的范圍內(nèi)的脫乙酰度。在生理?xiàng)l件，例如可存在于口腔中或胃腸道中的條件下，殼聚糖降解成生理上可接受的、無害的且易于代謝的亞成分。在生理?xiàng)l件，例如可存在于口腔中或胃腸道中的條件下，大多數(shù)的帶負(fù)電荷的多糖也降解成無害的且易于代謝的亞成分，諸如糖類單體和低聚體。在體內(nèi)降解成天然存在的亞成分的帶負(fù)電荷的多糖的實(shí)例包括肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸葡聚糖。組合物可優(yōu)選地含有殼聚糖和選自由肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸葡聚糖組成的組的帶負(fù)電荷的多糖。這樣的組合物是有利的，因?yàn)樗鼋M合物可以是生物可降解的并在降解時(shí)形成無毒的、天然存在的和/或易于代謝的殘基。在一個(gè)實(shí)施方案中，帶負(fù)電荷的多糖為肝素。因此，在這個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括殼聚糖-肝素離子復(fù)合物。在這樣一種離子復(fù)合物中，殼聚糖與肝素的重量比可為約1 1-10 1，例如約1 1至約5 1。更具體的區(qū)間的實(shí)例為約3 1-約4 1， 及約2 1-約3 1。在離子復(fù)合物中殼聚糖與肝素的重量比影響復(fù)合物的物理特性，尤其是其流變性質(zhì)和粘附性。而且，由于肝素與血液中的血漿蛋白之間的相互作用，具有過量的肝素會引起不期望的抗凝血的風(fēng)險(xiǎn)。上面給出的范圍視為對技術(shù)人員的指引以發(fā)現(xiàn)基于組合物所應(yīng)用的特定情形的最優(yōu)比例。在根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)方面的組合物的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在離子復(fù)合物中由所述殼聚糖貢獻(xiàn)的正電荷的數(shù)量超過由所述帶負(fù)電荷的多糖所貢獻(xiàn)的負(fù)電荷的數(shù)量。施用本發(fā)明的組合物的這個(gè)實(shí)施方案時(shí)，基于電荷，與帶負(fù)電荷的多糖相比，殼聚糖是過量的， 則組合物被固定在治療的部位。這是因?yàn)橥ǔＵ衬さ谋砻妗⒁约罢衬ど系膫?、瘡或潰瘍是帶?fù)電荷的。待治療的區(qū)域中組合物的固定導(dǎo)致隨著殼聚糖的降解帶負(fù)電荷的多糖逐漸的且局部的釋放。在組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述殼聚糖中的正電荷與所述帶負(fù)電荷的多糖中的負(fù)電荷的電荷比在10 1-10 8的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在10 3-10 6的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在10 4-10 5的范圍內(nèi)。在10 4-10 5的范圍內(nèi)的電荷比是特別有利的，因?yàn)槠鋵φ衬け砻婕坝烧衬ぱ滓鸬恼衬ど系膫?、瘡或潰瘍提供了很好的粘附作用，同時(shí)還對表面提供了帶負(fù)電荷的聚合物如肝素的治療上相關(guān)的釋放速率。組合物可優(yōu)選地配制為用于局部施用。更優(yōu)選地，組合物可配制為用于對粘膜表面的局部施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物以漱口劑的形式應(yīng)用。組合物可以是在液體介質(zhì)中的殼聚糖與肝素的復(fù)合物的顆粒的懸浮液的形式。液體介質(zhì)可優(yōu)選地為水或水基的。根據(jù)組合物中復(fù)合物的濃度，組合物可稱為懸浮液或凝膠?？蓛?yōu)選地選擇所述組合物中殼聚糖與所述帶負(fù)電荷的多糖的復(fù)合物的總濃度，使
6得當(dāng)組合物應(yīng)用于表面時(shí)形成復(fù)合物的膜。組合物的粘度通常隨著殼聚糖與所述帶負(fù)電荷的多糖的復(fù)合物的濃度的增加而增大?？蓛?yōu)選地選擇所述組合物中殼聚糖與所述帶負(fù)電荷的多糖的復(fù)合物的總濃度，使得用組合物漱洗患者的口時(shí)組合物的粘度能夠在患者的口腔粘膜上形成膜。在組合物中殼聚糖和帶負(fù)電荷的多糖的總濃度通?？梢允腔诮M合物的總重量， 按重量計(jì)在0. 1-5%的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在0. 1-3%的范圍內(nèi)。例如當(dāng)組合物中所述殼聚糖和所述帶負(fù)電荷的多糖的總濃度是基于組合物總重量在0. 5-5%的范圍內(nèi)時(shí)，可獲得合適的粘度。優(yōu)選基于組合物的總重量按重量計(jì)在1-3% 的范圍內(nèi)的總濃度。已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)組合物以漱口劑的形式提供時(shí)，在組合物中所述殼聚糖和所述帶負(fù)電荷的多糖的總濃度基于組合物的總重量按重量計(jì)在0. 1-0. 5 %的范圍內(nèi)，例如按重量計(jì)在 0.2-0. 4%的范圍內(nèi)是有用的。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，在組合物中所述殼聚糖和所述帶負(fù)電荷的多糖的總濃度是基于組合物的總重量按重量計(jì)在0. 1-0. 5%的范圍內(nèi)，例如基于組合物的總重量按重量計(jì)在0. 2-0. 4%的范圍內(nèi)。組合物還可包含多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和添加物。這樣的賦形劑和添加物的實(shí)例包括但不限于緩沖劑、表面活性劑、粘度調(diào)節(jié)劑、芳香劑與諸如抗真菌劑和抗細(xì)菌劑的抗菌劑。組合物還可包括消泡劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物還包括抗菌劑，例如抗真菌劑或抗細(xì)菌劑。這樣的試劑的實(shí)例包括但不限于羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物還包括消泡劑，例如基于硅酮的消泡劑。例如，當(dāng)以漱口劑的形式應(yīng)用時(shí)，消泡劑對預(yù)防組合物起泡是有用的。組合物還可包括可進(jìn)一步改善組合物的愈合或疼痛緩解的作用的額外的藥學(xué)活性劑。這樣的額外的藥學(xué)活性劑的實(shí)例包括但不限于鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑和抗生素。組合物在所有類型的粘膜炎例如影響口腔、食管道、胃腸道、生殖泌尿道和鼻道與呼吸道的粘膜炎的治療中可能是有用的，但格外適于口腔粘膜炎和胃腸道粘膜炎的治療， 尤其是口腔粘膜炎。組合物的形成覆蓋待保護(hù)和/或待治療的表面的物理屏障的能力與傷口愈合性質(zhì)的結(jié)合使其非常適于治療口腔粘膜炎和胃腸道粘膜炎，例如食管粘膜炎。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，待治療的粘膜炎為口腔粘膜炎或胃腸道粘膜炎，且優(yōu)選地為口腔粘膜炎。最常見的粘膜炎的起因是通過放射治療、化療或干細(xì)胞治療的癌癥的治療。組合物對于這類患者的治療是特別有用的，因?yàn)橐罁?jù)放射治療、化療或干細(xì)胞治療過程的開始可相對準(zhǔn)確地預(yù)測粘膜炎的發(fā)病。預(yù)測粘膜炎發(fā)病的可能性提供了對具有發(fā)展成粘膜炎的危險(xiǎn)的患者的預(yù)防性治療，因此提供了即使在經(jīng)歷任何癥狀之前治療患者。因此，組合物可顯著減少接受放射治療、化療或干細(xì)胞治療的患者的疼痛和不適。而且，使用組合物的治療，且特別是預(yù)防性治療，可使得在患者的癌癥的治療中能夠使用更高劑量的化療、放射治療和/或干細(xì)胞治療，而不引起患者更多的痛苦。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物用于由癌癥的治療所引起的粘膜炎的治療。癌癥的治療可包括選自由化療、放射治療或干細(xì)胞治療組成的組的一種或多種療法。在其中的第二方面，本發(fā)明提供了一種通過向需要治療的部位局部應(yīng)用組合物來預(yù)防或治療哺乳動物受治療者中的粘膜炎的方法，該組合物含有殼聚糖與帶負(fù)電荷的多糖的離子復(fù)合物，帶負(fù)電荷的多糖選自由肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸葡聚糖組成的組。除非另外特別地說明，本文所用的術(shù)語“哺乳動物”包括人。本文所用的術(shù)語“局部的”，一般是指將藥物組合物應(yīng)用到諸如皮膚或粘膜的體表，例如口、咽喉、眼、陰道或肛門。組合物典型地局部應(yīng)用到需要治療的部位，諸如受傷的、受損的或潰瘍的粘膜，或例如由于癌癥治療過程而具有變?yōu)槭軗p的風(fēng)險(xiǎn)的膜。組合物可優(yōu)選地以足以形成膜的量應(yīng)用，所述膜覆蓋待治療或待保護(hù)的表面。在施用過程中，組合物可應(yīng)用一次或合適的次數(shù)， 使得形成單層膜或具有多于一層的膜。合適的治療方案可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員，例如根據(jù)粘膜炎的等級與嚴(yán)重性以及根據(jù)影響膜的持續(xù)時(shí)間的患者特定因素來確定。組合物可以適于局部施用的任意形式進(jìn)行應(yīng)用，諸如凝膠、懸浮液、洗劑、乳膏、軟膏、泡沫或噴霧劑。組合物可優(yōu)選地以凝膠或懸浮液的形式應(yīng)用。在口腔粘膜炎的治療中， 組合物可優(yōu)選地以漱口劑的形式應(yīng)用。在發(fā)明的第二方面的方法中所用的組合物可如上面有關(guān)本發(fā)明第一方面所述的來進(jìn)一步限定。粘膜炎的類型還可如上面有關(guān)本發(fā)明的第一方面所述的來限定。粘膜炎的起因還可如上面有關(guān)本發(fā)明的第一方面所述的來限定。當(dāng)預(yù)防性地用于防止粘膜炎的癥狀在具有發(fā)展成粘膜炎的風(fēng)險(xiǎn)的患者中發(fā)展時(shí)， 該粘膜炎的治療的方法可能是特別有利的。因此，在本方法的一個(gè)實(shí)施方案中，患者還未發(fā)展成粘膜炎，但具有發(fā)展成粘膜炎的風(fēng)險(xiǎn)。例如患者可能經(jīng)受了通過化療、放射治療或干細(xì)胞治療的治療，或打算經(jīng)受這樣的治療。使用組合物的治療，且尤其是預(yù)防性治療，可顯著降低經(jīng)受癌癥治療的患者發(fā)展成粘膜炎的風(fēng)險(xiǎn)，粘膜炎是如此嚴(yán)重使其變?yōu)閯┝肯拗频摹?使用組合物的治療，且尤其是預(yù)防性治療，可使得在患者的癌癥的治療中能夠使用更高劑量的化療、放射治療和/或干細(xì)胞治療，而不引起患者更多的痛苦。在其中的第三方面中，本發(fā)明提供了一種適于局部施用的藥物組合物，該藥物組合物含有殼聚糖與肝素的懸浮液，其中所述殼聚糖具有在80-95%的范圍內(nèi)的脫乙酰度，所述殼聚糖中的正電荷與所述帶負(fù)電荷的多糖中的負(fù)電荷的電荷比是在10 4-10 5的范圍內(nèi)，且在所述組合物中所述殼聚糖和所述帶負(fù)電荷的多糖的總濃度是基于組合物的總重量，按重量計(jì)在0. 1-5%的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在0. 1-3%的范圍內(nèi)，例如按重量計(jì)1-3%。已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)組合物以漱口劑的形式提供時(shí)，在組合物中所述殼聚糖和所述帶負(fù)電荷的多糖的總濃度基于組合物的總重量，按重量計(jì)在0. 1-0. 5%的范圍內(nèi)，例如按重量計(jì)在 0. 2-0. 4%的范圍內(nèi)是有用的。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，在組合物中所述殼聚糖與所述帶負(fù)電荷的多糖的總濃度是基于組合物的總重量，按重量計(jì)在0. 1-0. 5%的范圍內(nèi)，例如基于組合物的總重量按重量計(jì)在0. 2-0. 4%的范圍內(nèi)。本發(fā)明的第三方面的組合物在治療粘膜炎中是特別有用的。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的第三方面的組合物為受傷的、受損的或潰瘍的粘膜的治療提供了非常有利的性質(zhì)組合。有利的性質(zhì)組合包括良好的傷口愈合和疼痛緩解作用，有利的降解時(shí)間范圍，對粘膜表面和粘膜上的傷口、瘡或潰瘍的最佳粘附作用，及允許在粘膜表面上形成物理屏障的良好的成膜性質(zhì)。
提供一種能在諸如口腔粘膜或咽喉粘膜的粘膜上形成充分持久的保護(hù)膜的組合物是困難的。然而，根據(jù)本發(fā)明的第三方面的組合物意外地提供了一種保護(hù)膜，所述膜不僅是充分持久且粘附的，而且還向處于治療中的部位提供肝素的控制釋放，并生物降解成生理上可接受的降解產(chǎn)物。本發(fā)明的第三方面的組合物的進(jìn)一步的實(shí)施方案和優(yōu)勢如有關(guān)本發(fā)明第一方面所描述的。在其中的第四方面中，本發(fā)明還提供了組合物在制備用于治療哺乳動物受治療者中的粘膜炎的藥物中的用途，該組合物含有殼聚糖與帶負(fù)電荷的多糖的離子復(fù)合物，帶負(fù)電荷的多糖選自由肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸葡聚糖組成的組。換而言之，本發(fā)明還提供了用于治療哺乳動物受治療者中的粘膜炎的含有殼聚糖與帶負(fù)電荷的多糖的離子復(fù)合物的組合物。根據(jù)本發(fā)明第四方面的用途可如上面有關(guān)本發(fā)明第一方面所述的來進(jìn)一步限定。本發(fā)明的所有方面的所有實(shí)施方案的所有特征可以其任意可能的組合來使用，條件是如本領(lǐng)域具有普通技術(shù)的人員不進(jìn)行過度實(shí)驗(yàn)所確定的那樣，這樣的組合不是明確地不可實(shí)施的。
實(shí)施例為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，給出以下非限制性的實(shí)施例
_2] ^mm ι- m^mm^mmm^mm^在攪拌和加熱的過程中，將羥苯甲酸甲酯(1. 31g)和羥苯甲酸丙酯(0. 131g)溶解于0. 115M的醋酸鹽緩沖液(lL，pH 4.5)中。當(dāng)羥苯甲酸酯(paraben)完全溶解時(shí)，將溶液冷卻至室溫。攪拌下向160g的冷卻溶液中加入糖精鈉(0. 5g)并溶解。然后加入2. 5g具有90% 的脫乙酰度的殼聚糖(ChitoClear , Primex ehf, Norway)并攪拌溶液直到所有的殼聚糖均已溶解。在攪拌過程中，向另外的31g含羥苯甲酸酯的醋酸鹽緩沖溶液中加入l.Og的肝素 內(nèi)(Scientific Protein Laboratories)并溶角軍。合并肝素溶液和殼聚糖溶液并攪拌所形成的懸浮液5分鐘。然后將50g的山梨醇溶液(70%的水溶液)加入到懸浮液中并持續(xù)攪拌另外的2分鐘。攪拌下，將薄荷油(0. 5g) 溶解在聚乙二醇失水山梨糖醇單月桂酸酯(吐溫20，4.5g)中，并將薄荷溶液加入到肝素/ 殼聚糖混合物中且持續(xù)攪拌另外的5分鐘。實(shí)施例2-用于治療粘膜炎的局部組合物的制備在攪拌和加熱的過程中，將羥苯甲酸甲酯(2. 53g)和羥苯甲酸丙酯(0. 253g)溶解于0.015M的醋酸鹽緩沖液(1L，pH 4.5)中。當(dāng)羥苯甲酸酯完全溶解時(shí)，將溶液冷卻至室
ilm ο攪拌下，向160g的冷卻溶液中加入糖精鈉(0. 2g)并溶解。在攪拌過程中，向溶液中加入 37. 5mg 的消泡劑(Simethicone PD30, Basildon Chemical Company Ltd，英國)。 然后加入0. 625g具有90%的脫乙酰度的殼聚糖(ChitoClear , Primex ehf，NorWay)，并攪拌溶液直到所有的殼聚糖均已溶解。在攪拌過程中，向另外的38g含羥苯甲酸酯的醋酸鹽緩沖溶液中加入0. 25g的肝素鈉(Scientific Protein Laboratories)并溶角軍。合并肝素溶液和殼聚糖溶液并攪拌所形成的懸浮液5分鐘。然后將50g的山梨醇溶液(70%的水溶液)加入到懸浮液中并持續(xù)攪拌另外的2分鐘。攪拌下，將薄荷油(0. 2g) 溶解在聚乙二醇失水山梨糖醇單月桂酸酯(吐溫20，l.Og)中，并將薄荷溶液加入到肝素/ 殼聚糖混合物中且持續(xù)攪拌另外的5分鐘。實(shí)施例3-患有粘膜炎的人類患者的治療71歲的男性患者，對頭部和頸部惡性腫瘤進(jìn)行放射。在放射前，患者按照治療方案進(jìn)行了常規(guī)的牙科護(hù)理。與其他患者一樣，這位患者患有放射誘發(fā)的粘膜炎。在他的病例中，粘膜炎具有最嚴(yán)重的程度，在口腔中有自發(fā)性潰瘍。粘膜炎使其進(jìn)食和飲水非常疼痛并大大降低了生活質(zhì)量。該患者用如實(shí)施例1中制備的凝膠懸浮液進(jìn)行治療。通過允許患者用5ml的懸浮液漱口并隨后吐出殘余物來施用懸浮液。該過程重復(fù)3次，每次重復(fù)使用5ml的懸浮液。當(dāng)天用另外施用的3X 5ml懸浮液再次重復(fù)施用。就在患者接受了 2次治療后的當(dāng)天，他感到其潰瘍和疼痛得到緩解，并可正常飲食。他甚至主動地吃蟹肉也未經(jīng)歷粘膜疼痛。
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權(quán)利要求
1.一種用于治療哺乳動物受治療者中的粘膜炎的組合物，所述組合物含有殼聚糖與帶負(fù)電荷的多糖的離子復(fù)合物，所述帶負(fù)電荷的多糖選自由肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸葡聚糖組成的組。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述殼聚糖具有在50-99%的范圍內(nèi)，優(yōu)選在 80-95 %的范圍內(nèi)的脫乙酰度。
3.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述帶負(fù)電荷的多糖為肝素。
4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中在所述組合物中所述殼聚糖中的正電荷與所述帶負(fù)電荷的多糖中的負(fù)電荷的電荷比是在10 1-10 8的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在 10 3-10 6的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在10 4-10 5的范圍內(nèi)。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中在所述組合物中所述殼聚糖和所述帶負(fù)電荷的多糖的總濃度是基于所述組合物的總重量，按重量計(jì)在0. 1-5%的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在0. 1-3%的范圍內(nèi)。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中在所述組合物中所述殼聚糖和所述帶負(fù)電荷的多糖的總濃度是基于所述組合物的總重量，按重量計(jì)在0. 1-0. 5%的范圍內(nèi)。
7.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中在所述組合物中所述殼聚糖和所述帶負(fù)電荷的多糖的總濃度是基于所述組合物的總重量，按重量計(jì)在0. 5-5%的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在1-3%的范圍內(nèi)。
8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物含有抗菌劑。
9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物含有消泡劑。
10.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述粘膜炎為胃腸道粘膜炎。
11.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述粘膜炎為口腔粘膜炎。
12.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述粘膜炎是由癌癥的治療引起的。
13.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述粘膜炎是由化療、放射治療或干細(xì)胞治療引起的。
14.一種預(yù)防或治療哺乳動物受治療者中的粘膜炎的方法，所述方法是通過向需要治療的部位局部應(yīng)用組合物，所述組合物含有殼聚糖與帶負(fù)電荷的多糖的離子復(fù)合物，所述帶負(fù)電荷的多糖選自由肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸葡聚糖組成的組。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述組合物根據(jù)權(quán)利要求2-9中任一項(xiàng)來進(jìn)一步限定。
16.如權(quán)利要求14-15中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述粘膜炎根據(jù)權(quán)利要求10-13中任一項(xiàng)來進(jìn)一步限定。
17.如權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者還未發(fā)展成粘膜炎，但具有發(fā)展成粘膜炎的風(fēng)險(xiǎn)。
18.如權(quán)利要求14-17中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者將經(jīng)受化療、放射治療或干細(xì)胞治療。
19.如權(quán)利要求14-18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物以漱口劑的形式應(yīng)用。
20.一種用于局部施用的藥物組合物，其含有殼聚糖與肝素的懸浮液，其中所述殼聚糖具有在80-95%的范圍內(nèi)的脫乙酰度，所述殼聚糖中的正電荷與所述帶負(fù)電荷的多糖中的負(fù)電荷的電荷比在10 4-10 5的范圍內(nèi)，且在所述組合物中所述殼聚糖和所述帶負(fù)電荷的多糖的總濃度是基于所述組合物的總重量，按重量計(jì)在0. 1-5%的范圍內(nèi)。
21.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，所述藥物組合物為凝膠的形式。
22.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，所述藥物組合物為漱口劑的形式。
23.如權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中在所述組合物中所述殼聚糖和所述帶負(fù)電荷的多糖的總濃度是基于所述組合物的總重量，按重量計(jì)在0. 1-0. 5%的范圍內(nèi)。
24.組合物在制備用于治療哺乳動物受治療者中的粘膜炎的藥物中的用途，所述組合物含有殼聚糖與帶負(fù)電荷的多糖的離子復(fù)合物，所述帶負(fù)電荷的多糖選自由肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸葡聚糖組成的組。
25.如權(quán)利要求24所述的用途，其中所述組合物根據(jù)權(quán)利要求2-9中任一項(xiàng)來進(jìn)一步限定。
26.如權(quán)利要求24-25中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述粘膜炎根據(jù)權(quán)利要求10-13中任一項(xiàng)來進(jìn)一步限定。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療哺乳動物受治療者中的粘膜炎的含有殼聚糖與選自由肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸葡聚糖組成的組的帶負(fù)電荷的多糖的離子復(fù)合物的組合物，涉及一種通過局部應(yīng)用含有殼聚糖與選自由肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸葡聚糖組成的組的帶負(fù)電荷的多糖的離子復(fù)合物的組合物來預(yù)防或治療哺乳動物受治療者中的粘膜炎的方法。本發(fā)明還涉及一種用于局部施用的含有殼聚糖與肝素的離子復(fù)合物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/737GK102458419SQ201080025417
公開日2012年5月16日 申請日期2010年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月10日
發(fā)明者奧利·拉姆, 安德斯·韋斯特馬克, 拉斯·阿道夫森 申請人:?？巳t(yī)學(xué)有限責(zé)任公司