專利名稱：在治療自身免疫疾病和炎性疾病中作為s1p激動(dòng)劑的取代的噁二唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體上涉及用作SlP1激動(dòng)劑的取代的異噁唑化合物。本申請(qǐng)?zhí)峁┝巳〈漠悋f唑、包含所述化合物的組合物以及它們的使用方法。本發(fā)明還涉及包含至少一種本發(fā)明化合物的藥物組合物，其用于治療SlP1激動(dòng)相關(guān)的病癥，諸如自身免疫疾病和血管疾病。
背景技術(shù)：
已經(jīng)證實(shí)1-磷酸-鞘氨醇(SlP)引起許多細(xì)胞效應(yīng)，包括導(dǎo)致血小板聚集、細(xì)胞增殖、細(xì)胞形態(tài)學(xué)、腫瘤細(xì)胞侵入、內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞趨化作用、內(nèi)皮細(xì)胞體外血管發(fā)生以及淋巴細(xì)胞運(yùn)輸?shù)募?xì)胞效應(yīng)。因此SlP受體為針對(duì)各種治療應(yīng)用諸如腫瘤生長(zhǎng)抑制、血管疾病和自身免疫疾病的有效靶標(biāo)。經(jīng)名為SlP1或者SlPl、SlP2或者S1P2、S1P3或者S1P3、 SlP4 或者 S1P4 以及 SlP5 和 S1P5 (先前分別稱為 EDG-1、EDG-5、EDG-3、EDG-6 和 EDG-8)的一組G蛋白偶聯(lián)受體將SlP信號(hào)部分傳導(dǎo)至細(xì)胞。SlP對(duì)整個(gè)人體來(lái)說(shuō)是重要的，因?yàn)槠湟彩茄芎兔庖呦到y(tǒng)的主要調(diào)節(jié)劑。在血管系統(tǒng)中，SlP調(diào)節(jié)血管發(fā)生、血管穩(wěn)定性和滲透性。在免疫系統(tǒng)中，認(rèn)為SlP是T細(xì)胞和 B細(xì)胞運(yùn)輸?shù)闹饕{(diào)節(jié)劑。免疫細(xì)胞由淋巴樣器官(諸如胸腺和淋巴結(jié))中流出而進(jìn)入淋巴管的過(guò)程需要SlP與其受體SlP1的相互作用。因此，顯示出SlP受體的調(diào)節(jié)對(duì)免疫調(diào)節(jié)來(lái)說(shuō)是重要的，且SlP受體調(diào)節(jié)劑是新的免疫抑制劑。SlP1受體在許多組織中表達(dá)。SlP1受體為在淋巴細(xì)胞中表達(dá)的主要家族成員且在淋巴細(xì)胞運(yùn)輸中發(fā)揮重要作用。SlP1受體的下調(diào)擾亂淋巴細(xì)胞遷移及向許多組織的歸巢 (homing)。這導(dǎo)致淋巴器官內(nèi)的淋巴細(xì)胞的隔離并由此減少了能夠遷移至受影響的組織的循環(huán)淋巴細(xì)胞的數(shù)目。因此，開(kāi)發(fā)一種抑制淋巴細(xì)胞向與自身免疫和異常炎癥過(guò)程相關(guān)的靶部位遷移的SlP1受體藥物能夠在許多自身免疫和炎性病癥中有效。在五種SlP受體中，SlP1具有廣泛的分布且在內(nèi)皮細(xì)胞中非常豐富，在所述內(nèi)皮細(xì)胞中其與SlP3共同調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移、分化和屏障作用。通過(guò)非選擇性SlP受體調(diào)節(jié)來(lái)抑制淋巴細(xì)胞的再循環(huán)會(huì)產(chǎn)生防止移植排斥的臨床免疫抑制，但所述調(diào)節(jié)也導(dǎo)致短暫的心動(dòng)過(guò)緩。研究顯示SlP1活性顯著地與循環(huán)淋巴細(xì)胞的缺失相關(guān)。相反，SlP3受體激動(dòng)作用對(duì)有效性來(lái)說(shuō)不是必須的。取而代之的是，SlP3活性在觀察到的非選擇性SlP受體激動(dòng)劑的急性毒性中發(fā)揮重要作用，導(dǎo)致不期望的心血管效應(yīng)，諸如心動(dòng)過(guò)緩和高血壓(參見(jiàn)例如 Hale et al.，Bioorg. Med. Chem. Lett.，14 3501 (2004) ；Sanna et al.，J. Biol. Chem.， 279 13839 (2004) ；Anliker et al.，J. Biol. Chem.，279 :20555(2004) ；Mandala et al.， J.Pharmacol. Exp. Ther.，309 758 (2004).)。SlP1激動(dòng)劑的一個(gè)實(shí)例是FTY720。該免疫抑制化合物FTY720 (JPI1080026-A) 已經(jīng)顯示減少人和動(dòng)物的循環(huán)淋巴細(xì)胞，并在器官排斥和免疫病癥的動(dòng)物模型中具有疾病調(diào)節(jié)活性。FTY720在人類中的使用能夠有效地減少人腎移植的器官排斥的速率并增加復(fù)發(fā)性間歇性多發(fā)性硬化癥的緩解速率(參見(jiàn)Brinkman et al.，J. Biol. Chem.，277 21453(2002) ；Mandala et al.，Science,296 :346 (2002) ；Fujino et al.，J. Pharmacol, and Exp. Ther.，305 45658(2003) ；Brinkman et al.，Am. J. Transplant.，4 1019 (2004)； Webb et al. , J. Neuroimmunol. , 153 108 (2004) ；Morris et al. , Eur. J. Immunol. ,35 3570(2005) ；Chiba, Pharmacology & Therapeutics，108 :308 (2005) ；Kahan et al., Transplantation, 76 1079(2003)；禾口 Kappos et al. , N. Engl. J. Med. , 335 1124(2006)) 在上述發(fā)現(xiàn)之后，已經(jīng)證實(shí)FTY720為一種前藥，其在體內(nèi)經(jīng)鞘氨醇激酶磷酸化成為對(duì)SHV S1P3、S1P4和SlP5受體有激動(dòng)劑活性的更具生物活性的藥物。FTY720在動(dòng)物和人體內(nèi)的藥理作用在很大程度上取決于其對(duì)SlP受體家族的活性。臨床研究已經(jīng)顯示用FTY720進(jìn)行治療在最初的24小時(shí)治療中導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩 (Kappos et al.，N. Engl. J. Med.，335 1124 (2006))。普遍認(rèn)為觀察到的心動(dòng)過(guò)緩是由于 SlP3受體的激動(dòng)作用。上述結(jié)論基于很多基于細(xì)胞和動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)得出。這包括使用SlP3 敲除動(dòng)物，這些動(dòng)物不同于野生型小鼠，在給予FTY720以及使用SlP1選擇性化合物之后不能顯示心動(dòng)過(guò)緩(Hale et al.，Bioorg. Med. Chem. Lett.，14 3501 (2004) ；Sanna et al.， J. Biol. Chem.，279 13839 (2004)；和 Koyrakh et al.，Am. J. Transplant. ,5 529 (2005))。下述申請(qǐng)已經(jīng)描述了作為SlP1激動(dòng)劑的化合物W0 03/061567 (美國(guó)公開(kāi) 2005/0070506)、WO 03/062248 (美國(guó)專利 7，351，725)、WO 03/062252 (美國(guó)公開(kāi) 2005/0033055)、WO 03/073986 (美國(guó)專利 7，309，721)、WO 03/105771、WO 05/058848、WO 06/047195、WO 06/100633、WO 06/115188、W006/131336、WO 2007/024922、WO 07/116866、 WO 08/023783 (美國(guó)公開(kāi) 2008/0200535)和 WO 08/074820。也參見(jiàn) Hale et al.，J.Med. Chem. ,47 6662(2004)。仍然需要用作SlP1激動(dòng)劑而相對(duì)SlP3更具選擇性的化合物。申請(qǐng)人:已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有SlP1激動(dòng)劑活性的有效化合物。此外，申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有 SlP1激動(dòng)劑活性并與對(duì)于SlP3的選擇性相比更高的化合物。提供這些化合物以用作具有對(duì)它們藥物性(drugability)來(lái)說(shuō)重要的預(yù)期穩(wěn)定性、生物利用度、治療指數(shù)和毒性值的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過(guò)提供式(I)的化合物或者其藥用鹽來(lái)滿足上述需求
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或者其藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或者其藥用鹽，其中O
3.權(quán)利要求1的化合物或者其藥用鹽，其中
4.權(quán)利要求1的化合物或者其藥用鹽，其中
5.權(quán)利要求1的化合物或者其藥用鹽，其中 R1為苯基，其任選取代有獨(dú)立選自下述的一至五個(gè)取代基=C1至C6烷基、C1至C4鹵代烷基、-OR4和/或者鹵素；R3為C1至C6烷基、C1至C4鹵代烷基、C3至C6環(huán)烷基、-C (0) OR5、-C (0) NRaRb或者苯基， 所述苯基任選取代有獨(dú)立選自下述的一至五個(gè)取代基=C1至C6烷基、C1至C4鹵代烷基、-OR4 和/或者鹵素；R5為氫或者(^至(6烷基；且Ra和Rb獨(dú)立選自氫、C1至C6烷基和/或者C1至C4鹵代烷基。
6.權(quán)利要求5的化合物或者其藥用鹽，其中 η為零或者1 ；R1為苯基； R2為鹵素；R3 為 C1 至 C4 烷基、環(huán)丙基、苯基、-CF3、-CF2H、-(CH2) 2CF3、-CF2CH3、-CF2CH2CH3、-C (O)NHRa 或者-C(O)OR5;R5為氫或者甲基；且Ra為甲基或者2，2，2-三氟乙基。
7.權(quán)利要求1的化合物或者其藥用鹽，其中 R1為C1至C6烷基。
8.權(quán)利要求1的化合物或者其藥用鹽，其中 η為零；R1為C1至C6烷基；且 R3為C1至C6烷基。
9.權(quán)利要求1的化合物或者其藥用鹽，其中 η為零或者1 ；R1為丙基、丁基或者苯基；R2 為 F、Cl、Br、-CH3 或者-CF3 ；且R3 為 C2-C4 烷基、-C1-C3 氟烷基、環(huán)丙基、-C(O) OH, -C(O) OCH3> -C(0)NHCH3> -C(O) NH(CH2CF3)或者苯基。
10.權(quán)利要求1的化合物或者其藥用鹽，選自1-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)異噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基)異噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(4_ 丁基-5-苯基異噁唑-3-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(4-異丁基-5-苯基異噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(4_乙基-5-苯基異噁唑-3-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(4- (5- (4-環(huán)丙基-5-苯基異噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸，2，2，2-三氟乙酸鹽；1-(4- (5- (4-叔丁基-5-苯基異噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(5-苯基-4-(3，3，3-三氟丙基)異噁唑_3_基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(4- (5- (4- (1，1- 二氟乙基)-5-苯基異噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基) 氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(4- (5- (4- (1，1- 二氟丙基)-5-苯基異噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基) 氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(3_苯基-4-丙基異噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(4-( 二氟甲基)-3-苯基異噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(4-(甲氧基羰基)-3-苯基異噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(4-(甲基氨基甲酰基)-3_苯基異噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(3-苯基-4-(2，2，2-三氟乙基氨基甲?；?異噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；5-(3-(4-((3-羧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-苯基異噁唑-4-羧酸；1-(4-(5-(4，5_二苯基異噁唑-3-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)芐基)氮雜環(huán)丁烷_(kāi)3_羧酸；1-(4-(5-(5-異丁基-4-丙基異噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(4-異丁基-5-丙基異噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(5_異丁基-4-(三氟甲基)異噁唑-3-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(2-氟-4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)異噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1- (2-甲基-4- (5- (3-苯基-4-(三氟甲基)異噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基) 芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(3-氯-4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)異噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(4- (5- (3-苯基-4-(三氟甲基)異噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)_3_ (三氟甲基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；和1-(4- (5- (4，5- 二苯基異噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)_3_ (三氟甲基)芐基) 氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸，2，2，2-三氟乙酸鹽。
11.一種組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或者其藥用鹽以及藥用載體。
12.權(quán)利要求1的化合物或者其藥用鹽在制備用于治療自身免疫疾病或者慢性炎性疾病的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求1的化合物或者其藥用鹽，用在治療自身免疫疾病或者慢性炎性疾病的療法中。
全文摘要
本發(fā)明披露了式(I)的化合物或者其藥用鹽其中Q為或者R1為烷基或者芳基，所述芳基任選取代有獨(dú)立選自下述的一至五個(gè)取代基C1至C6烷基、C1至C4鹵代烷基、-OR4和/或者鹵素；且R2、R3、R4和n如本申請(qǐng)所定義。本發(fā)明也披露了使用所述化合物作為G蛋白偶聯(lián)受體S1P1的選擇性激動(dòng)劑的方法，以及包含所述化合物的藥物組合物。這些化合物用于治療、預(yù)防或者減慢各種治療領(lǐng)域中的疾病或者病癥的進(jìn)程，諸如自身免疫疾病和血管疾病。
文檔編號(hào)A61K31/4245GK102361867SQ201080013255
公開(kāi)日2012年2月22日 申請(qǐng)日期2010年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月23日
發(fā)明者A.J.戴克曼, S.H.斯珀格爾, S.H.沃特森, W.J.皮茨 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司