專利名稱：現(xiàn)場制成施用于預(yù)定動(dòng)物群的疫苗的制作方法
現(xiàn)場制成施用于預(yù)定動(dòng)物群的疫苗本發(fā)明涉及制成施用于動(dòng)物群的專用疫苗的方法以及能夠制成這樣的專用疫苗的生產(chǎn)方法和所得到的用于該方法中的試劑盒。
背景技術(shù)：
通過施用疫苗來預(yù)防性地或治療性地處理許多疾病(或至少這些疾病的負(fù)面身體影響)，特別是當(dāng)這些疾病是微生物感染的結(jié)果，即，受到微生物(如，細(xì)菌或病毒)的感染時(shí)。這樣的疫苗可以含有活的減毒微生物，其能夠充分地引發(fā)受試動(dòng)物的免疫系統(tǒng)，而同時(shí)具有不能夠誘導(dǎo)一整套的疾病癥狀的受損毒力。然而，通常認(rèn)為這樣的“活”疫苗對于受試動(dòng)物不是100%安全的(術(shù)語“動(dòng)物”包括人)，因?yàn)樗匀豢赡苷T導(dǎo)疾病的癥狀，對于環(huán)境也不是100%安全的，因?yàn)樵诶碚撋希溥z傳信息可能與其天然對應(yīng)物的遺傳信息混合， 可能導(dǎo)致具有未知特性的新微生物。因此，有時(shí)候優(yōu)選含有源自微生物的非活的抗原的疫苗。例如，這樣的非活的抗原可以是殺滅的(完整)微生物、這些微生物的亞基(提取的或重組表達(dá)的)、滅活的毒素(類毒素)或其他代謝產(chǎn)物(提取的或重組表達(dá)的)。除了非活抗原是固有安全的(例如，它們不能通過自身感染受試動(dòng)物)這一事實(shí)以外，還有另一個(gè)重要優(yōu)勢非活抗原相對穩(wěn)定，并且與活的微生物相比，不太易于降解。如通常所知的，為了儲存活的微生物，必須應(yīng)用昂貴的技術(shù)，如深度冷凍(低于至少-70°C，優(yōu)選在-196°c下)或冷凍干燥。后一種技術(shù)非常昂貴(例如，因?yàn)樾枰嘿F的裝置和長的加工時(shí)間)，但可以使微生物貯存在例如4°C，在1-2年的儲存期間幾乎不喪失生活力。非活抗原的明顯優(yōu)勢在于它們不需要經(jīng)受這樣昂貴的保存處理以在相對長的時(shí)間段內(nèi)是穩(wěn)定的。許多非活的抗原保存在液體載體中，這些液體載體也用于施用目的(如，該載體可以是，例如，無菌水、磷酸鹽緩沖鹽水、氫氧化鋁懸浮液等)。這樣，它們可以貯存長達(dá)幾年，而對于它們在靶動(dòng)物中誘導(dǎo)適當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答沒有有害影響。關(guān)于疫苗，特別是在獸醫(yī)實(shí)踐中，易于使用是一個(gè)重要的因素。在這點(diǎn)上，通常的愿望是使用專用疫苗，以使用這一種疫苗來處理多種特定的健康風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)選在通常發(fā)生由致病微生物引起的天然感染之前的那一刻。其次，在獸醫(yī)實(shí)踐中，例如，疫苗接種時(shí)間表應(yīng)當(dāng)遵照動(dòng)物的管理實(shí)踐。特別是在大型農(nóng)場中，那里只在有限的預(yù)定時(shí)間點(diǎn)(例如，在X-天的大小時(shí)，在斷奶時(shí)，或在轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí))處理動(dòng)物，常常只在符合這種計(jì)劃的操作時(shí)才進(jìn)行疫苗接種(至少“常規(guī)的”疫苗接種)。現(xiàn)有技術(shù)提供了幾種解決方法來滿足上述期望。例如，許多疫苗供應(yīng)商在他們的業(yè)務(wù)中提供組合疫苗。在這樣的疫苗中，存在對應(yīng)于不同類型的微生物(不同屬的微生物， 或相同屬中的不同種)的抗原，使得該疫苗可以用于處理由這些不同類型的微生物引起的感染。通常認(rèn)為對于組合疫苗，不優(yōu)選活的抗原。使用活的抗原(例如，減毒的細(xì)菌或病毒)，存在相對大的干擾風(fēng)險(xiǎn)，并且活的抗原還常常需要特定的施用途徑，模仿天然感染。 這導(dǎo)致了組合疫苗優(yōu)選含有非活抗原的情況。例如，這樣的組合疫苗包含對應(yīng)于多達(dá)10 種不同類型的微生物的抗原(例如，Bravoxin 10，可獲自Intervet/khering-Plough Animal Health，Boxmeer，荷蘭)。這些組合疫苗的特別優(yōu)勢在于易于使用，并且具有該特定抗原組合核準(zhǔn)的(通過監(jiān)管部門)穩(wěn)定性、功效和安全性。組合疫苗的缺點(diǎn)在于在確定了期望具有這樣的特定組合以使用僅僅一種疫苗來對付幾種健康風(fēng)險(xiǎn)后，這種疫苗的研發(fā)可能要花費(fèi)數(shù)年。盡管不太嚴(yán)格，但另一個(gè)缺點(diǎn)在于該疫苗中抗原的組合對付比受試動(dòng)物所需要的更多的健康風(fēng)險(xiǎn)。多余的抗原對于受試動(dòng)物可能具有(小)風(fēng)險(xiǎn)，并且，這些抗原代表疫苗總成本的一部分。因此，優(yōu)選不具有多余抗原的組合疫苗。目前可用的備選解決方法是同時(shí)施用只含有對應(yīng)于一種類型的微生物的抗原的疫苗(所謂的“單”疫苗)。當(dāng)使用這種解決方法時(shí)，常常同時(shí)施用兩種或更多種疫苗。優(yōu)選，在施用之前立即混合單疫苗，以減少施用次數(shù)。當(dāng)然優(yōu)點(diǎn)在于不需要組合疫苗的明確研發(fā)。僅僅必須確定同時(shí)乃至混合施用仍然滿足安全性和功效的合理需求。假如這樣的話， 這種解決方法提供了具有按照需要差不多可用的專用組合疫苗的機(jī)會。由于可以根據(jù)特定的需要構(gòu)成疫苗，對于保護(hù)的迫切需求與實(shí)際的疫苗接種方案之間的配合不當(dāng)不必定存在。此外，可以減少組合疫苗內(nèi)在較高的生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。特別是當(dāng)在施用之前混合疫苗時(shí)的一個(gè)缺點(diǎn)是增加的施用量。通常，適量的抗原存在于1至2ml的疫苗中。根據(jù)動(dòng)物，一個(gè)部位總施用量的身體限度為anl (對于如小的陪伴動(dòng)物這樣的動(dòng)物)至IOml (對于大的動(dòng)物，如牛)。這限制了可以混合的疫苗的總數(shù)。所提供的再一種解決方法是當(dāng)需要時(shí)簡單使用單疫苗，S卩，只有在已知存在健康風(fēng)險(xiǎn)的情況下才接種。這當(dāng)然給予了高度自由來操作并且允許非常專用的疫苗接種方案。 可以完全排除疫苗的干擾。然而，這種策略固有地意味著當(dāng)與使用組合疫苗相比時(shí)，疫苗接種的次數(shù)增加。這增加了接種疫苗者的工作負(fù)荷，并且也增加了受試動(dòng)物的壓力。接著， 由于在使用不同抗原的每次疫苗接種之間必須等待幾周，所以常常在很晚的階段才給予保護(hù)。因此，當(dāng)通常已經(jīng)發(fā)生了自然感染時(shí)，常常才能施用系列中的最后一種抗原。在這樣的情況下，疫苗接種可能是多余的，乃至是無用的。因此，在保健醫(yī)師每天的實(shí)踐中，這種策略常常是不可行的。發(fā)明概述需要一種改進(jìn)的解決方法，其克服或至少減少了一種或多種上述與現(xiàn)有技術(shù)解決方法相關(guān)的問題，用于提供正確及時(shí)(right-on-time)施用專用疫苗，以治療多種疾病。在這方面，已經(jīng)發(fā)明了一種用于制成施用于預(yù)定動(dòng)物群的疫苗的方法，該方法包括提供一組多種不同的非活抗原，每種非活抗原以凍干形式存在并包裝在容器中，并且提供液體載體， 該載體對于動(dòng)物是藥物學(xué)上可接受的，測定所述畜群的與微生物感染有關(guān)的健康風(fēng)險(xiǎn)，確定所述組中的哪一種或多種非活抗原對應(yīng)于這些健康風(fēng)險(xiǎn)，取出對應(yīng)于一種或多種非活抗原的一個(gè)或多個(gè)容器，并將所述一個(gè)或多個(gè)容器中的凍干內(nèi)含物與所述載體混合，以制成疫苗。使用本發(fā)明，可以恰在進(jìn)行實(shí)際施用之前(因此，通常在動(dòng)物群所在的場所)制成專用疫苗(對付多種健康風(fēng)險(xiǎn)，即，由不同類型的微生物引起的多重感染)，而不增加施用體積。換句話說，可以將凍干的非活抗原溶解或懸浮于液體載體中，而沒有明顯(乃至無) 體積增加。接著，由于每種非活抗原分開生產(chǎn)和包裝，生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)是最小的。此外，為了得到在單一體積的液體載體中組合使用抗原的實(shí)際商業(yè)化的許可必須滿足不太嚴(yán)格的需求。因此，可以縮短上市時(shí)間。本發(fā)明非常重要的優(yōu)勢在于可以具有專用疫苗，準(zhǔn)確及時(shí)并且其中沒有多余抗原，沒有太大施用體積的不利方面。這可以理解如下本發(fā)明允許特異性地評價(jià)預(yù)定動(dòng)物群(具有等于1的最小數(shù)量受試動(dòng)物的畜群)的健康風(fēng)險(xiǎn)，然后決定哪種組合疫苗，由組中存在的一種或多種抗原組成，特異性地對應(yīng)于這些健康風(fēng)險(xiǎn)(當(dāng)然沒有排除少于所有預(yù)期的健康風(fēng)險(xiǎn)與組合疫苗相關(guān))。只有在此以后，通過將凍干的抗原與液體載體混合來實(shí)際制成疫苗。在每種情況下，這種方式都可以具有專用疫苗、準(zhǔn)確及時(shí)、其中沒有多余抗原，并且具有可接受的施用體積。應(yīng)當(dāng)注意所需的技術(shù)，即冷凍干燥(或凍干)，已經(jīng)公知數(shù)十年了，因此不需要進(jìn)一步的介紹，乃至解釋。然而，在疫苗制備領(lǐng)域中，這種昂貴的技術(shù)只用于活疫苗的保存。其原因是顯而易見的非活疫苗不需要為獲得足夠的穩(wěn)定性而冷凍干燥，并且冷凍干燥是相對昂貴的加工步驟。因此，事實(shí)是沒有人在商業(yè)實(shí)踐中曾經(jīng)將冷凍干燥用于非活抗原。申請人的功績在于認(rèn)識到對于組合非活抗原，冷凍干燥可帶來關(guān)于易于使用、專用和疫苗的正確及時(shí)配制的典型優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)減少現(xiàn)有技術(shù)組合疫苗典型的生產(chǎn)和管理缺陷。在這點(diǎn)上， 還應(yīng)注意EP0799613公開了使用冷凍干燥的分開的抗原，并將冷凍干燥的抗原混合，以構(gòu)成組合疫苗。然而，該特別的專利提供了實(shí)際生產(chǎn)完全組合疫苗的解決方法，但沒有涉及能夠在現(xiàn)場構(gòu)成專用疫苗以對付預(yù)定動(dòng)物群的特定健康風(fēng)險(xiǎn)的解決方法。還應(yīng)注意當(dāng)應(yīng)用本發(fā)明時(shí)，不存在對付對應(yīng)于所關(guān)注的動(dòng)物群的所有健康風(fēng)險(xiǎn)所需要的原則。所解決的實(shí)際健康風(fēng)險(xiǎn)可以例如取決于管理機(jī)構(gòu)是否允許將特定的抗原組合用于商業(yè)/公眾使用，對于特定組合的安全性和功效是否存在科學(xué)支持，在該組合中是否存在小的風(fēng)險(xiǎn)，是否不同抗原的數(shù)量超過了可接受的數(shù)量(通常，但不必定，少于10)，是否存在緊急情況(對于醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)，較大的組合更能接受)等。此外，不需要按照所附權(quán)利要求中呈現(xiàn)的次序來進(jìn)行本發(fā)明的不同步驟或者在不同步驟之間不需要任何等待時(shí)間就可以進(jìn)行。例如，可以從測定特定動(dòng)物群的健康風(fēng)險(xiǎn)開始，此后獲得(完整)組的可以凍干形式獲得的非活抗原，然后挑選對應(yīng)于(至少部分)已知健康風(fēng)險(xiǎn)的抗原。還可以從提供所有可用的抗原開始，并進(jìn)行測定。這很大程度上取決于應(yīng)用該方法的實(shí)踐者所發(fā)現(xiàn)的方便性。 此外，根據(jù)實(shí)踐者所發(fā)現(xiàn)的方便性，可以在現(xiàn)場(即，在進(jìn)行施用的場所，例如，動(dòng)物群所在的農(nóng)場)配制疫苗，或在環(huán)境更受控制的場所，如醫(yī)生或獸醫(yī)的外科手術(shù)類房間，在進(jìn)行疫苗接種前幾小時(shí)(或發(fā)現(xiàn)可接受時(shí))進(jìn)行配制。另一個(gè)選擇是在進(jìn)行實(shí)際接種前幾小時(shí)乃至幾天時(shí)混合冷凍干燥的抗原(因?yàn)閹缀醪淮嬖诟蓴_風(fēng)險(xiǎn))，并且只有恰在接種疫苗之前才將液體載體加入到該混合物中。全部落入本發(fā)明和所附權(quán)利要求范圍內(nèi)的各種方案都可以考慮。定義在本發(fā)明的意義上，使用以下定義適于應(yīng)用于動(dòng)物的構(gòu)成，包含一種或多種免疫有效量(即，能夠刺激靶動(dòng)物的免疫系統(tǒng)，足以至少降低接種前或接種后野生型微生物攻擊的負(fù)面影響)的抗原，例如， 殺滅的完整微生物和/或其亞基，或任何其他物質(zhì)，如生物體的代謝產(chǎn)物，通常結(jié)合藥物學(xué)上可接受的載體，如含有水的液體，任選包含免疫刺激劑(佐劑)，在施用于動(dòng)物時(shí)，誘導(dǎo)處理疾病或失調(diào)的免疫應(yīng)答，即，幫助預(yù)防、緩解或治愈疾病或失調(diào)。通常，可以使用本領(lǐng)域已知的方法來制造疫苗，本領(lǐng)域已知的方法基本上包括將抗原(或含有抗原的組合物)與藥物學(xué)上可接受的載體混合，例如，液體載體，如(任選緩沖的)水。任選地，根據(jù)預(yù)期用途或所需的疫苗特性，加入其他物質(zhì)，如佐劑、穩(wěn)定劑、粘度調(diào)節(jié)劑或其他成分。對于口服或非腸道接種，許多形式是合適的，特別是液體制劑(含有溶解或懸浮的抗原)，但固體制劑也是合適的，如植入物或即用形式，如用于懸浮于液體中的抗原的固體載體。施用于動(dòng)物的疫苗的合適(物理)形式已知超過200年了。藥物學(xué)上可接警的載體任何溶劑、分散介質(zhì)、涂層、抗細(xì)菌和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑，或與靶動(dòng)物在生理上相容并且可接受的其他材料，例如，制成無菌的。這些載體 (或攜帶介質(zhì))的一些實(shí)例是水、鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水、細(xì)菌培養(yǎng)液、葡萄糖、甘油、乙醇等，及其組合。這些載體的配制可以通過任何本領(lǐng)域已知的方法來完成，例如，通過倒入純流體，如水，加入合適的緩沖液(例如，磷酸鹽緩沖液)和穩(wěn)定劑(例如，BHT或維生素C)， 并且使得所得到的產(chǎn)物無菌。如通常所知的，載體的存在對于疫苗的功效通常不是必需的， 但其可以明顯簡化抗原的劑量和施用。SiM 源自微生物的抗原性材料的總和?？乖瓎?dòng)和介導(dǎo)相應(yīng)免疫體的形成。細(xì)菌、病毒、原生動(dòng)物和其他微生物是重要的抗原來源。例如，這些可以是源自細(xì)胞外表面 (莢膜抗原)、細(xì)胞內(nèi)部(菌體抗原或O抗原)或鞭毛(鞭毛抗原或H抗原)的蛋白質(zhì)或多糖。例如，可以通過細(xì)胞微生物分泌其他抗原，或在微生物死亡和破壞過程中釋放至介質(zhì)中。后一種抗原包括許多酶和毒素。M 貯藏器中分開的容納空間，例如，燒瓶、注射器、袋子、發(fā)泡、盒子等中的容納空間。在本發(fā)明的意義上，單個(gè)貯藏器可以包括多個(gè)容器。例如，在本發(fā)明的意義上，發(fā)泡包裝通常包括多個(gè)分開的發(fā)泡，每個(gè)發(fā)泡是一個(gè)容器。對于包括多個(gè)分開容納空間的盒子或其他裝置，也是相同的情況。微生物的屬于微生物或由微生物引起的。能夠促進(jìn)或擴(kuò)大免疫事件級聯(lián)中的特定過程，最終導(dǎo)致更好的免疫應(yīng)答的物質(zhì)，即，對抗原的綜合身體應(yīng)答，特別是通過淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的并且通常涉及特定抗體或之前敏化的淋巴細(xì)胞對抗原的識別的應(yīng)答。通常佐劑對于待發(fā)生的所述特定過程不是必需的，但促進(jìn)或擴(kuò)大了所述過程。吸附團(tuán)(Lyosphere)冷凍干燥的自支持體，特別是具有球形(如，顆粒)。試劑盒一組物質(zhì)(部分)一起使用以滿足特定目的。該試劑盒可以是實(shí)體包 (如，含有幾種物質(zhì)的盒子)，但也可以是非實(shí)體包，如通過互聯(lián)網(wǎng)或其他公開方式結(jié)合使用的提議。為了牛產(chǎn)為了大規(guī)模制造，通常包括重復(fù)的過程，以獲得根據(jù)相同規(guī)格的多個(gè)物質(zhì)，與(一次)制備每組規(guī)格的單個(gè)物質(zhì)相對。該過程自身可以是簡單的并且不必定需要復(fù)雜的工業(yè)機(jī)器。為了運(yùn)輸為了促成傳送至目的地，例如，使用平信或快遞運(yùn)送，使用路運(yùn)、航運(yùn)、 水運(yùn)或適于特定包裝等的任何方式。人自然人或法人。例如，醫(yī)師或獸醫(yī)，或其各自的商業(yè)實(shí)體。本發(fā)明的實(shí)施方案除了本發(fā)明的用于制成施用于預(yù)定動(dòng)物群的疫苗的方法的優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明的概念還具體表現(xiàn)為生產(chǎn)適用于組成疫苗的多種不同的非活抗原的方法，用于構(gòu)成疫苗的試劑盒，和能夠在現(xiàn)場組成疫苗的方法，包括生產(chǎn)抗原和載體，包裝容器中的抗原和貯藏器中的液體，并將這些容器和貯藏器運(yùn)送至易于在現(xiàn)場制成疫苗的人員處，恰在實(shí)際接種疫苗前，通過混合一個(gè)或多個(gè)容器的內(nèi)含物與一定體積的液體載體來制成疫苗。在制成用于施用于預(yù)定動(dòng)物群的疫苗的方法的一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)容器含有源自一種類型的微生物的抗原。這進(jìn)一步降低了生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，并且給最終使用者提供了更多自由來制成專用疫苗。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在將凍干內(nèi)含物混合在一起之前，載體包含非活抗原。例如，用于一些類型的動(dòng)物時(shí)，該實(shí)施方案是有利的，在任何情況下，接種疫苗需要一些抗原。 例如，在歐洲和USA，實(shí)際上所有豬都接種豬肺炎支原體(Mycoplasma hyopneumoniae)抗原。因此，當(dāng)來自這種微生物的抗原已經(jīng)存在于液體載體中時(shí)，其可能是有利的。當(dāng)制成另外包含來自其他豬疾病的抗原的組合疫苗時(shí)，這可節(jié)約操作時(shí)間。對于其他動(dòng)物，例如，人、 魚或其他水生動(dòng)物、反芻動(dòng)物、鳥類、貓、狗、馬等，也是相同的情況。在另一個(gè)實(shí)施方案中，載體包含佐劑。特別地，在非活抗原的情況下，疫苗中佐劑的存在可以顯著提高靶動(dòng)物中的免疫應(yīng)答。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其中存在抗原的凍干形式包含一種或多種吸附團(tuán)。這樣的球體是已知的，例如，從EP0799613，并且與傳統(tǒng)的由存在的病毒支持的凍干餅狀物相比，具有易于操作的優(yōu)勢。此外，可以相對有效地進(jìn)行生產(chǎn)，這顯著降低了生產(chǎn)成本(參見國際專利申請PCT/EP2009/050584，2009 年 1 月 20 日申請，歸屬于 htervet International BV)。在一個(gè)實(shí)施方案中，在畜群所在的場所制成疫苗。這將抗原之間的干擾降至最小， 并且在該實(shí)施方案中，抗原混合物的穩(wěn)定性通常將不是問題。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將疫苗裝入用于皮內(nèi)施用的裝置中。申請人認(rèn)識到當(dāng)結(jié)合用于疫苗皮內(nèi)施用的裝置時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的方法提供了更多其他優(yōu)點(diǎn)。通常，使用皮內(nèi)施用，使用較少的抗原量獲得較高的功效，并且副作用較低。然而，施用量通常小于lml。由于本發(fā)明提供了以專用方式結(jié)合幾種抗原的選擇，同時(shí)保持低的相應(yīng)疫苗劑量的體積，結(jié)合皮內(nèi)施用來使用提供了明顯的優(yōu)勢。皮內(nèi)施用裝置是已知的(參見，例如，Proceedings of the 2008AASV conference, pp 201-204 ；Needle-free injection technology in swine (豬的無針注射技術(shù))，Chris Chase)。特別地，如從EP928209或EP1515763已知的無針裝置看來非常適用于這種施用方式。
實(shí)施例使用以下具體的實(shí)施例來進(jìn)一步解釋本發(fā)明。實(shí)施例1描述了獲得含有一種或多種藥物的冷凍干燥顆粒的各種方法。實(shí)施例2結(jié)合

圖1 (凍干機(jī)，圖示)和2 (容器，圖示)描述了用于本發(fā)明中的冷凍
干燥裝直ο實(shí)施例3提供了可以用于本發(fā)明中的液體載體的列表。實(shí)施例4提供了可以使用本發(fā)明的動(dòng)物的列表，以及誘導(dǎo)這些動(dòng)物疾病的相應(yīng)微生物。實(shí)施例5提及了根據(jù)本發(fā)明可以制得的典型組合疫苗的一些實(shí)例。實(shí)施例6結(jié)合圖3(互聯(lián)網(wǎng)模擬)和圖4(用于運(yùn)輸?shù)陌b)給出了根據(jù)本發(fā)明的試劑盒的實(shí)施方案。實(shí)施例1
本領(lǐng)域已知怎樣生產(chǎn)含有微生物抗原內(nèi)含物的冷凍干燥顆粒。這描述于，例如， EP 799613(歸屬于 AKZO Nobel NV)、JP 09248177 (歸屬于 Snow Brand Milk Corp)和 WO 2006/008006(歸屬于Bayer Technology Services GmbH)。從這些參考文獻(xiàn)中已知怎樣凍干顆粒，以獲得“干的”和穩(wěn)定的吸附團(tuán)。在后一種參考文獻(xiàn)中，提及了用于生產(chǎn)這些顆粒的各種可替換方法。這些是從第4頁第23行開始(“存在許多本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方
法......”)到第8頁第13行結(jié)束(“......該方法適用于冷凍顆?；蛐∏颉?所概括的。
除了這些已知的方法外，已知各種其他方法來獲得其中含有藥物化合物的冷凍小球，形成球形或球形樣顆粒。在本發(fā)明的情況下，我們已經(jīng)使用了從JP 09248177已知的技術(shù)，來獲得平均直徑大約為6mm的冷凍球形小球。最常使用1至15mm的大小，特別是2至IOmm的尺寸。實(shí)施例2在圖1中，圖示了凍干儀(冷凍干燥裝置)。例如，這樣的凍干儀可以是Christ Epsilon 2-12D，如從&ilm en Kipp，Breukelen，荷蘭獲得。凍干儀1包括外殼2和多個(gè)擱板3。Epsilon 2-12D包括4+1個(gè)擱板，為了方便，圖1中顯示了這些擱板中的三個(gè)(即， 擱板3a、!3b和3c)。給這些擱板的每一個(gè)提供了加熱元件5 (分別用編號5ajb和5c來表示)，用于擱板3的均勻加熱。通過使用處理部件10來控制加熱。將外殼連接泵組11，用于在外殼2提供合適的低壓。通過使用冷卻部件12，特別是含有冷凝器，可以將外殼內(nèi)部冷卻至低達(dá)_60°C的溫度。給擱板3a和北提供了固定于其底部的黑色PTFE平板8和8，。 這些平板的發(fā)射率系數(shù)為0. 78。通過這些黑色平板和擱板之間的密切接觸，實(shí)際上可以將這些平板溫?zé)嶂僚c擱板自身相同的溫度。這樣，除了擱板3自身以外，可以將平板8認(rèn)為是熱源。防止在擱板上的是容器15和15’。這些容器由導(dǎo)熱材料制得，在這種情況下，為填充炭黑的聚對苯二甲酸二乙酯。容器與放置它們的擱板是導(dǎo)熱接觸。容器填充冷凍顆粒 30，其由此在每個(gè)容器中形成填充顆粒床四。通過加熱擱板，顆粒通過加熱的容器底部和側(cè)壁和通過各自來自加熱的平板8和8’的輻射而接受熱。圖2給出了容器15自身的視圖。 每個(gè)容器包括底部21和側(cè)壁20。通常，容器具有約20至30cm的寬度和長度以及約4cm的高度。填充容器后的填充床高度通常為1. 5至3cm。冷凍干燥處理將導(dǎo)致提供多個(gè)冷凍干燥的球體，每個(gè)球體含有抗原。然后將球體包裝在一個(gè)容器中，單獨(dú)或與多個(gè)等價(jià)對應(yīng)物一起。當(dāng)使用這種方法時(shí)，這將最終形成多個(gè)不同的非活抗原，每個(gè)抗原以凍干形式存在于相應(yīng)的容器中。這些容器可以結(jié)合液體載體作為一個(gè)包裝來銷售。在可替換的實(shí)施方案中，與含有抗原的容器分開銷售和運(yùn)輸液體載體。當(dāng)非活凍干抗原組含有大量不同抗原時(shí)，這特別有利。在這種情況下，許多最終使用者將不會喜歡每次定購新抗原時(shí)接受一定體積的液體載體。實(shí)施例3除了上述的那些，可以用于本發(fā)明中的液體載體通常含有佐劑，如ISCOM’ s(免疫刺激復(fù)合物)、皂角苷(或其級分和衍生物，如Quil A)、氫氧化鋁、脂質(zhì)體、 cochleate、聚乳酸/乙醇酸、油乳劑、凝膠、聚合物微球體、非離子嵌段共聚物、氫氧化鋁、CpG-富集基序、單磷?；|(zhì)A、分枝桿菌(胞壁酰二肽)、酵母提取物、霍亂毒素、表面活性劑、hypoxia等。這些和其他液體載體是本領(lǐng)域公知的。可以用于本發(fā)明的各種載體是可購得的。例如，后一類包括Di luvac 、Diluvac f or te 、 X-solve 、Emunade 、Havlogen 、Immugen 、Spur (所有都來
自 Intervet-Schering-Plough Animal Health, USA)、MetaSt im 禾口 Suvaxyn Diluent (Fort Dodge Animal Health，USA)、Montanide ISA 50V、206 和 IMS 1312(所有都來自 s印pic，法國)、Impran 和ImpranFlex ，DD-2 和 polysynlane(所有都來自 Boehringer Ingelheim,德國)、IGF-I 和Tandem M (所有都來自 Merial， 法國)、Emulsigen 、Carbigen 禾口Polygen (所有都來自 mvp 實(shí)驗(yàn)室，usa)、 Immace 1-R (Pick Cell 實(shí)驗(yàn)室，荷蘭)、TiterMax (Titermax，USA)、Ribi 佐劑 (Sigma,USA ；作為“MPL+TDM佐齊[J”獲得)、PreZent_A 、Drakeol 和Amphigen (來自 Pfizer Animal health, USA)。實(shí)施例4在該實(shí)施例中，列出了可以使用本發(fā)明的動(dòng)物，以及相應(yīng)的誘導(dǎo)這些動(dòng)物疾病的微生物。非活抗原，如殺滅的完整生物體、亞基、毒素或其他代謝產(chǎn)物等，可以通過任何本領(lǐng)域已知的方法，如化學(xué)或物理滅活、純化、重組表達(dá)技術(shù)等衍生于這些微生物。第一個(gè)實(shí)例是豬科(Suidae)組?？梢栽趯儆谪i科(包括豬)的動(dòng)物中引起疾病的微生物例如是環(huán)狀病毒，豬繁殖與呼吸綜合癥病毒，支原體屬(Mycoplasma)，如豬關(guān)節(jié)液支原體(Mycoplasma hyosynoviae)禾口豬月市炎支原體(Mycoplasma hyopneumoniae)，胞內(nèi)勞森氏菌(Lawsonia intracellularis)，豬瘟病毒，鉤端螺旋體屬(L印tospira)，如波摩那鉤端螺旋體(Leptospira pomona)、澳大利亞鉤端螺旋體(Leptospira australis)、塔 ^"M^i^miWMW (Leptospira tarassovi)(Leptospira canicola) > [ijifil Hfi^^ilMf^ (Leptospira icterohaemorrhagicae) > (Leptospira hard jo)和流感傷寒鉤端螺旋體(Leptospira gryppothyphosa)，豬布魯氏菌(Brucella suis)，梭菌屬(Clostridium)，如艱難梭菌(Clostridium difficile)、產(chǎn)氣莢膜梭菌 (Clostridium perfringens)、諾氏梭菌(Clostridium novyi)、敗毒梭菌(Clostridium septicum)和破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tetani)，沙門氏菌屬(Salmonella)，如豬霍亂沙門氏菌(Salmonella cholerasuis)禾口鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium), XiSj^ffM (Escherichia coli) > /Kit, (Eperythrozoonosis suis), ^
(Pasteurella multocida), ^M^tM (Streptococcus suis), gljIt Bf ifil^ (Haemophilus parasuis),豬狂犬病病毒，豬流感病毒，Brachyspira,如 Brachyspira pilosicoli禾口 Brachyspira hyodysenteriae,細(xì)小病毒，大葉性月市炎放線桿菌 (Actinobacillus pleuropneumoniae),豬葡萄球菌(Staphylococcus hyicus),豬紅斑丹毒絲菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)，皰疹病毒，日本B腦炎病毒，冠狀病毒，輪狀病毒，手足口病病毒，分枝桿菌屬(Mycobacterium)，如鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium), 豬水泡疹病毒，腺病毒和血凝性腦脊髓炎病毒，各種蠕蟲屬，如蛔蟲屬，豬鞭蟲，糞類圓線蟲屬，腎線蟲屬，后圓線蟲屬和其他寄生蟲，如豬等孢球蟲(Isospora suis)和艾美耳球蟲 (Eimeria)屬禾中。第二個(gè)實(shí)例是牛科(Bovidae)組?？梢栽趯儆谂？?包括牛、綿羊、山羊)的動(dòng)物中引起疾病的微生物例如是各種梭菌屬(Clostridium)種，牛莫拉氏菌(Moraxella bovis)，無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)，金黃色葡萄球菌(Staphylococcus
10aureaus)，化膿隱秘桿菌(Arcanobacterium pyogenes)，各種類型的蠕蟲(如，血矛線蟲(Haemonchus)、奧斯特線蟲(Ostertagia)、Cooperia、細(xì)頸線蟲(Nema todirus)禾口 Dictyocaulus),壞死梭桿菌(Fusobacterium necrophorum), IBR 禾口 BVD 病毒，副、流感病毒， BRSV,大腸桿菌，各種鉤端螺旋體類型(特別是，哈德焦鉤端螺旋體、波摩那鉤端螺旋體、 犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體和出血黃疸鉤端螺旋體)，多殺巴斯德氏菌、溶血性曼氏桿菌(Mannheimia haemolytica)，睡眠嗜組織菌(Histophilus somni)，產(chǎn)黑素?cái)M桿菌 (Bacteroides melaninogenicus)，Brachyspira hyodysenteriae 禾口呼吸道合Ifi病毒。第三個(gè)實(shí)例是馬科(Equidae)組。可以在屬于馬科(包括馬)的動(dòng)物中引起疾病的微生物例如是馬紅球菌(Rhodococcus equi)、馬鏈球菌(Sti^ptococcus equi)、馬腦髓炎病毒、馬流感病毒、各種梭菌屬種(特別是破傷風(fēng)梭菌)、各種蠕蟲和馬皰疹病毒。第四個(gè)實(shí)例是犬科組(包括狗)?？梢栽趯儆谌频膭?dòng)物中引起疾病的微生物例如是犬小孢子菌(Microsporum canis)、石膏樣小孢子菌(Microsporum gypseum)、 須發(fā)癬菌(Trychophyton mentagrophytes)、冠狀病毒、瘟熱病毒、腺病毒、細(xì)小病毒、副流感病毒、各種鉤端螺旋體屬種(如，犬鉤端螺旋體、出血黃疸鉤端螺旋體、波摩那鉤端螺旋體、澳大利亞鉤端螺旋體、塔拉索夫鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體和塞若鉤端螺旋體(Leptospira sejroe))、伯氏疏螺旋體(B. burgdorferi)、狂犬病病毒、支氣管炎 fll^ 1 lif (Bordetella bronchiseptica) > Malasezzia pachydermatis> j[xIfi lif M (Pseudomonas)禾中、葡萄球菌(Staphylococci)、獎(jiǎng)腸球菌(Enterococcus faecalis) > 奇異變形菌(Proteus mirabilis)和各種蠕蟲(例如，犬弓首線蟲(Toxocara canis)、
(Uncinaria stenocephala) > ^ffI(Trichuris vulpis) >(Taenia
pisiformis))。第五個(gè)實(shí)例是貓科組(包括貓)?？梢栽趯儆谪埧频膭?dòng)物中引起疾病的微生物例如是犬小孢子菌(Microsporum canis)、石膏樣小孢子菌(Microsporum gypseum)、須發(fā)癬菌(Trychophyton mentagrophytes)、鼻氣管炎病毒、杯狀病毒、支氣管炎博德特氏菌、貓瘟病毒、鸚鵡熱衣原體(Chlamydia psitacci)、狂犬病病毒、各種巴爾通氏體(Bartonella) 種和各種蠕蟲。第六個(gè)實(shí)例是鳥類組(包括雞形目，如雞、鵝、鴨和火雞)?？梢栽趯儆邙B類的動(dòng)物中引起疾病的微生物例如是禽腦髓炎，雞痘病毒，各種血清型的副雞嗜血菌(Haemophilus paragallinarum)(特別是血清型A、B和C)，堆型艾美耳球蟲(Eimeria acervulina)，柔嫩艾美耳球蟲(Eimeria tenella)和巨型艾美耳球蟲(Eimeria maxima)，新城雞瘟病毒， Gumboro病毒，減蛋綜合癥病毒，傳染性支氣管炎(IB)病毒、各種支原體種，如雞毒霉形體 (Mycoplasma gallis印ticum)和滑液霉形體(Mycoplasma synoviae)，各種沙門氏菌種 (如，腸炎沙門氏菌(Salmonella enteritidis)、鼠傷寒沙門氏菌、雞沙門氏菌(Salmonella galIinarum)),空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)，大腸桿菌，呼腸孤病毒，傳染性法氏囊病病毒，鳥鼻氣管炎病毒，鳥肺炎病毒，多殺巴斯德氏菌和Erysipelas insidiosa，雞貧血病毒，曲霉屬生物體，產(chǎn)氣莢膜梭菌，各種艾美耳球蟲種，如堆型艾美耳球蟲、變位艾美耳球蟲(Eimeria mivati)、巨型艾美耳球蟲、柔嫩艾美耳球蟲、毒害艾美耳球蟲(Eimeria necatrix)、早熟艾美耳球蟲(Eimeria praecox)、布氏艾美耳球蟲(Eimeria brunetti)禾口哈氏艾美耳球蟲(Eimeria hagani),銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、馬立克氏病病毒和喉氣管炎病毒。第七個(gè)實(shí)例是魚類組(魚)。對于鮭魚和鱒魚，引起相關(guān)疾病的微生物是魯氏耳口爾森氏菌(Yersinia ruckerii)、殺鮭氣單胞菌(Aeromonas salmonicida)、鰻弧菌 (Vibrio anguillarum)、奧氏弧菌(Vibrio ordalii)、殺鮭弧菌(Vibrio salmonicida)、 Moritella viscose、鮭魚立克次氏體(Piscirickettsia salmonis)、傳染性胰腺壞死病毒、傳染性鮭魚貧血病毒、心臟和骨骼肌炎癥病毒、心肌病綜合癥病毒、嗜冷黃桿菌 (Flavobacterium psychrophilum)、柱狀黃桿菌(Flavobacterium columnarae)、Vibrio wodanis>^|j§H^ K^M (Francisella)禾中、Ichthyopthyrium multif
菌(Streptococcus phocae)、寄生水霉(Saprolegnia parasitica)、傳染性造血器官壞死病毒、病毒性出血敗血癥病毒。對于鱈魚，相關(guān)微生物是弗朗西絲氏菌屬種、火神弧菌 (Vibrio logei)和鰻弧菌。對于鳊魚和鱸魚，相關(guān)微生物是鰻弧菌、奧氏弧菌、海洋屈撓桿菌(Tenacibaculum maritimum)、遲鈍愛德華氏菌(Edwardsiella tarda)、病毒性神經(jīng)壞死病毒、殺魚巴斯德氏菌(Pasteurella piscicida)、海豚鏈球菌(Streptococcus iniae)、 無乳鏈球菌、虹色病毒、海洋屈撓桿菌、刺激隱核蟲(Cryptocaryon irritans)、鰻弧菌和黃尾脾臟諾卡氏菌(Nocardia seriolae) 0對于石首魚和琥珀魚，相關(guān)微生物是鰻弧菌、 格氏乳球菌(Lactococcus garvieae)、殺魚巴斯德氏菌、虹色病毒、Jaundice和黃尾脾臟諾卡氏菌。對于日本比目魚，相關(guān)微生物是遲鈍愛德華氏菌、海豚鏈球菌和副乳房鏈球菌 (Streptococcus parauberis)。對于餘魚，相關(guān)微生物是餘魚愛德華氏菌(Edwardsiella ictaluri)和柱狀黃桿菌。對于羅非魚，相關(guān)微生物是海豚鏈球菌、無乳鏈球菌、虹色病毒、 柱狀黃桿菌、寄生水霉、黃尾脾臟諾卡氏菌和弗朗西絲氏菌屬。對于鯉魚，相關(guān)微生物是嗜水氣單胞菌(Aeromonas hydrophila)、錦鯉皰疹病毒和寄生水霉。實(shí)施例5含有源自一種或多種類型的微生物，乃至多達(dá)10種不同類型的微生物的抗原的疫苗，已經(jīng)知道很多年了?？乖?，特別是非活抗原，可以在單個(gè)載體內(nèi)混合，并且作為一種組合物來施用，是疫苗技術(shù)領(lǐng)域公知的。實(shí)際上，對于每種特定組合需要注意各種抗原的功效，但這可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法來進(jìn)行。對于盡管是現(xiàn)場混合的不同抗原之間的干擾也是如此，這幾乎不是一個(gè)問題。實(shí)際上，在施用前混合抗原是醫(yī)藥領(lǐng)域、人以及獸醫(yī)實(shí)踐中常用的工作方法。本發(fā)明提供了一種方便的方式來支持這種已知的工作方法。在該實(shí)施例中，給出了特定的組合疫苗的實(shí)施方案。這些疫苗例如從文獻(xiàn)是已知的，認(rèn)為是所需的乃至可購得的。對于豬，可以獲得以下的抗原組合對應(yīng)于豬肺炎支原體(Mycoplasma hyopneumoniae)、豬環(huán)狀病毒、胞內(nèi)勞森氏菌(Lawsonia intracellularis)和任選豬紅斑丹毒絲菌(Erysipelothrix rhusiopa thiae)的抗原的組合。例如，出廠時(shí)將頭兩種微生物的抗原置于液體載體中(因?yàn)閹缀?00%的豬需要接種對抗這些微生物的疫苗)并以凍干體形式提供后兩種微生物，例如，各自分開包裝在容器中。這給最終使用者提供了如果需要考慮預(yù)定豬群中與微生物感染相關(guān)的特定健康風(fēng)險(xiǎn)時(shí)加入勞森氏菌和或丹毒絲菌抗原的選擇。在備選的方案中，只有豬肺炎支原體抗原或豬環(huán)狀病毒抗原存在于載體中，而其他抗原，如副豬嗜血菌、豬鏈球菌、胞內(nèi)勞森氏菌、豬環(huán)狀病毒、豬肺炎支原體等作為非活冷凍干燥抗原可獲得，用于溶解(分散)于液體載體中。其他組合例如是對應(yīng)于O、A、C、Asial和SAT1、SAT2和SAT3型的手足口病病毒的抗原的混合物；源自多殺巴斯德氏菌和支氣管炎博德特氏菌的抗原的混合物；對應(yīng)于豬紅斑丹毒絲菌和豬細(xì)小病毒的抗原的混合物；對應(yīng)于豬肺炎支原體、豬環(huán)狀病毒和PRRS病毒的抗原的混合物；和對應(yīng)于豬肺炎支原體、多殺巴斯德氏菌和支氣管炎博德特氏菌的抗原的混合物。對于牛，可以獲得以下的抗原組合對應(yīng)于各種梭菌種的抗原組合(如，肖氏梭菌(Clostridium chauvoei)、諾氏梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、破傷風(fēng)梭菌、敗毒梭菌、索氏梭菌 (Clostridium sordellii)等)；對應(yīng)于BRS病毒、3-副流感病毒和溶血性曼氏桿菌的抗原的組合物；對應(yīng)于IBR病毒和副流感病毒的抗原的組合；對應(yīng)于冠狀病毒、輪狀病毒和大腸桿菌的抗原的組合；對應(yīng)于IBR病毒、副流感病毒和BVD病毒的抗原的組合；對應(yīng)于各種沙門氏菌的抗原的組合，如都柏林沙門氏菌(Salmonella dub 1 in)和鼠傷寒沙門氏菌等；對應(yīng)于0、A、C、Asial和SAT1、SAT2和SAT3型的手足口病病毒的抗原的組合。對于狗，可以獲得以下的抗原組合對應(yīng)于瘟熱病毒和腺病毒的抗原的組合；對應(yīng)于瘟熱病毒、腺病毒和細(xì)小病毒以及任選副流感病毒的抗原的組合；對應(yīng)于副流感病毒和支氣管炎博德特氏菌的抗原的組合；對應(yīng)于各種鉤端螺旋體種(犬鉤端螺旋體、出血黃疸鉤端螺旋體、波摩那鉤端螺旋體、澳大利亞鉤端螺旋體、塔拉索夫鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、塞若鉤端螺旋體等)并任選結(jié)合冠狀病毒和/或狂犬病病毒的抗原的組合。對于貓，可以獲得以下的抗原組合對應(yīng)于皰疹病毒和杯狀病毒并任選結(jié)合貓瘟和鸚鵡熱衣原體的抗原的組合。對于雞，可以獲得以下的抗原組合對應(yīng)于鳥腦脊髓炎和雞痘病毒的抗原的組合； 對應(yīng)于各種血清型的副雞嗜血菌(特別是血清型A、B和C)的抗原的組合；對應(yīng)于堆型艾美耳球蟲、柔嫩艾美耳球蟲和巨型艾美耳球蟲的抗原的組合；對應(yīng)于新城雞瘟病毒、Gumboro 病毒和任選減蛋綜合癥病毒和/或傳染性支氣管炎(IB)病毒的抗原的組合；對應(yīng)于各種支原體種的抗原的組合，如雞毒霉形體和滑液霉形體；對應(yīng)于各種沙門氏菌種(如，腸炎沙門氏菌、鼠傷寒沙門氏菌、雞沙門氏菌)和任選空腸彎曲桿菌和/或大腸桿菌的抗原的組合； 對應(yīng)于呼腸孤病毒、傳染性支氣管炎病毒、傳染性法氏囊病病毒和新城雞瘟病毒和/或鳥肺病病毒的抗原的組合；對應(yīng)于多殺巴斯德氏菌和Erysipelas insidiosa的抗原的組合。對于魚，對于每種特定類型的魚(例如，“鮭魚和鱒魚，，、“鱈魚，，、“鱸魚，，、“鳊魚，，、 “石首魚和琥珀魚”、“日本比目魚”、“鯰魚”、“羅非魚”和“鯉魚”)，引起疾病的微生物的抗原的組合將是有利的。這樣的組合可以在一種疫苗中用于治療每種類型的魚中的多種健康風(fēng)險(xiǎn)。對于人，可以獲得以下的抗原組合，對應(yīng)于白喉棒桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、百日咳博德特氏菌(Bordatella pertussis)、破傷風(fēng)梭菌和脊髓灰質(zhì)炎病毒的抗原的組合；對應(yīng)于(各種類型的)副粘病毒和(各種類型的)reseolovirus的抗原的組合。在每種情況下，可以確定哪些抗原是處理特定動(dòng)物群的特定健康風(fēng)險(xiǎn)需要或期望的。對于所關(guān)注的畜群，這可能是只有一種特定的風(fēng)險(xiǎn)，直至許多特別相關(guān)的。然后，確定這些抗原中的哪些可用于(現(xiàn)場)構(gòu)成疫苗?？梢匀≡摻M中的一種或多種抗原(例如，但不是必定的，對應(yīng)于每種健康風(fēng)險(xiǎn)的所有可獲得的抗原)。因?yàn)槊糠N抗原都可以以冷凍干燥形式來使用，可以將抗原簡單地與合適的液體載體混合，由此它們將溶解和/或分散于介質(zhì)中，而沒有明顯地增加體積，形成即可使用的疫苗。充分均質(zhì)后，可以將即可使用的疫苗施用于受試動(dòng)物(例如，通過非腸道施用于豬或通過口服施用于魚)。可以通過任何本領(lǐng)域已知的方式來完成非腸道疫苗接種(例如，通過注射器的肌內(nèi)、粘膜下或皮內(nèi)施用)。特別合適的是用于皮內(nèi)施用的無針注射裝置，作為IDAL 接種器可從htervet/Schering-Plough Animal Health, Boxmeer,荷蘭獲得。實(shí)施例6該實(shí)施例給出了根據(jù)本發(fā)明的試劑盒的實(shí)施方案。在圖3中，在筆記本電腦35上描繪了網(wǎng)頁40，該網(wǎng)頁40登出了對于動(dòng)物03，在這種情況下是“豬”)是藥物學(xué)上可接受的液體載體45和一組多種不同凍干的非活抗原46 (描述為“Aaaa”、“mAb”等)，其(通常) 對應(yīng)于這種類型的動(dòng)物的健康風(fēng)險(xiǎn)，并且適于與載體混合來構(gòu)成疫苗。在這種特定的情況下，網(wǎng)頁40顯示了獲得液體載體和抗原的公司名稱Gl)，以及交互式按鈕42，以形成通過該網(wǎng)頁可獲得的某些信息。圖4顯示了根據(jù)本發(fā)明的試劑盒的另一個(gè)實(shí)例，在該情況下，盒子400(出于清晰的原因，圖4中未顯示蓋子)含有瓶子45，其含有液體載體和多個(gè)小瓶46，每個(gè)含有非活冷凍干燥的抗原。例如，如網(wǎng)頁40的區(qū)域46中顯示的每種抗原存在于該盒子400中。在可替換的實(shí)施方案中，盒子含有只表示區(qū)域46中所示一部分抗原的小瓶，特別是當(dāng)想要用這些抗原中的一種或多種組成疫苗的人員不需要所有不同抗原來構(gòu)成合適疫苗用于治療預(yù)定動(dòng)物群時(shí)。例如，如果預(yù)先清楚在特定區(qū)域中沒有發(fā)生某些微生物感染，因此沒有賦予該區(qū)域中的預(yù)定動(dòng)物群健康風(fēng)險(xiǎn)，可能就是這種情況。
權(quán)利要求
1.一種制成施用于預(yù)定動(dòng)物群的疫苗的方法，包括-提供一組多種不同的非活抗原，每種非活抗原都以凍干形式存在并包裝在容器中，-提供液體載體，該載體對于動(dòng)物是藥物學(xué)上可接受的，-測定所述畜群與微生物感染有關(guān)的健康風(fēng)險(xiǎn)，-確定所述組中的哪一種或多種非活抗原對應(yīng)于這些健康風(fēng)險(xiǎn)，1.取出對應(yīng)于該一種或多種非活抗原的一個(gè)或多個(gè)容器，和-將所述一個(gè)或多個(gè)容器中的凍干內(nèi)含物與所述載體混合，以制成疫苗。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于每個(gè)容器都含有源自一種類型的微生物的抗原。
3.根據(jù)在前任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于在與凍干的內(nèi)含物混合之前，所述載體包含非活抗原。
4.根據(jù)在前任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于所述載體包含佐劑。
5.根據(jù)在前任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于所述凍干形式包含一個(gè)或多個(gè)吸附團(tuán)。
6.根據(jù)在前任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于在畜群所在的場所制成疫苗。
7.根據(jù)在前任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于將疫苗裝載至用于皮內(nèi)施用的裝置中。
8.一種生產(chǎn)適于制成施用于預(yù)定動(dòng)物群的疫苗的多種不同的非活抗原的方法，該方法能夠制成疫苗，使其對應(yīng)于該畜群的特定健康風(fēng)險(xiǎn)，該方法包括-將每種不同的非活抗原分開凍干；-將每種不同的非活抗原包裝在容器中，以形成一組多種凍干的非活抗原； -配制對于動(dòng)物是藥物學(xué)上可接受的并且適于重建每種凍干的非活抗原的液體載體， -制成包含所述液體載體和所述那組多種非活抗原的試劑盒。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于所述試劑盒還包含用于皮內(nèi)施用疫苗的裝置。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于所述試劑盒包括含有容納液體載體的貯藏器和多個(gè)分開的容器的盒子，每個(gè)容器包含凍干的非活抗原。
11.一種用于制成施用于動(dòng)物群的疫苗的試劑盒，包含對于動(dòng)物是藥物學(xué)上可接受的液體載體和一組適于與載體混合以制成疫苗的多種不同的凍干非活抗原，所述試劑盒任選包含用于皮內(nèi)施用疫苗的裝置。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的試劑盒，其特征在于其包括含有容納液體載體的貯藏器和多個(gè)分開的容器的盒子，每個(gè)容器包含凍干的非活抗原。
13.一種能夠就地制成施用于預(yù)定動(dòng)物群的疫苗的方法，制成該疫苗以對應(yīng)于該畜群特定的健康風(fēng)險(xiǎn)，其特征在于該方法包括-生產(chǎn)一組多種不同的非活抗原，-將每種非活抗原凍干，和-將每種凍干的非活抗原包裝在分開的容器中，-生產(chǎn)液體載體，該載體對于動(dòng)物是藥物學(xué)上可接受的，和-用該液體載體填充貯藏器，-將容器和貯藏器運(yùn)輸至幫助現(xiàn)場制成所述疫苗的人員處，所述人員通過將一個(gè)或多個(gè)容器中的內(nèi)含物與一定體積的液體載體混合來現(xiàn)場制成所述疫苗。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其特征在于將容器與貯藏器分開運(yùn)輸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制成施用于預(yù)定動(dòng)物群的疫苗的方法，該方法包括提供一組多種不同的非活抗原，每種非活抗原以凍干形式存在并包裝在容器中，提供液體載體，該載體對于動(dòng)物是藥物學(xué)上可接受的，測定所述畜群與微生物感染有關(guān)的健康風(fēng)險(xiǎn)，確定所述組中的哪一種或多種非活抗原對應(yīng)于這些健康風(fēng)險(xiǎn)，取出對應(yīng)于該一種或多種非活抗原的一個(gè)或多個(gè)容器，并將所述一個(gè)或多個(gè)容器中的凍干內(nèi)含物與所述載體混合，以制成疫苗。本發(fā)明還涉及生產(chǎn)適于構(gòu)成疫苗的多種不同的非活抗原的方法，能夠現(xiàn)場制成該疫苗的試劑盒和方法。
文檔編號A61K9/16GK102341097SQ201080010558
公開日2012年2月1日 申請日期2010年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月19日
發(fā)明者A·A·S·埃根, C·C·施里爾, S·古茲奧 申請人:英特威國際有限公司