專利名稱：用于治療角膜水腫的疏水性假內(nèi)皮植入物的制作方法
用于治療角膜水腫的疏水性假內(nèi)皮植入物本發(fā)明大體上涉及用于治療過度充水的、水腫角膜的內(nèi)皮植入物。
背景技術(shù)：
眼睛感覺功能的質(zhì)量極大地取決于光通過角膜和晶狀體傳導(dǎo)的質(zhì)量，以及這些器官的光學(xué)質(zhì)量以及角膜和眼睛晶狀體的透明度，以及其他因素。眼科領(lǐng)域的專家知道角膜透明度通常取決于角膜保持在脫水狀態(tài)的能力。角膜脫水狀態(tài)由數(shù)種相互依賴的因素所影響，其中最重要的是在角膜、內(nèi)皮的最深細(xì)胞層中存在的活動泵。手術(shù)、外傷、感染或先天性易染病體質(zhì)引起的超過一定水平的任何內(nèi)皮功能的破壞使得水流入角膜的所有層從而扭曲其透明度。這種狀況的病態(tài)不僅僅在于視力的明顯下降，還在于在晚期階段可能導(dǎo)致明顯的疼痛及疤痕，被稱為大皰性角膜炎的情況。另一個關(guān)于使角膜脫水的重要生理機(jī)制為在覺醒期間當(dāng)眼睛張開時將水從淚液膜中蒸發(fā)。通過將水從淚液膜中蒸發(fā)進(jìn)行脫水，其在眼睛表面留下更濃縮的溶液，使得淚液膜更高滲。該高滲的淚液膜通過滲透作用從角膜本身吸引了更多水分；在夜晚的情況相反。 市場上可獲得一些高滲溶液眼滴液增強(qiáng)了這種機(jī)制，但不幸地是由于眼皮的眨眼它們的作用是短暫的。當(dāng)前，對不健康的水腫狀態(tài)沒有保守治療。一些外科手術(shù)已逐步發(fā)展以解決這種問題從經(jīng)典的全厚度角膜移植到最近發(fā)展的稱之為深板層剝離角膜成形術(shù)(DLEK)以及后彈力層角膜成形術(shù)(DSEK)的外科手術(shù)。在后者中，從患病眼睛的角膜中移除基質(zhì)組織的薄后部或微透鏡(Ienticule)(連同連接的后彈力層膜及內(nèi)皮細(xì)胞)。在供體眼睛上進(jìn)行類似的手術(shù)以獲得供體組織。當(dāng)供體組織放置在受體眼中時，不需要縫合以將移植物保持在宿主的角膜上。所有這些手術(shù)具有供體依賴性的缺點。

發(fā)明內(nèi)容
如下面詳細(xì)所述，本發(fā)明涉及用于治療水腫性眼睛將人造疏水性假內(nèi)皮植入物植入到角膜的后表面。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案提供了一種眼部植入物，其包括疏水性假內(nèi)皮植入物以及應(yīng)用于其上的粘合劑，所述粘合劑能夠?qū)⒅踩胛镎澈系浇悄さ暮蟛?，從而該植入物作為使角膜脫水的防水層。根?jù)本發(fā)明的一個實施方案提供了一種治療角膜水腫的方法，包括用粘合劑將疏水性假內(nèi)皮植入物粘合到角膜的后部，使得該植入物作為使角膜脫水的防水層。植入物由清澈、透明、生物可相容的材料構(gòu)成，并且可以是剛性的、半剛性的或可折疊的。所述粘合劑可放置在植入物和角膜后表面之間，僅僅位于植入物角膜界面的外圍或整個界面表面或其他任何組合。可在將植入物粘合到角膜后部之前移除角膜后部的一部分(盡管并非必須移除)，例如舉例來說，基質(zhì)組織的薄后部連同后彈力層膜及連接于其上的內(nèi)皮細(xì)胞，或僅僅是后彈力層膜的薄的后部及連接于其上的內(nèi)皮細(xì)胞。
在設(shè)計植入物時可考慮患者的屈光狀態(tài)，使得能夠屈光矯正，包括散光矯正以及減輕水腫狀態(tài)。植入物可設(shè)計為多種尺寸，例如從l_2mm上至6mm或更大的覆蓋后部角膜整個表面的半徑或之間的任何尺寸。植入物的厚度可從幾微米高至大于100微米。該厚度可等于整個植入物直徑或可在其不同部分不同使得具有屈光度，例如，在外圍相對于中央較薄或相反。尤其在剛性植入物的情況下可考慮角膜后表面的曲率以提供更好的粘附。


從下面結(jié)合附圖的詳細(xì)描述將更全面的理解且領(lǐng)會本發(fā)明，其中圖1和2為根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案構(gòu)造并且操作的疏水性假內(nèi)皮植入物的前面和側(cè)面的簡化視圖；以及圖3為根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案用于將圖1和2的植入物粘合到角膜后部的方法的簡化流程圖。實施方案的詳細(xì)描述應(yīng)當(dāng)注意 Dohlman C. H. , Brown S. I. , Martola E. L. ^ "Replacement Of The Endothelium With Alloplatic Material :A New Technique In Coneal Surgery，，， Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. , 1967 71 (5)，851-864，在此稱之為 Dohlman-Brown-Martola，描述了在患有大皰性角膜炎(角膜水腫)的患者眼中進(jìn)行流體屏障手術(shù)。在Dohlman-Brown-Martola中，將透明的有機(jī)硅膜縫合在患者角膜后表面或角膜移植物上。在一些患者中，在粘附所述有機(jī)硅膜前將后彈力層膜及內(nèi)皮移除。Dohlman C. H. , Freeman H. Μ.的 “Recent Advances In The Use Of Alloplastic Materials In Ocular Surgery，，，Journal Documenta OphthalmoIogica, 1968，25 (1)，1-20,也論述了在眼睛中使用異質(zhì)材料，尤其是PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)以及有機(jī)硅作為角膜植入物。該文章提到一種由透明有機(jī)硅橡膠制成的人工內(nèi)皮，其直接縫在角膜的后表面，與 Dohlman-Brown-Martola 相同。不受任何理論的限制，應(yīng)當(dāng)相信縫合線的使用不利于疏水性植入物的成功。因而， 如現(xiàn)在所解釋的，與現(xiàn)有技術(shù)相反，本發(fā)明不使用縫合線；而使用不同的粘合材料將植入物粘合至角膜的后部?，F(xiàn)在參考圖1和圖2，其圖示了根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案所構(gòu)造并操作的疏水假內(nèi)皮植入物10。該疏水假內(nèi)皮植入物10可用于取代在DSEK手術(shù)中來自供體的植入物。 植入物10作為能使角膜脫水的防水層。植入物10可由清澈的、透明的、生物相容的材料構(gòu)造，所述材料例如但不局限于， 聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，有機(jī)硅，有機(jī)硅橡膠，膠原，透明質(zhì)酸(包含鈉、鉀和它們的其他鹽)，水凝膠，例如丙烯酸或甲基丙烯酸水凝膠，例如甲基丙烯酸羥乙基酯或甲基丙烯酸酸共聚物/部分水解的聚O-羥乙基甲基丙烯酸酯)(已知為PolyHEMA)，聚砜，熱不穩(wěn)定材料和其他相對硬的或相對軟的以及柔韌的生物惰性光學(xué)材料，或這種材料的任意組合，例如囊封在聚合物中的凝膠。因此植入物10可例如為剛性的、半剛性的或可折疊的。在將植入物10粘合至角膜的后部之前，如在PLK中或DSEK中，從患病眼睛的角膜
4中移除基質(zhì)組織薄的后部或微透鏡(Ienticule)(連同連接的后彈力層膜及內(nèi)皮細(xì)胞)?；蛘撸缭诤髲椓觿冸x內(nèi)層角膜成形術(shù)(Descemets strip endokeratoplasty)中，只移除后彈力層膜和內(nèi)皮細(xì)胞?；蛘撸蓪⒅踩胛镎掣皆诮悄?nèi)皮上而不剝離任何后表面。使用粘合劑14將植入物10粘合至角膜12的后部(圖1顯示了角膜12的后側(cè))。 粘合劑14可放置在植入物10和角膜12的后部表面之間，僅僅處于植入角膜界面的外圍或在整個界面表面上或任意其他的組合(圖幻。依照本發(fā)明合適使用的粘合劑包括，例如， 但不局限于，聚L-賴氨酸(Poly-L-lysine)和聚D-賴氨酸(poly-D-lysine)。基于簡要的目的，每個聚L-賴氨酸和聚D-賴氨酸在下文中無差別地稱之為“聚賴氨酸”。其他合適的粘合劑包括，但不局限于纖連蛋白、層粘連蛋白、I，II，III和IV型膠原、血小板反應(yīng)蛋白、聚苯乙烯、玻連蛋白、聚精氨酸和血小板因子IV。粘合劑可包含上述其中之一或它們的任何組合。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，一種或者多種粘合劑可與一種或者多種細(xì)胞毒性劑相結(jié)合，其中細(xì)胞毒性劑可施加在植入物的內(nèi)表面上或其外表面上的中心處或二者皆是或二者皆不，以便防止通過在植入物上生長新組織而產(chǎn)生不透明體。合適的細(xì)胞毒性劑包含，但不局限于，核糖體抑制蛋白，例如但不局限于皂草素和蓖麻毒素。其他的據(jù)信與本發(fā)明聯(lián)合使用時有效的細(xì)胞毒性劑包含，但不局限于，抗有絲分裂藥，例如，甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、柔紅霉素、阿霉素、米托蒽醌、長春花生物堿、長春堿、秋水仙堿以及細(xì)胞松弛素，和例如莫能菌素和烏本苷的離子載體。為了防止角膜由于完全阻斷了諸如葡萄糖等的營養(yǎng)材料而萎縮，植入物10可形成有一個或多個通孔16以控制流至或來自于角膜的一小股流體，這將對營養(yǎng)支持是足夠的但不會導(dǎo)致角膜水腫。在本發(fā)明的另一個實施方案中，植入物10的外表面(朝向角膜)可具有親水特性從而進(jìn)一步加強(qiáng)至角膜的粘合力，因此產(chǎn)生疏水-親水植入物。可在植入物設(shè)計中考慮病人的屈光狀態(tài)因此使得屈光矯正的同時減輕水腫的狀態(tài)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是本發(fā)明并不局限于已經(jīng)具體示出的和在此描述的。 本發(fā)明的范圍包含在此描述特征的組合和亞組合以及本領(lǐng)域技術(shù)人員基于閱讀前面的描述對它們進(jìn)行的且不存在于現(xiàn)有技術(shù)中的修改和改變。
權(quán)利要求
1.一種治療角膜水腫的方法，其包括用粘合劑(14)將疏水性假內(nèi)皮植入物(10)粘合到角膜(1 的后部，使得該植入物 (10)作為使角膜(12)脫水的防水層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述植入物(10)由清澈、透明、生物相容的材料構(gòu)造。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述植入物(10)是剛性的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述植入物(10)是可折疊的。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述材料包括下列的至少一種聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA)、有機(jī)硅、有機(jī)硅橡膠、膠原、透明質(zhì)酸、丙烯酸水凝膠、甲基丙烯酸水凝膠、甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸共聚物/部分水解的聚(甲基丙烯酸2-羥乙基酯、聚砜以及熱不穩(wěn)定材料。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在將所述植入物(10)粘合到角膜(1 的后部之前移除角膜(1 后部的一部分。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中在將所述植入物(10)粘合到角膜(1 的后部之前，從角膜(1 移除基質(zhì)組織薄的后部連同后彈力層膜及連接于其上的內(nèi)皮細(xì)胞。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中在將所述植入物(10)粘合到角膜(1 的后部之前，從角膜(1 移除后彈力層膜薄的后部及連接于其上的內(nèi)皮細(xì)胞。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述粘合劑(14)包含以下至少一種聚賴氨酸、纖連蛋白、層粘連蛋白、I，II，III和IV型膠原、血小板反應(yīng)蛋白、玻連蛋白、聚精氨酸和血小板因子IV。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述粘合劑(14)與至少一種細(xì)胞毒性劑相結(jié)合。
11.一種眼科植入物(10)，其包含疏水性假內(nèi)皮植入物(10)以及應(yīng)用于其上的粘合劑(14)，所述粘合劑(14)能夠?qū)⑺鲋踩胛?10)粘合到角膜(1 的后部，使得該植入物(10)作為能使角膜(1 脫水的防水層。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的植入物(10)，其中所述植入物(10)由清澈、透明、生物相容的材料構(gòu)造。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的植入物(10)，其中所述植入物(10)是剛性的。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的植入物(10)，其中所述植入物(10)是可折疊的。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的植入物(10)，其中所述材料包括下列的至少一種聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、有機(jī)硅、有機(jī)硅橡膠、膠原、透明質(zhì)酸、丙烯酸水凝膠、甲基丙烯酸水凝膠、甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸共聚物/部分水解的聚(甲基丙烯酸2-羥乙基酯、聚砜以及熱不穩(wěn)定材料。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的植入物(10)，其中所述植入物(10)形成有至少一個通孔(16)。
全文摘要
一種眼科植入物(10)，其包括疏水性假內(nèi)皮植入物(10)以及應(yīng)用于其的粘合劑(14)，所述粘合劑(14)能夠?qū)⑺鲋踩胛?10)粘合到角膜(12)的后部，使得該植入物(10)作為能使角膜(12)脫水的防水層。
文檔編號A61L27/50GK102368975SQ201080009816
公開日2012年3月7日 申請日期2010年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月18日
發(fā)明者奧弗爾·達(dá)夫納 申請人:莫爾研究應(yīng)用有限公司