專利名稱：硬膠囊的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含薄膜(film)的硬膠囊，所述薄膜包含通過在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物，和特定化合物。
背景技術：
大量醫(yī)藥品的活性物質，即，藥用活性成分的水溶性差。這些物質從消化道的吸收差，并且生物利用度和藥效表現因此很容易降低或易波動。在臨床前試驗中，為了使用動物等評價藥物功效或獲得生物藥學參數，通常將藥用活性成分溶解在一些溶劑中以使其更易被吸收。對于難溶性藥用活性成分，可以使用具有相對低的分子量的聚乙二醇及其衍生物， 聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，具有6-12個碳原子的脂肪酸或其鹽，聚氧乙烯蓖麻油，二乙二醇衍生物等。然而，這些溶劑通常為液體形式，并且難以使其成型為片劑。因此，對于市場中出售的最終劑型必須給予另外的考慮。如果這些溶劑可以直接配制成藥物制劑，則配制所需的時間會大大縮短。高度期望膠囊用作這樣的劑型。迄今為止已知的膠囊是使用明膠或纖維素衍生物作為基材制備的。當已知的明膠硬膠囊填充重均分子量為400的聚乙二醇(PEG 400)時，膠囊薄膜中的水分遷移至溶劑中， 導致膠囊破裂(參見非專利文獻(NPL) 1)。在已知的基于纖維素衍生物的膠囊中，上述溶劑起增塑劑的作用，例如，使它們滲透膠囊薄膜并且滲出至膠囊表面。為了解決這些問題，已經報道了主要由聚合物或共聚物制成的硬膠囊，所述聚合物或共聚物通過在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得(參見專利文獻(PTL) 1)。引用文件列表專利文獻PTL 1 :W0 2002/017848非專利文獻NPL 1 =Pharmaceutical Technology Europe (歐洲制藥技術)，10 月，84，86， 88-90，1998

發(fā)明內容
技術問題迄今為止，主要包含通過在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物的硬膠囊，當在低濕度環(huán)境中保存時沒有顯示充分的機械強度。本發(fā)明的主要目的是提供一種硬膠囊，其即使在填充了用于溶解難溶性藥用活性成分的溶劑(此后有時稱為“溶解難溶性藥物的溶劑”)時也具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，并且其在低濕度環(huán)境下具有優(yōu)異的機械強度。
解決問題的方案本發(fā)明人進行了廣泛的研究以達到上述目的并獲得了下面的發(fā)現。通過使用特定的化合物和通過在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物而制備的硬膠囊，即使在填充了用于溶解難溶性藥用活性成分的溶劑時也具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，并且具有優(yōu)異的硬膠囊通常具有的一般特性，諸如水溶性。本發(fā)明人進一步發(fā)現這樣的硬膠囊的薄膜在低濕度環(huán)境下具有優(yōu)異的機械強度。本發(fā)明人進行了進一步研究，并且完成了本發(fā)明。更具體地，本發(fā)明提供了下面的硬膠囊等。第1 項.一種具有薄膜的硬膠囊，所述薄膜包含(A)通過在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種由式(1)表示的可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物H2C = C(R1)-COOR2(I),其中R1表示氫原子或甲基，R2表示氫原子或具有1-4個碳原子的烷基；和(B)至少一種選自由(B-I)多元醇，(B-2)多元醇和具有1_5個碳原子的羧酸的酯，和(B-3)多元羧酸和具有1-5個碳原子的醇的酯組成的組的化合物。第2 項.根據第1項所述的硬膠囊，其中在⑶化合物中，所述多元醇是選自由山梨醇，甘露醇，甘油和丙二醇組成的組中的至少一個成員；且所述多元羧酸為檸檬酸。第3 項.根據第1或2項所述的硬膠囊，其中所述⑶化合物為選自由甘油，丙二醇，三醋精和檸檬酸三乙酯組成的組的至少一個成員。第4 項.根據第1-3項中任一項所述的硬膠囊，其包含的所述⑶化合物的量相對于10重量份所述(A)聚合物或共聚物為0. 1-2重量份。第5 項.根據第1-4項中任一項所述的硬膠囊，其將填充選自由以下各項組成的組的至少一個成員(a)重均分子量為2，000以下的聚乙二醇，或其衍生物，(b)聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，(c)具有6-12個碳原子的脂肪酸或其鹽，(d)聚氧乙烯蓖麻油，(e) 二乙二醇醚衍生物，(f)具有6-12個碳原子的脂族醇，和(g)聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。第6 項.根據第1-5項中任一項所述的硬膠囊，其中所述薄膜還包含(C)膠凝劑。第7 項.根據第1-6項中任一項所述的硬膠囊，其中所述(A)聚合物或共聚物是通過在聚乙烯醇的存在下使至少一種可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物。第8項.根據第1-6項中任一項所述的硬膠囊，其中(A)中的所述聚乙烯醇衍生物的末端具有硫羥基團。第9 項.根據第1-8項中任一項所述的硬膠囊，其中(A)中的所述可聚合的乙烯基單體包括丙烯酸或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯，并且其中丙烯酸或甲基丙烯酸的含量占所述可聚合的乙烯基單體總量的5-50重量％，且甲基丙烯酸甲酯的量占所述可聚合的乙烯基單體總量的50-95重量％。第10 項·根據第1-9項中任一項所述的硬膠囊，其中(A)中的所述聚乙烯醇和/或其衍生物的用量為20-95重量％，且所述可聚合的乙烯基單體的用量為5-80重量％。第11 項.根據第1-10項中任一項所述的硬膠囊，其填充了選自由以下各項組成的組的至少一個成員(a)重均分子量為2，000以下的聚乙二醇，或其衍生物，(b)聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，(c)具有6-12個碳原子的脂肪酸或其鹽，(d)聚氧乙烯蓖麻油，(e) 二乙二醇醚衍生物，(f)具有6-12個碳原子的脂族醇，和(g)聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。第12 項.—種制備第1-10項中任一項所述的硬膠囊的薄膜的方法，其特征在于將膠囊成型釘(molding pin)浸沒在水溶液中，所述水溶液包含(A)通過在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種由式(1)表示的可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物H2C = C (R1) -COOR2 (1)，其中R1表示氫原子或甲基，R2表示氫原子或具有1-4個碳原子的烷基；和(B)至少一種選自由(B-I)多元醇，(B-2)多元醇和具有1-5個碳原子的羧酸的酯，和(B-3)多元羧酸和具有1-5個碳原子的醇的酯組成的組的化合物；從所述溶液中取出浸沒的膠囊成型釘；和干燥附著在所述釘上的水溶液而形成薄膜。第13 項.下述各項在制備硬膠囊中的應用㈧通過在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種由式(1)表示的可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物H2C = C (R1) -COOR2 (1)，其中R1表示氫原子或甲基，R2表示氫原子或具有1-4個碳原子的烷基；和(B)至少一種選自由(B-I)多元醇，(B-2)多元醇和具有1-5個碳原子的羧酸的酯，和(B-3)多元羧酸和具有1-5個碳原子的醇的酯組成的組的化合物。第14 項.根據第11項所述的硬膠囊，其還填充了增稠劑。發(fā)明的有益效果本發(fā)明的硬膠囊即使在填充了溶解難溶性藥物的溶劑時也具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，并且在低濕度環(huán)境中具有優(yōu)異的機械強度。具體地，本發(fā)明提供了一種硬膠囊，其可以填充多種類型的已經被認為不適合于填充膠囊的藥用活性成分，并且在保存期間具有優(yōu)異的機械強度。這促進了例如多種類型藥物的實際應用，以及膠囊質量的改進。


圖1示意性地圖示了用于硬膠囊的沖擊強度試驗機。
具體實施例方式下面，更詳細地說明本發(fā)明。1.薄膜至關重要的是，本發(fā)明的硬膠囊的薄膜包含(A)通過在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種由式(1)表示的可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物H2C = C (R1) -COOR2 (1)，其中R1表示氫原子或甲基，R2表示氫原子或具有1-4個碳原子的烷基；和(B)至少一種選自由(B-I)多元醇，(B-2)多元醇和具有1-5個碳原子的羧酸的酯，和(B-3)多元羧酸和具有1-5個碳原子的醇的酯組成的組的化合物。(A)通過在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物本發(fā)明中可使用的聚乙烯醇(有時稱為PVA)及其衍生物為完全皂化的PVA，中度皂化的PVA或部分皂化的PVA、以及各種改性的PVA如胺改性的PVA、乙烯改性的PVA和末端硫羥改性的PVA等。PVA可以通過自由基聚合乙酸乙烯酯和適當地皂化獲得的乙酸乙烯酯來獲得。因此，PVA通常具有來自乙酸乙烯酯的-OCOCH3基團。PVA可以根據皂化度分成以下幾類完全皂化的、中度皂化的、部分皂化的等?？捎糜诒景l(fā)明中的PVA優(yōu)選具有約70mOl%以上，更優(yōu)選約80mol %以上，還更優(yōu)選85mol %以上的皂化度。其中，優(yōu)選皂化度為85-90mol %，和特別地約86-89mol %的皂化的PVA。如本領域中所公知的，完全皂化的PVA通常是指皂化度為98mol %以上的PVA，并且不一定表示皂化度為IOOmol %的PVA。 PVA衍生物的實例包括多種類型的改性的PVA，諸如胺改性的PVA、乙烯改性的PVA 和末端硫羥改性的PVA。這些改性的PVA例如可以通過本領域中已知的方法來制備。
還可以使用商購的PVA及其衍生物。它們可購自例如，Nippon Synthetic Chemical Industry Co.，Ltd.(日本合成化學工業(yè)有限公司)，Japan Vam &· Poval Co.， Ltd.(日本Vam &· Poval有限公司)等。
已知PVA具有多種聚合度。對平均聚合度沒有限制，只要按照其用途選擇濃度和粘度最佳的PVA即可。具體地，有多種制造硬膠囊的方法，例如，如下面“第2項.制備方法”中所示，并且其最佳粘度取決于每種方法。還可以適當地選擇本文中可用的PVA的分子量。作為一個實施方案，本發(fā)明中可用的PVA是重均分子量為約30，000-400, 000,和優(yōu)選約100，000-300，000的那些。PVA的重均分子量是通過GPC法(非水相尺寸排阻色譜) 測量的值。具體地，重均分子量如下測量PVA溶解在含有IOmoL濃度的氯化鋰的二甲基亞砜(DMSO)中使得PVA的濃度為lmg/mL ；攪拌該混合物同時在40°C下加熱30分鐘，然后在室溫下放置過夜；得到的產物通過PTFE筒式過濾器(0.45μπι)過濾，然后通過GPC法測量分子量分布。此外，可用于本發(fā)明中的PVA是平均聚合度為例如，約350-5，000，和優(yōu)選約 1, 200-3, 800 的那些。PVA及其衍生物可以單獨使用或兩種或多種組合使用。例如，具有不同皂化度的 PVA和多種改性的PVA可以單獨使用或兩種或多種組合使用。還可以使用商購的PVA及其衍生物?？捎糜诒景l(fā)明中的可聚合的乙烯基單體是由式(1)表示的化合物H2C = C (R1) -COOR2 (1)其中R1表示氫原子或甲基，R2表示氫原子或具有1-4個碳原子的烷基?？捎糜诒景l(fā)明中的可聚合的乙烯基單體的具體實例包括丙烯酸，甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸丁酯， 甲基丙烯酸異丁酯和丙烯酸異丁酯。還可以使用丙烯酸或甲基丙烯酸的鹽。這樣的鹽的實例包括鈉鹽，鉀鹽，銨鹽和烷基胺鹽?？删酆系囊蚁┗鶈误w可以單獨使用或兩種或多種組合使用。作為可聚合的乙烯基單體，優(yōu)選使用丙烯酸和甲基丙烯酸中的至少一種，與選自由下列各項組成的組的至少一個成員相組合甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸異丁酯和丙烯酸異丁酯。更優(yōu)選使用丙烯酸或甲基丙烯酸，與甲基丙烯酸甲酯相組合。在PVA共聚物中，PVA和/或其衍生物與可聚合的乙烯基單體的重量比沒有特別地限制。但優(yōu)選PVA和/或其衍生物的用量為20-95wt%，且可聚合的乙烯基單體的用量為5-80wt%。更優(yōu)選PVA和/或其衍生物的用量為50-90wt%，且可聚合的乙烯基單體的用量為10-50wt%。優(yōu)選PVA和/或其衍生物的用量為20wt%以上，而非小于20wt%，因為當PVA和 /或其衍生物的用量為20wt%以上時，制備的膠囊顯示更加改善的在水中的溶解或分散能力。另外，當PVA和/或其衍生物的用量為95wt %以下時，與PVA和/或其衍生物的用量超過95wt%的情況相比，制備的膠囊不太容易受濕度的影響，使得在高濕度條件下膠囊的強度不容易弱化。當兩種或多種可聚合的乙烯基單體組合使用時，比率不特別地限制。然而，當選自由丙烯酸和甲基丙烯酸；以及丙烯酸和甲基丙烯酸的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽和烷基胺鹽組成的組 (I)的至少一個成員與選自由甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸異丁酯和丙烯酸異丁酯組成的組(II)的至少一個成員組合使用時，其重量比如下選自組(I)的至少一個成員的用量占可聚合的乙烯基單體的總量的5-50wt%，且優(yōu)選10-40wt%，選自組(II)的至少一個成員的用量占可聚合的乙烯基單體的總量的50-95wt%，且優(yōu)選60-90wt%?？墒褂霉姆椒ㄓ糜诠簿?。例如，將PVA和/或其衍生物加到水中，并將混合物加熱進行溶解。然后向其中加入至少一種可聚合的乙烯基單體和聚合引發(fā)劑從而引發(fā)共聚，由此得到樹脂。PVA共聚物中PVA和/或其衍生物與可聚合的乙烯基單體的重量比根據加入至水中的那些(即，PVA和/或其衍生物與可聚合的乙烯基單體)的重量比來確定。 因此，當加入至水中時，PVA和/或其衍生物與可聚合的乙烯基單體的重量比優(yōu)選等于PVA 共聚物中的上述重量比。可用的聚合引發(fā)劑是迄今為止使用的那些。其實例包括2，2’_偶氮雙(2-脒基丙烷)鹽酸鹽和AIBN(偶氮異丁腈)等偶氮化合物；過硫酸鉀、過硫酸鈉和過硫酸銨等過硫酸鹽；叔丁基過氧化氫等有機過氧化物；和過氧化氫-酒石酸、過氧化氫-酒石酸鈉等氧化還原引發(fā)劑。(A)的PVA共聚物的量優(yōu)選為薄膜總量的80-98wt% (干重)。根據本發(fā)明，盡管不期望限制性的解釋，但推測在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下至少一種具體的可聚合的乙烯基單體的聚合或共聚的反應機制如下首先，聚合引發(fā)劑從存在于PVA中的-OCOCH3的末端處的甲基吸引氫，形成自由基。然后可聚合的乙烯基單體與該自由基鍵合，使可聚合的乙烯基單體的雙鍵裂解，從而再次形成自由基。然后，可聚合的乙烯基單體與該自由基鍵合；該反應以上述的相同方式重復進行。在本發(fā)明中，(A)的PVA共聚物具有這樣的結構，其中至少一種上述可聚合的乙烯基單體與PVA的側鏈-OCOCH3接枝共聚。在此接枝共聚中，PVA可以通過聚合物連接在一起，所述聚合物通過至少一種可聚合的乙烯基單體的聚合或共聚而獲得。例如，當丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯用作可聚合的乙烯基單體時，(A)的PVA共聚物具有這樣的結構，其中丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物與PVA通過PVA的-OCOCH3鍵合。這樣的PVA共聚物(聚乙烯醇/丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯的共聚物)的具體實例包括 POVACOAT R 型和POVACOAT L 型(由 Daido Chemical Corporation 制造)，它們用于下面所述的實施例中。(B)至少一種選自由(B-I)多元醇，(B-2)多元醇和具有1_5個碳原子的羧酸的酉旨,禾π (B-3) ^TummmMW 1-5 ^Hm^mmmmmmmt^本發(fā)明的硬膠囊的薄膜進一步包含(B)化合物，從而在相對低的濕度環(huán)境中在例如40%以下的相對濕度(RH)下實現改善的機械強度，尤其是沖擊強度。多元醇不受限制，只要它們含有兩個或多個羥基。其優(yōu)選的實例包括甘油，乙二醇，二乙二醇，三乙二醇，聚乙二醇，丙二醇，聚丙二醇，二甘油，1，3-丁二醇，和糖醇。糖醇的實例包括山梨醇，甘露醇，赤蘚醇和木糖醇。其中，優(yōu)選甘油，丙二醇，山梨醇和甘露醇，更優(yōu)選甘油和丙二醇。作為多元醇的酯，使用多元醇和具有1-5個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子和更優(yōu)選 1-3個碳原子的羧酸的酯。其優(yōu)選的實例包括上述多元醇的單酯、二酯、三酯等。多元醇的酯的具體優(yōu)選實例包括三乙酸甘油酯(此后有時稱為“三醋精”)，單乙酸甘油酯，二乙酸甘油酯，三丁酸甘油酯，三丙酸甘油酯，丙二醇二乙酸酯和乙二醇二丁酸酯。其中特別優(yōu)選三醋精。作為多元羧酸的酯，使用多元羧酸和具有1-5個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子和更優(yōu)選1-3個碳原子的醇的酯。其優(yōu)選實例包括多元羧酸的單酯、二酯、三酯等。多元羧酸不受限制，只要它們具有兩個或多個羧基。多元羧酸的具體優(yōu)選實例包括檸檬酸，乙酰檸檬酸， 酒石酸，蘋果酸，富馬酸，馬來酸，丙二酸，戊二酸，己二酸和琥珀酸。多元羧酸的酯的具體優(yōu)選實例包括檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯，乙酰檸檬酸三乙酯，琥珀酸二乙酯，和琥珀酸二甲酯。其中，特別優(yōu)選檸檬酸三乙酯。(B-I)多元醇，(B-2)多元醇和具有1-5個碳原子的羧酸的酯和(B_3)多元羧酸和具有1-5個碳原子的醇的酯可以單獨使用或兩種或多種組合使用。在上述各項中，作為本發(fā)明的(B)化合物，特別優(yōu)選使用選自甘油和甘油酯、丙二醇和丙二醇酯，以及檸檬酸酯的至少一個成員。其中，特別優(yōu)選甘油，丙二醇，三醋精和檸檬酸三乙酯，因為它們有效地改善機械強度，和對填充了溶解難溶性藥物的溶劑的膠囊賦予優(yōu)異的穩(wěn)定性。(B)化合物的量不特別地限制，只要其達到本發(fā)明的效果，但通?；诟芍貫楸∧さ目傊亓康募sl-20wt%，優(yōu)選2-15wt%，和更優(yōu)選約3-10wt%。使用上述范圍內的量的⑶ 化合物可以對薄膜賦予較強的機械強度，和膠囊的優(yōu)異可成形性。本發(fā)明的硬膠囊的薄膜優(yōu)選地包含(B)的量相對于10重量份的(A)為0. 1-2重量份，更優(yōu)選0. 1-1重量份，還更優(yōu)選0. 2-1重量份。包含上述比率范圍的(A)和(B)的薄膜顯示優(yōu)異的機械強度，同時保持了低含濕量，并且因此即使在膠囊填充了溶解難溶性藥物的溶劑時仍顯示優(yōu)異的物理穩(wěn)定性。(C)其他組分所述薄膜還可以包含除上述㈧和⑶以外的其他組分。例如，當膠凝能力差時，可以加入已知的膠凝劑。在制備包含水溶性纖維素衍生物作為基材的硬膠囊中可用的膠凝劑的實例包括日本專利號255四37中推薦的膠凝劑。根據與(A)和(B)的混合物的相容性，適宜地選擇可用的膠凝劑。其具體實例包括κ-角叉菜膠、t -角叉菜膠、λ-角叉菜膠、羅望子多糖、果膠、熱凝多糖(curdlan)、明膠、富塞蘭藻膠(furcellaran)、瓊脂、黃原膠、槐豆膠、和膠凝樹膠(gellant gum)。這些可以單獨使用或兩種或多種組合使用。如果需要，還可以使用膠凝助劑。可以根據待使用的膠凝劑的類型適當地選擇膠凝助劑。具體地，例如，對于κ-角叉菜膠，可以使用含有鉀離子、銨離子和鈣離子中的一種或多種的水溶性化合物。其實例包括氯化鉀、磷酸鉀、氯化鈣和氯化銨。對于ι -角叉菜膠， 可以使用含有鈣離子的水溶性化合物。其實例包括氯化鈣。膠凝劑的量根據膠凝劑的類型等適當地確定，但優(yōu)選例如，基于干重為薄膜總重量的0.05-10wt%，更優(yōu)選0. l-3wt%。膠凝助劑的量也根據膠凝劑的類型等適當地確定， 但例如，基于干重為薄膜總重量的0. 05-10wt%，更優(yōu)選0. l-3wt%。類似于常見的硬明膠膠囊或纖維素衍生物膠囊，本發(fā)明的硬膠囊可以任意地包含染料、顏料等著色劑；遮光劑；香料；十二烷基硫酸鈉等表面活性劑；等等，其含量在不妨礙本發(fā)明的效果的范圍內。它們加入至硬膠囊中的量在能夠制造硬膠囊的范圍內適當地調節(jié)。硬膠囊的薄膜的厚度沒有特別地限制，只要作為硬膠囊的功能令人滿意即可，但通常為約0. 01-5mm，優(yōu)選約0. 05_lmm，和更優(yōu)選約0. 05-0. 5mm。2.制備方法包含本發(fā)明的薄膜的硬膠囊可以通過例如，注射成型法、浸漬法(dipping method)等來制備。制備方法不特別地限于上述那些，只要可以制備硬膠囊即可，并且可以使用用來制備一般的硬明膠膠囊的相同方法。浸漬法利用由溫差引起硬膠囊基材變成凝膠這一事實來制造膠囊。當基材不顯示膠凝化能力時，也可以加入上述膠凝劑和如果需要進一步加入上述膠凝助劑來制備硬膠
^ ο以下給出關于使用膠凝劑制造硬膠囊的方法的實施方案。將成型釘(molding pin)浸入至包含溶解的組合物(包含(A)，(B)和(C)膠凝劑，和如果需要，包含(D)膠凝助劑)的水溶液(凝膠)中；并且從中取出浸沒的成型釘。如果需要，冷卻該水溶液以使該溶液凝膠化。然后將獲得的產物干燥以形成薄膜。具體地，將膠囊成型釘浸入至包含溶解的(A)至(D)的水溶液(膠囊制備液)中，并從中取出。然后，將附著在成型釘上的水溶液 (膠囊制備液)干燥以形成硬膠囊的薄膜。例如，當不使用(C)膠凝劑和(D)膠凝助劑時， 可以以與上述類似的方式通過使用包含溶解的(A)和(B)的水溶液(膠囊制備液)來獲得薄膜。在膠囊制備液的制備中，對每種組分在制備液中的溶解次序沒有特殊的限制。更具體地，舉例說明實施例中描述的方法。3.硬膠囊若本發(fā)明的硬膠囊包含上述的薄膜就足夠了。本發(fā)明的硬膠囊還包括具有內容物的膠囊(微囊劑型(encapsulated formulation))，和沒有內容物的空膠囊。盡管對膠囊中填充的內容物的類型沒有特別地限制，但本發(fā)明的硬膠囊優(yōu)選地用于包封，特別地，溶解難溶性藥物的溶劑，或被認為對穩(wěn)定性有不良作用的藥用活性成分。具體地，用溶解難溶性藥物的溶劑填充已知的硬膠囊將導致膠囊的破裂等。然而， 本發(fā)明的硬膠囊不受此問題困擾，并且其優(yōu)勢在于其能夠包封難溶性藥用活性成分。因此， 本發(fā)明的硬膠囊的另一個優(yōu)勢在于其可以填充對已知硬膠囊的穩(wěn)定性有不良作用的藥用活性成分。此外，本發(fā)明的硬膠囊與已知硬膠囊(例如，明膠膠囊)相比具有優(yōu)異的低水分特性。術語“低水分特性”是指在環(huán)境濕度(例如，25°C，40%RH)下低含濕量的性質。當硬膠囊的薄膜具有高含濕量時，薄膜中的水分遷移至膠囊中填充的藥物和溶劑中，可能降低藥物和溶劑的穩(wěn)定性。因此，優(yōu)選具有低水分特性的硬膠囊。難溶性藥物是指水溶性差的那些藥物，并且可以是如日本藥典第15版中所述定義為“略溶的(Sparingly soluble) ”，“微溶的(Slightly soluble) ”，“極微溶的”或“實際上不溶的或不溶的”的那些中的任一種。具體地，當藥物為固體時通過將藥物成形為粉末， 然后在20 士 5°C的水中以5分鐘的間隔強力地搖動粉末30秒來評價30分鐘內的溶解度。 當需要溶解Ig或ImL藥物所需的水量為30mL以上且小于100ml時，該藥物被評價為“略溶的”；當水量為IOOmL以上且小于1，OOOmL時，該藥物被評價為“微溶的”；當水量為1，OOOmL以上且小于10，OOOmL時，該藥物被評價為“極微溶的”；且當水量為10，OOOmL以上時，該藥物被評價為“實際上不溶的或不溶的”。溶解難溶性藥物的溶劑的實例包括聚乙二醇及其衍生物，二乙二醇醚衍生物，丙二醇脂肪酸酯，甘油脂肪酸酯，聚甘油脂肪酸酯，聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯蓖麻油，中鏈脂肪酸及其鹽，和中鏈脂族醇。作為聚乙二醇，優(yōu)選具有低分子量的那些。其實例包括重均分子量為2，000以下， 優(yōu)選1，500以下，和更優(yōu)選1，000以下的聚乙二醇。其具體實例包括PEG 400 (重均分子量為約400的聚乙二醇)。其衍生物的實例包括脂肪酸酯衍生物。聚乙二醇的重均分子量是以下述方式測量的值。具體地，42g鄰苯二甲酸酐加入至I-L帶磨砂塞的瓶中，該瓶避光并含有300mL剛蒸餾的吡啶。將得到的產物強力搖動以完成溶解，然后靜置16小時以上。此后，25mL獲得的液體引入至帶磨砂塞的耐壓瓶(約200mL)，然后加入約0. 8_15g待測量的 PEG樣品。將得到的瓶密封，用耐用織物包封，并置于已經預先加熱至98士2°C的水浴中。 此時，將瓶置于水浴中使得瓶中的液體浸沒在水浴中。將溫度保持在98士2°C持續(xù)30分鐘后，將瓶從水浴中取出，并在空氣中冷卻至室溫。隨后，向其中加入50mL 0.5mol/L氫氧化鈉溶液，然后進一步加入5滴吡啶/酚酞溶液(1 — 100)。得到的液體用0. 5mol/L氫氧化鈉溶液滴定，條件是當液體顯示淡紅色持續(xù)15秒時終止滴定。以類似于上述的方式進行空白試驗。使用下式計算重均分子量平均分子量=(樣品量(g)χ 4，000/ (a-b))a 在空白試驗中消耗的0. 5mol/L氫氧化鈉液體的量(mL)b 在PEG樣品的試驗中消耗的0. 5mol/L氫氧化鈉液體的量(mL)中鏈脂肪酸及其鹽的實例包括具有6-12個碳原子的脂肪酸及其鹽。其具體實例包括己酸，辛酸，癸酸和月桂酸，以及這些酸的鈉鹽和鉀鹽。中鏈脂族醇的實例包括具有6-12個碳原子的脂族醇。其具體實例包括己醇，辛醇和月桂醇。注意可以用來填充本發(fā)明的硬膠囊的溶劑不限于上面那些，并且也可以使用不同于上述的溶解難溶性藥物的溶劑。也可能使用上述溶劑與其他已知溶劑組合的混合物。也可以例如通過向溶劑中加入增稠劑來進行藥物改性，以簡化填充步驟，或防止填充材料從硬膠囊的泄漏。對增稠劑沒有特殊的限制，只要它們是藥劑學教科書中記載的那些，或通常使用的那些即可，諸如輕質無水硅酸，植物油和纖維素衍生物。添加的增稠劑的量優(yōu)選，例如，相對于100重量份的溶解難溶性藥物的溶劑為0. 1-10重量份，更優(yōu)選 0. 3-3重量份。用來填充本發(fā)明的硬膠囊的藥用活性成分不特別地限制，前提是它們不損害膠囊的功能。作為醫(yī)藥品，例如，可以使用下列的那些維生素、退熱藥、鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、抗?jié)兯?、強心劑、抗凝劑、止血劑、骨吸收抑制劑、血管形成抑制劑、抗抑郁劑、抗腫瘤劑、鎮(zhèn)咳藥/ 祛痰藥、肌肉松弛藥、抗癲癇藥、抗過敏藥、抗心律不齊藥、血管擴張劑、抗高血壓利尿劑、糖尿病藥物、抗結核劑、激素藥劑、抗麻醉藥、抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑等。注意醫(yī)藥品對這些藥理學種類沒有特別地限制，且包含水溶性相對差的藥用活性成分的任何材料都可以用來填充本發(fā)明的硬膠囊。如果醫(yī)藥產品在水中難溶，當然可以將其初步溶解在水中從而用其填充本發(fā)明的硬膠囊。粉末或顆粒形式的醫(yī)藥產品也可以原樣地用來填充硬膠囊。本發(fā)明的硬膠囊也可以優(yōu)選用來包封難溶性活性物質。也不限制用常用的硬膠囊中使用的添加劑，諸如乳糖或淀粉來填充硬膠囊。此外，對用來填充膠囊的內容物的形式沒有限制，并且其可以為液體、懸浮液、粉末、顆粒、糊、半固體軟膏、乳膏等的形式。根據需要，還可能向本發(fā)明的硬膠囊添加其他已知的膠囊技術。例如，如果膠囊的蓋部和體部相交的區(qū)域用例如，類似于膠囊的薄膜的材料密封，則可以防止內容物的泄漏或耗損。還可以使用聚乙烯吡咯烷酮進行密封。密封方法的具體實例包括環(huán)帶密封法 (band-sealing method)。本發(fā)明的硬膠囊除了用作用于口服給藥的藥物制劑以外，還可以用作吸入制劑或用于直腸給藥的藥物制劑。此外，除了用于醫(yī)療的藥物以外，本發(fā)明的硬膠囊可以在用于動物或植物的藥物、化妝品和食品的領域中使用。此外，用于定量或合成的試劑等也可以用來填充本發(fā)明的膠囊從而簡化其步驟。實施例此后，參照實施例和比較例更詳細地說明本發(fā)明。然而，本發(fā)明不限于下列的實施例。在實施例和比較例中，除非另外指明，“ %，，代表“wt% ”。表中的術語“添加濃度”代表本發(fā)明的(B)化合物相對于薄膜總重量的重量(干重)?！?號尺寸”膠囊表示容量為0. 3mL,重量為0. 05g，長軸為1. 6cm,短軸為0. 6cm的膠囊。1.PVA共聚物的合成將175. 8g PVA(EG-05 ；平均聚合度500 ；皂化度88 % ；由 Nippon Synthetic Chemical Industry Co.，Ltd(日本合成化學工業(yè)有限公司)制造)，和582. 3g離子交換水引入至裝有冷卻回流管、滴液漏斗、溫度計、氮氣進氣管和攪拌器的可拆式燒瓶中?；旌衔镌诔叵路稚ⅲ缓笤?5°C下完全溶解。隨后，向其中加入5. 4g丙烯酸和37. 3g甲基丙烯酸甲酯。燒瓶用氮氣吹掃后，溫度升高至50°C。此后，向其中加入8. 5g叔丁基過氧化氫和 8. 5g異抗壞血酸鈉，4小時后終止反應，從而獲得PVA共聚物。將獲得的PVA共聚物干燥并粉化以產生PVA共聚物粉末。2.硬膠囊的制備(1)3. 5g山梨醇，0. 35g κ -角叉菜膠和0. 35g氯化鉀溶解在210g含有約17%濃度(基于固體)的通過上述合成獲得的共聚物的水溶液中，從而產生用于制備膠囊的起始溶液。產生的溶液在約60°C下保溫。不銹鋼釘在室溫下浸沒在其中并取出，由此產生膜厚度為約0.06-0. 15mm的3號尺寸硬膠囊。以此方式制備的硬膠囊命名為“實施例A”。在實施例A中，山梨醇/PVA共聚物(重量比)為約1/10。(2)以與上面(1)中相同的方式制備與上面⑴中獲得的尺寸相同的硬膠囊，不同之處在于使用3. 5g甘露醇代替3. 5g山梨醇。以此方式制備的硬膠囊命名為“實施例B”。 在實施例B中，甘露醇/PVA共聚物(重量比)為約1/10。(3)此后，以與上面所述相同的方式制備實施例C至I的膠囊，但添加劑的類型和用量有所改變。具體地，以與上面(1)中相同的方式制備與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊， 不同之處在于使用0. 35g甘油代替3. 5g山梨醇。以此方式制備的硬膠囊命名為“實施例 C”。在實施例C中，甘油/PVA共聚物(重量比)為約0.1/10。此外，以與上面⑴中相同的方式制備與上面⑴中獲得的尺寸相同的硬膠囊，不同之處在于使用0. 7g甘油代替3. 5g山梨醇。以此方式制備的硬膠囊命名為“實施例D”。 在實施例D中，甘油/PVA共聚物(重量比)為約0. 2/10。此外，以與上面(1)中相同的方式制備與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊，不同之處在于使用1. 75g甘油代替3. 5g山梨醇。以此方式制備的硬膠囊命名為“實施例E”。 在實施例E中，甘油/PVA共聚物(重量比)為約0. 5/10。此外，以與上面(1)中相同的方式制備與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊，不同之處在于使用3. 5g甘油代替3. 5g山梨醇。以此方式制備的硬膠囊命名為“實施例F”。 在實施例F中，甘油/PVA共聚物(重量比)為約1/10。此外，以與上面(1)中相同的方式制備與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊，不同之處在于使用0. 7g三醋精代替3. 5g山梨醇。以此方式制備的硬膠囊命名為“實施例G”。 在實施例G中，三醋精/PVA共聚物(重量比)為約0. 2/10。此外，以與上面(1)中相同的方式制備與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊，不同之處在于使用1. 75g三醋精代替3. 5g山梨醇。以此方式制備的硬膠囊命名為“實施例 H”。在實施例H中，三醋精/PVA共聚物(重量比)為約0. 5/10。此外，以與上面(1)中相同的方式制備與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊，不同之處在于使用3. 5g三醋精代替3. 5g山梨醇。以此方式制備的硬膠囊命名為“實施例I”。 在實施例I中，三醋精/PVA共聚物(重量比)為約1/10。此外，以與上面(1)中相同的方式制備與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊，不同之處在于使用7. Og三醋精代替3. 5g山梨醇。以此方式制備的硬膠囊命名為“實施例J”。 在實施例J中，三醋精/PVA共聚物(重量比)為約2/10。此外，以與上面(1)中相同的方式制備與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊，不同之處在于使用1. 75g檸檬酸三乙酯代替3. 5g山梨醇。以此方式制備的硬膠囊命名為“實施例K”。在實施例K中，檸檬酸三乙酯/PVA共聚物(重量比)為約0. 5/10。此外，以與上面(1)中相同的方式制備與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊，不同之處在于使用3. 5g檸檬酸三乙酯代替3. 5g山梨醇。以此方式制備的硬膠囊命名為“實施例L”。在實施例L中，檸檬酸三乙酯/PVA共聚物(重量比)為約1/10。此外，以與上面(1)中相同的方式制備與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊，不同之處在于使用1. Og丙二醇代替3. 5g山梨醇。以此方式制備的硬膠囊命名為“實施例M”。 在實施例M中，丙二醇/PVA共聚物(重量比)為約0. 3/10。此外，以與上面⑴中相同的方式制備與上面⑴中獲得的尺寸相同的硬膠囊，不同之處在于使用3. 5g丙二醇代替3. 5g山梨醇。以此方式制備的硬膠囊命名為“實施例N”。 在實施例N中，丙二醇/PVA共聚物(重量比)為約1/10。(4)為了比較，日本藥典第15版的相同尺寸的明膠膠囊用作“對照A”。此外，以與上面(1)中相同的方式制備相同尺寸的硬膠囊，不同之處在于不加入3. 5g山梨醇。以此方式制備的硬膠囊命名為“對照B”。3.評價試驗(1)硬膠囊的溶解件試驗由上述方法獲得的空硬膠囊的溶解度根據日本藥典第15版的“膠囊”條目中記載的純度測試方法進行評價。具體地，每種硬膠囊分成蓋部和體部，并且每種一個硬膠囊(一對蓋部和體部)單獨地置于溫度為37士2°C的50-mL水中，不時攪拌。然后，測量完全溶解所需的時間。表1顯示結果。表權利要求
1.一種具有薄膜的硬膠囊，所述薄膜包含(A)通過在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種由式(1)表示的可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物H2C = C(R1)-COOR2(I)，其中R1表示氫原子或甲基，R2表示氫原子或具有1-4個碳原子的烷基；和(B)至少一種選自以下組成的組的化合物(B-I)多元醇，(B-2)多元醇和具有1-5個碳原子的羧酸的酯，和(B-3)多元羧酸和具有1-5個碳原子的醇的酯。
2.根據權利要求1所述的硬膠囊，其中在(B)化合物中，所述多元醇是選自由山梨醇， 甘露醇，甘油和丙二醇組成的組中的至少一個成員；且所述多元羧酸為檸檬酸。
3.根據權利要求1或2所述的硬膠囊，其中(B)化合物為選自由甘油，丙二醇，三醋精和檸檬酸三乙酯組成的組的至少一個成員。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的硬膠囊，其包含的(B)化合物的量相對于10重量份的(A)聚合物或共聚物為0. 1-2重量份。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的硬膠囊，其將填充選自由以下組成的組的至少一個成員(a)重均分子量為2，000以下的聚乙二醇，或其衍生物，(b)聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，(c)具有6-12個碳原子的脂肪酸或其鹽，(d)聚氧乙烯蓖麻油，(e)二乙二醇醚衍生物，(f)具有6-12個碳原子的脂族醇，和(g)聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的硬膠囊，其填充了選自由以下組成的組的至少一個成員(a)重均分子量為2，000以下的聚乙二醇，或其衍生物，(b)聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，(c)具有6-12個碳原子的脂肪酸或其鹽，(d)聚氧乙烯蓖麻油，(e)二乙二醇醚衍生物，(f)具有6-12個碳原子的脂族醇，和(g)聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。
7.一種制備權利要求1-6中任一項所述的硬膠囊的薄膜的方法，其特征在于 將膠囊成型釘浸沒在水溶液中，所述水溶液包含(A)通過在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種由式(1)表示的可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物H2C = C(R1)-COOR2(I)，其中R1表示氫原子或甲基，R2表示氫原子或具有1-4個碳原子的烷基；和 (B)至少一種選自以下組成的組的化合物(B-I)多元醇，(B-2)多元醇和具有1-5個碳原子的羧酸的酯，和(B-3)多元羧酸和具有1-5個碳原子的醇的酯；從所述溶液中取出浸沒的膠囊成型釘；和干燥附著在所述釘上的水溶液而形成薄膜。
8. (A)通過在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種由式(1)表示的可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物 H2C = C(R1)-COOR2(I)，其中R1表示氫原子或甲基，R2表示氫原子或具有1-4個碳原子的烷基，和 (B)至少一種選自由(B-I)多元醇，(B-2)多元醇和具有1-5個碳原子的羧酸的酯，和 (B-3)多元羧酸和具有1-5個碳原子的醇的酯組成的組的化合物在制備硬膠囊中的應用。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種硬膠囊，其即使在填充了用于溶解難溶性藥用活性成分的溶劑時仍具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，并且在低濕度環(huán)境中具有優(yōu)異的機械強度。本發(fā)明提供了一種具有薄膜的硬膠囊，所述薄膜包含(A)通過在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種由式(1)H2C＝C(R1)-COOR2(1)表示的可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物，其中R1表示氫原子或甲基，R2表示氫原子或C1-C4烷基；和(B)至少一種選自由(B-1)多元醇，(B-2)多元醇和C1-C5羧酸的酯，和(B-3)多元羧酸和C1-C5醇的酯組成的組的化合物。本發(fā)明的膠囊具有優(yōu)異的機械強度，同時保持了低含濕量，并且因此即使在填充了溶解難溶性藥物的溶劑時仍顯示優(yōu)異的物理穩(wěn)定性。
文檔編號A61K47/14GK102292110SQ20108000523
公開日2011年12月21日 申請日期2010年2月12日 優(yōu)先權日2009年2月13日
發(fā)明者吉野廣祐, 森內利明, 田口真, 高乘亞香音 申請人:日新化成株式會社