專利名稱：一種合成反式芪類化合物的方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成反式芪類化合物的方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
芪類化合物是一類以二苯乙烯為結(jié)構(gòu)母核的化合物總稱，包括二苯乙烯、二苯乙基、菲類及它們的衍生物等。芪類化合物主要分布在植物的薄壁組織內(nèi)。第一個天然芪類化合物于1822年從蓼科植物大黃中被分離出來。近年來，隨著環(huán)境問題及各種污染的出現(xiàn)，癌癥的發(fā)病概率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于以前，這種現(xiàn)狀促使科學(xué)家們加大了對抗癌藥的研究力度。多羥基芪類化合物是當(dāng)前研究最廣泛、最深入的具有多種生物活性的芪類化合物。白藜蘆醇是其中的一個代表化合物，早期研究表明，白藜蘆醇具有抗菌、抗炎、抗氧化、抑制血小板聚集、降血脂、保肝、鎮(zhèn)咳、平喘、 免疫調(diào)節(jié)等廣泛的生物活性。近年來，隨著研究的不斷深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇具有化學(xué)防癌的功效，對腫瘤的起始、促進和進展三個階段均有明顯的抑制作用(Jang，et al. , Science, 1997) 0除了白藜蘆醇以外，其它芪類化合物在抗腫瘤方面也有優(yōu)秀的表現(xiàn)，如 Schweinfurthins A, B, D (Beutler, et al. , J. Nat. Prod. , 1998 ；Beutler, et al., Nat. Prod. Lett.，2000)及其相應(yīng)的合成衍生物(Neighbors，et al.，J. Org. Chem.，2005 ； Neighbors, et al.，Bioorg. Med. Chem.，2006)在NCI60人類腫瘤細(xì)胞的篩選中表現(xiàn)出較強的細(xì)胞毒，從 Macaranga mappa 中分離出來的 Mappain (vander Kaaden, et al. , J. Nat. Prod.，2001)對SK-0V-3和SKVLB-1具有潛在的抗癌活性。
權(quán)利要求
1. 一種合成反式芪類化合物的方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，具體包括以下步驟(1)中間體1制備將一定量的丁胺、甲胺水溶液、異丁胺、異丙胺、環(huán)己胺、嗎啉、卩比咯、 哌啶、哌嗪、苯胺、鄰甲苯胺中的一種溶解于水、苯、乙醚、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中的一種或2種及以上以任意比例混合的惰性溶劑中，保持-20 80°C不變在1. 5小時內(nèi)滴加0. 8 1. 2倍摩爾量的雙乙烯酮，然后反應(yīng)1 3小時，萃取，水洗，抽濾，減壓濃縮干，得到中間體1;(2)中間體2的制備將一定量上一步得到的中間體1溶解于N，N-二甲基甲酰胺中， 調(diào)節(jié)溫度至-15 30°C，加入1. 5 3. 0倍摩爾量的碳酸鉀并充分?jǐn)嚢?0 60min，然后加入1. 0 1. 5倍摩爾量的二硫化碳，保持溫度不變反應(yīng)0. 5 1. 5小時，然后在1小時以內(nèi)滴加2. 0 2. 5倍摩爾量的碘甲烷，0 35°C下反應(yīng)3 8小時，去除N，N- 二甲基甲酰胺，萃取，水洗，干燥，抽濾，減壓濃縮干，得到中間體2 ；(3)中間體3的制備將一定量上一步得到的中間體2及1.0 1. 5倍摩爾量的肉桂醛及其衍生物中的一種溶解于N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙醇、二氧六環(huán)或四氫呋喃中的一種或2種及以上以任意比例混合的溶劑中，然后加入0. 5 2. 0倍摩爾量的氫化鈉、叔丁醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉中的一種堿，保持-20 80°C反應(yīng)1 4小時， 萃取，水洗，干燥，抽濾，減壓濃縮干，以體積比為石油醚乙酸乙酯=20 1 1 1或氯仿甲醇=200 1 10 1的溶劑作為洗脫劑，硅膠柱層析分離純化得到中間體3;(4)反式芪類化合物的制備將一定量上一步得到的中間體3溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，在10 35°C下，加入2. 0 6. 0倍摩爾量的硝基乙烷、硝基丙烷或硝基乙酸乙酯中的一種，充分?jǐn)嚢璧耐瑫r在IOmin以內(nèi)滴加1.0 4.0倍摩爾量的1，8-二氮雜環(huán)[5，4，0] i^一烯_7，10 :35°C反應(yīng)10 40min，然后升溫至50 100°C反應(yīng)1 3小時，萃取，水洗，干燥，抽濾，減壓濃縮干，以體積比為石油醚乙酸乙酯=20 1 1 1或氯仿甲醇=200 1 10 1的溶劑為洗脫劑，硅膠柱層析分離純化得到反式芪類化合物，反應(yīng)路線如下以伯胺為例
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成反式芪類化合物的方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述的反式芪類化合物與藥理學(xué)上允許的賦形劑相組合制備成具有抗腫瘤作用的任何一種藥劑學(xué)上所說的制劑，所述的制劑為片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、口服液或粉針劑，以及用現(xiàn)代制藥界所公認(rèn)的控釋或緩釋劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成反式芪類化合物的方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。先將雙乙烯酮和胺充分反應(yīng)合成N-取代基-3-氧代丁酰胺，然后通過一鍋法先后與二硫化碳及碘甲烷反應(yīng)合成α-羰基二硫縮烯酮，再進一步與取代肉桂醛縮合制得α-((2E.4E)-5-芳香基-2，4-戊二烯?；?二硫縮烯酮，最后通過[5+1]芳構(gòu)化反應(yīng)制得反式芪類化合物。本發(fā)明較傳統(tǒng)方法可以避免生成順式異構(gòu)體，合成產(chǎn)率與原料利用率高；原料價格便宜、易得，方法與工藝設(shè)備簡單可行，容易實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明的芪類衍生物對多種癌細(xì)胞株具有顯著的抑制作用，因此可制備為抗腫瘤藥物，具有很高的醫(yī)學(xué)價值和廣闊的市場前景。
文檔編號A61K31/5375GK102557998SQ20101059268
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月17日
發(fā)明者付玉杰, 余平 申請人:東北林業(yè)大學(xué), 付玉杰