專利名稱：用半胱胺化合物處理病毒感染的材料和方法
用半胱胺化合物處理病毒感染的材料和方法
本申請是專利申請CN. 200680044305. 6 “用半胱胺化合物處理病毒感染的材料和 方法”的分案申請，該母案申請是2006年11月觀日提交的PCT申請PCT/US2006/045652 進入中國國家階段的申請。
相關申請的交叉引用
本申請要求美國臨時申請序號60/740，584Q005年11月28日提交)、序號 60/810,773 (2006年6月2日提交)、序號60/818，885 Q006年7月6日提交)、以及序號 60/847，02(K2006年9月25日提交)的權益，以上所有這些包括其任何附圖和/或表格通 過引用全部并入此處。
背景技術：
病毒是一種由包裹在蛋白衣殼內的核酸(RNA或DNA)組成的小寄生物。病毒僅能 通過感染易感宿主細胞并指導宿主細胞系統(tǒng)產生更多病毒來進行復制。糖蛋白(位于蛋白 衣殼中)介導病毒對易感宿主細胞的吸附和侵入。
基于復制期間形成的核酸類型以及mRNA的產生途徑將大多數病毒分成大類。通 常，病毒將RNA或DNA作為其遺傳物質，其中核酸可以是單鏈或雙鏈。
重要的DNA型病毒科(也分為I類和II類病毒——參見Harvey，L. et al.， Molecular Cell BioIory,Fourth Edition,W. H. Freeman andCompany (2000))包括腺病毒 禾斗(adenoviridae)、皰疫病毒禾斗(herpesviridae)、痘病毒禾斗(poxviridae)、乳多空病毒禾斗 (papovaviridae)、濃核病毒亞禾斗(densovirinae)以及細小病毒亞禾斗(parvovirinae)。典 型的RNA型病毒科(也分類為III-VI類，參見Molecular Cell Biology)包括雙RNA病 毒科(birnaviridae)、呼腸孤病毒科(reoviridae)、星狀病毒科(astoviridae)、動脈炎病 毒屬(arterivirus)、杯狀病毒禾斗(caliciviridae)、冠狀病毒禾斗(coronaviridae)、黃病毒 禾斗(flaviviridae)、小 RNA 病毒禾斗(picornaviridae)、披膜病毒禾斗(togaviridae)、脊髓 灰質炎病毒(polioviruses)、玻那病毒科(bornaviridae)、絲狀病毒科(filoviridae)、 畐1J _占 _ _ 1 禾斗(paramyxovirinae)、月市 I _ _ 1 禾斗(pneumovirinae)、 # # _ _ 禾斗 (rhabdoviridae)(bunyaviridae)禾口正豐占；^胃禾斗(orthomyxoviridae)。
流行性感冒，通常也稱作“流感”，是一種由流感病毒引起的傳染性疾病，流感病毒 屬于正粘病毒科。已知有3種感染人類的流感病毒類型甲、乙、丙型流感病毒。除人類外， 還從多種動物物種中分離出甲型流感病毒，而已經發(fā)現乙和丙型流感病毒主要感染人類。
流感病毒是含有負鏈單鏈RNA的包膜病毒，其中RNA是分節(jié)的并且被衣殼所包裹。 流感病毒包膜的特征是具有兩種表面糖蛋白血凝素和神經氨酸酶。甲型和乙型流感病毒 是多形性的，并且直徑通常為80-120nm。丙型流感病毒粒子具有多種顯著特性，因而區(qū)別于 緊密相關的甲和乙型病毒粒子。
流感病毒攻擊人呼吸道(即鼻、喉和肺)。例如，感染甲型或乙型流感經常引起 高度傳染性的急性呼吸道疾病。流感感染通常包括如下癥狀發(fā)熱、頭痛、疲倦(可以是極 度的)、干咳、喉痛、鼻塞以及身體疼痛。
據估計在美國每年數百萬人-大約10-20%的美國居民-患有流感。該人群中大 部分通常在1-2周內即可康復。然而，有些情況下，流感感染會引起并發(fā)癥。患流感并發(fā)癥 風險最高的人群包括年齡超過50歲的人，6至23個月的兒童，懷孕3個月以上的婦女，生 活在長期護理設施或機構的人，患慢性心、肺或腎病、糖尿病或免疫系統(tǒng)脆弱的人。肺炎、支 氣管炎、腦炎、中耳炎、鼻炎和竇炎僅僅是流感感染引起的并發(fā)癥中的幾個例子。而且，流感 可以使慢性健康問題更加嚴重。例如，患有哮喘的人在患感冒時會遭受哮喘發(fā)作，患慢性充 血性心力衰竭的人由于流感的激發(fā)會令情況更糟。
在美國，平均每年有大約36，000人死于流感，每年114，000人因流感而住院。因 此，流感病毒對造成住院治療以及門診量增加的發(fā)病率有很大影響。例如，通常在年齡大于 65歲的對象以及年齡小于5歲的兒童中觀察到高比例的住院治療。
此外，流感病毒在人群中的傳播可引起流行病，會對經濟造成重大影響。在1957、 1968和1977年的流感流行期間，由于流感感染造成高比例的死亡率(Fields Virology, Second Edition, Volume 1，pp. 1075-1152 (1990))。流感病毒周期性地引起世界范圍的流 行。例如，據報道1918年的流感大流行引起全球大約2千萬人死亡，其中美國死亡約50萬 人(Medical MicrobioloRy, Fourth Edition, University of Texas MedicalBranch at Galveston (1996))ο
流感病毒主要是人與人之間通過咳嗽和/或打噴嚏時噴出的呼吸道飛沫來傳播 的(也稱飛沫傳播)。呼吸道飛沫中的流感病毒在空氣中可以懸浮3小時之久；但是對熱 敏感并且在50°C以上時快速失活。病毒在堅硬的無孔表面(即電話聽筒、電腦鍵盤、門把 手、廚房工作臺面、玩具)可以存活M-48小時；在布、紙張和組織上存活8小時；手上存活 5 分f中(#JAL Muir, P, "Treatment of Influenza. Essential CPE. Continuing Education from the Pharmaceutical Society of Australia，，，Paragon Printers，Australasia， ACT (2002))。典型的傳播方式包括與傳染性風媒呼吸道飛沫的粘膜接觸、個體間接觸、和污 染物(即被感染的鼻和喉排出物污染的組織)接觸。
早在個體出現流感相關癥狀之前一天即可通過呼吸道飛沫傳播流感病毒。在癥狀 初次出現后，成人可以在之后的3至7天中繼續(xù)向他人傳播病毒。和成人不同，兒童可以在 超過7天的更長時間中傳播病毒。通常在病毒進入機體的1至4天后出現癥狀。某些情況 下，個體感染病毒卻不表現出癥狀。在此期間，這些人群仍可以將病毒傳播給他人。
很少有方法可以預防流感感染，其治療方法也仍有待開發(fā)。預防流感感染的方法 包括接種疫苗以及抗病毒治療。在美國已經批準了三種抗病毒藥物(金剛烷胺、金剛乙胺 和奧司他韋(oseltamivir))并且商業(yè)供應用于預防或治療流感病毒疾病。然而，這些化 合物在用于預防時最有效，這可以使流感病毒迅速獲得對所有這些化合物的抗性。參見美 國專利No. 3，352，912和3，152，180。據報道具有抗流感病毒活性的另一些化合物已經公 開于美國專利 No. 6，271，373 ；5，935，957 ；5，821，243 ；5，684，024 ；3，592，934 ；3，538，160 ； 3，534，084 ；3，496，228 和 3，483，254。
對治療病毒疾病的新治療方法有很大需求。在治療細菌感染的治療方法上已經取 得了巨大進展，然而治療病毒的可行的治療方法較少。如上所述，抗病毒藥物和疫苗是預防 和/或治療流感感染的主要方法。更昔洛韋、阿昔洛韋和膦甲酸鈉(foscarnet)目前用于 治療皰疹病毒感染。然而，由于這些治療方法對宿主細胞DNA復制有害或僅對有限的病毒感染有效，因而有明顯的副作用。此外，如上所示可知病毒能夠對治療產生抗性，從而導致 治療功效逐漸下降。
目前為止，尚無報道半胱胺化合物可用于治療病毒感染。 發(fā)明內容
本發(fā)明提供用于治療被診斷有病毒感染的對象以及預防病毒感染發(fā)作的材料和 方法。在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于治療病毒相關癥狀的方法。另一個實施方案中， 本發(fā)明提供用于預防或延緩病毒相關并發(fā)癥發(fā)生的方法。
因此，本發(fā)明通過向對象施用半胱胺化合物來提供治療和/或預防I至V類病毒 感染(參見Lodish，H. et al. ,Molecular Cell Biology,FourthEdition,W. H. Freeman and Company (2000))。更具體地，本發(fā)明提供用于治療和/或預防I至V類病毒感染、緩解I至 V類病毒感染相關的癥狀、以及預防或延緩I至V類病毒感染相關并發(fā)癥發(fā)生的方法。
通過施用此處公開的半胱胺化合物來治療和/或預防由如下類型病毒引起的病 毒感染。所述病毒包括雙鏈DNA(dsDNA)、單鏈DNA(ssDNA)、雙鏈基因組RNA(dsRNA)、單鏈正 鏈RNA以及單鏈負鏈RNA病毒，比如但不限于流感病毒、腺病毒、皰疹病毒、人乳頭瘤病毒、 細小病毒、呼腸孤病毒、小RNA病毒、冠狀病毒、黃病毒、披膜病毒、正粘病毒、布尼亞病、彈 狀病毒以及副粘病毒。
本發(fā)明尤其可應用于人和動物健康，尤其是感染有I-V類病毒的動物。例如，對非 人哺乳動物常見的如下非限定性的病毒列表以及所致疾病可以用本發(fā)明來治療和/或預 防豬圓環(huán)病毒2、小RNA病毒、正粘病毒、冠狀病毒、披膜病毒、副粘病毒、彈狀病毒和呼腸 孤病毒，包括其任何突變體。
此處具體舉例說明的是使用半胱胺化合物用于治療和/或預防流感病毒感染。根 據本發(fā)明，在感染流感病毒之前向對象施用半胱胺化合物可幫助保護對象免于流感感染， 或至少保證發(fā)生流感病毒疾病相關癥狀的程度比沒有使用半胱胺化合物時更小。
在另一個實施方案中，施用半胱胺化合物來預防和/或延緩在有高風險患流感相 關并發(fā)癥的對象中發(fā)生這些并發(fā)癥。例如，根據本發(fā)明，通過使用半胱胺化合物可以降低流 感相關并發(fā)癥，比如腦炎、支氣管炎、氣管炎、肌炎、鼻炎、竇炎、哮喘、細菌感染(即金黃色 Iilit^ (Streptococcus aureus)(haemophilusinfiuenzae) MM 感染、肺炎葡萄球菌(staphylococcal pneumonia)細菌感染)、心臟并發(fā)癥(即心房顫、心 肌炎、心包炎)、雷爾氏綜合征(Reye' sSyndrome)、神經系統(tǒng)并發(fā)癥(即精神錯亂、驚厥、 精神病、神經炎、Guillain-Barre綜合征、昏迷、橫斷性脊髓炎、腦炎、腦脊髓炎)、中毒性休 克綜合征、肌炎、肌紅蛋白尿和腎功能衰竭、哮吼、中耳炎、病毒感染(即病毒性肺炎)、肺纖 維化、閉塞性細支氣管炎、支氣管擴張癥、哮喘加重、慢性阻塞性肺病加重、肺膿瘍、膿胸、肺 曲霉菌病、肌炎和肌球蛋白血癥、心臟衰竭、孕婦的早期和晚期胎兒死亡、孕婦圍產期死亡 率增加以及出生時先天性異常。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，向診斷患有流感感染的對象施用半胱胺化合物來 緩解流感相關癥狀。半胱胺化合物既可以單獨施用，也可以和其他已知的用于治療/預防 流感病毒疾病(即疫苗接種、抗病毒藥物)或治療流感相關癥狀(即止咳藥、粘液溶解藥 和/或祛痰藥；解熱鎮(zhèn)痛藥以及鼻解充血藥)的藥劑同時施用。7
在一個實施方案中，單獨施用或者與其他已知的用于治療/預防病毒感染的藥劑 同時施用半胱胺化合物。優(yōu)選地，在接觸流感病毒之前、之中或之后向對象同時施用本發(fā)明 的半胱胺化合物以及已知的用于治療/預防流感病毒疾病(即疫苗、抗病毒藥物)或治療 流感相關癥狀(即止咳藥、粘液溶解藥和/或祛痰藥；解熱鎮(zhèn)痛藥以及鼻解充血藥)的藥 劑。
在一個相關實施方案中，單獨施用或者與其他已知的用于治療和/或預防禽流感 病毒(AIV)感染的藥劑同時施用半胱胺化合物。根據本發(fā)明，可以通過注射或口服向對象 施用所述半胱胺化合物來治療和/或預防AIV感染。
優(yōu)選地，單獨施用或者與其他已知的用于治療和/或預防禽流感病毒各種亞型的 藥劑同時施用半胱胺化合物。更優(yōu)選地，單獨施用或者與其他已知的用于治療和/或預防 H5N1 AIV的藥劑同時施用本發(fā)明的半胱胺化合物?？梢韵驅ο笫┯弥辽?. lmg/mL鹽酸半 胱胺、更優(yōu)選地至少lmg/mL鹽酸半胱胺、甚至更優(yōu)選地至少ang/mL鹽酸半胱胺的劑量來治 療和/或預防上面列出的任何AIV亞型，優(yōu)選H5W型AIV感染。
在某些優(yōu)選實施方案中，治療和/或預防H5W型AIV感染中所施用的鹽酸半胱胺 的劑量與對象中病毒的濃度相關。更優(yōu)選地，治療和/或預防H5m型AIV感染中所施用的 鹽酸半胱胺的劑量與大約為LD50的起始濃度相關。
根據本發(fā)明，在病毒感染之前向對象施用半胱胺化合物來保護對象免于病毒感染 的日劑量可以是大約IOmg至3000mg。優(yōu)選每日施用大約50mg至1500mg的半胱胺化合物。 在一個更優(yōu)選的實施方案中，向對象每天施用約200mg至900mg的鹽酸半胱胺來預防/治 療流感(如禽流感病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒和丙型流感病毒或其任何突變體)病 毒疾病的發(fā)作。
根據本發(fā)明，一旦出現和病毒感染相關的癥狀，則向對象施用半胱胺化合物的日 劑量可以是大約IOmg至3000mg。優(yōu)選地，每日施用大約200mg至1500mg的半胱胺化合物。 在一個更優(yōu)選的實施方案中，向對象每日施用約450mg至900mg的鹽酸半胱胺來治療和/ 或緩解流感(如禽流感病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒和丙型流感病毒或其任何突變 體)病毒疾病相關癥狀的嚴重程度。
根據本發(fā)明，向有患病毒感染相關并發(fā)癥之風險的對象施用的半胱胺化合物的日 劑量是大約IOmg至3000mg。優(yōu)選地，每日施用大約200mg至1500mg的半胱胺化合物。在 一個更優(yōu)選的實施方案中，向對象每日施用約450mg至900mg的鹽酸半胱胺來預防和/或 延緩流感(如禽流感病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒和丙型流感病毒或其任何突變體) 病毒疾病相關并發(fā)癥的發(fā)作。


圖1表示作為輔酶A組分的半胱胺。
圖2表示半胱胺的代謝通路。
具體實施方式
本發(fā)明提供用于治療病毒感染的材料和方法。具體地，本發(fā)明提供用于以下情形 的材料和方法預防I-V類病毒感染；治療/改善與I-V類病毒感染相關的癥狀；和/或預防/延緩ι-ν類病毒感染相關并發(fā)癥的發(fā)作。在一些優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供用于以 下情形的方法預防流感感染、治療/改善與流感感染相關的癥狀、以及在高風險患者中預 防/延緩流感感染相關并發(fā)癥的發(fā)作。
此處所用術語“癥狀”表示對象患特定病況或疾病的常見征兆或跡象。例如，此 處所述病毒感染相關癥狀表示感染有I-V類病毒的對象中的常見征兆或跡象。此處提及 的流感相關癥狀包括但不限于發(fā)熱、頭痛、疲倦/乏力、肌肉疼痛、關節(jié)酸痛、刺激性流淚 (irritated wateringeye)、身體不適(malaise)、惡心和/或嘔吐、寒戰(zhàn)、胸痛、打噴嚏以 及呼吸道癥狀(即呼吸道粘膜發(fā)炎、胸骨下灼熱、流鼻涕、喉嚨沙啞/疼痛、干咳、嗅覺失 靈)。
根據本發(fā)明，在感染后M至48小時可以出現流感病毒感染相關癥狀并且可以突 然發(fā)作。寒戰(zhàn)或感覺寒冷經常是流感的最初跡象。頭幾天當中通常會發(fā)熱，溫度可以達到 102° F至103° F。很多情況下，對象感覺很不舒服需要臥床多天；對象通常全身疼痛，背 和腿部最顯著。
如此處所用術語“并發(fā)癥”表示在疾病或病況期間發(fā)生的并非疾病或病況之必 要部分的病理過程或事件；既可以由疾病/病況引起也可以另有原因。因此，術語并發(fā) 癥表示在診斷有I-V類病毒感染的對象中觀察到的醫(yī)學/臨床問題。流感病毒感染的一 個并發(fā)癥是流感病毒感染可以加重慢性健康問題。例如，與病毒感染相關的并發(fā)癥包括 但不限于腦炎、支氣管炎、氣管炎、肌炎、鼻炎、竇炎、哮喘、細菌感染(即金黃色鏈球菌 (Streptococcus aureus)(haemophilus influenzae)肺炎葡萄球菌(staphylococcalpneumonia)細菌感染)、心臟并發(fā)癥(即心房顫、心肌炎、 心包炎)、雷爾氏綜合征(Reye' s Syndrome)、神經系統(tǒng)并發(fā)癥(即精神錯亂、驚厥、精 神病、神經炎、Guillain-Barre綜合征、昏迷、橫斷性脊髓炎、腦炎、腦脊髓炎)、中毒性休克 綜合征、肌炎、肌紅蛋白尿和腎功能衰竭、哮吼、中耳炎、病毒感染(即病毒性肺炎)、肺纖維 化、閉塞性細支氣管炎、支氣管擴張癥、哮喘加重、慢性阻塞性肺病加重、肺膿瘍、膿胸、肺曲 霉菌病、肌炎和肌球蛋白血癥、心臟衰竭、孕婦的早期和晚期胎兒死亡、孕婦圍產期死亡率 增加以及出生時先天性異常。
如此處所用術語“流行性感冒”、“流感病毒”或“流感”表示正粘病毒科的RNA病 毒，其包括甲型、乙型以及丙型流感病毒及其突變體。此處所述的流感病毒包括在其表面有 兩種抗原性糖基化酶(神經氨酸酶和血凝素)的病毒?？梢杂帽景l(fā)明的材料和方法治療的 流感病毒的各種亞型包括但不限于H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N3、H5N8、H5N9、 H7NUH7N2, H7N3、H7N4、H7N7、H9N2以及H10N7亞型，包括如下通常被稱作“西班牙流感”、 “亞洲流感”、“香港流感”、“禽流感”、“豬流感”、“馬流感”和“犬流感”的亞型。
此處所用術語“對象”描述一種利用根據本發(fā)明的組合物向其提供治療的生物，包 括人和哺乳動物。受益于本發(fā)明所公開治療方法的哺乳動物物種包括但不限于猿、黑猩猩、 猩猩、人、猴以及家養(yǎng)動物(即寵物)如犬、貓、小鼠、大鼠、豚鼠、豬和倉鼠。
此處所用術語“同時施用”包括施用適于和本發(fā)明方法(施用半胱胺化合物)一 起使用的化合物或治療方法用于治療I-V類病毒感染或用于治療I-V類病毒感染相關的癥 狀/并發(fā)癥。
對于診斷有流感感染的對象，半胱胺化合物可以和疫苗、抗病毒藥物、止咳藥、粘液溶解藥和/或祛痰藥、解熱鎮(zhèn)痛藥以及鼻解充血藥同時施用。例如，化合物可以與半胱胺 化合物相混合來提供，如在藥物組合物中；或者化合物和半胱胺可以作為分開的化合物來 提供，例如依次、同時或在不同時間施用的獨立的藥物組合物。優(yōu)選地，如果分開施用半胱 胺化合物和用于治療/預防流感感染和/或治療流感相關癥狀/并發(fā)癥的已知藥劑(或治 療方法)，施用它們的時間分開得不太遠，以免半胱胺化合物和所述已知試劑(方法)不能 相互作用。
在本發(fā)明的某些實施方案中，半胱胺化合物可以同時和以下藥物(但不限于此) 一起施用疫苗、抗病毒藥物如金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林、碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷、 阿昔洛韋、更昔洛韋、膦甲酸鈉、齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定、泛昔洛韋、奧司 他韋和萬乃洛韋(用于治療病毒感染的材料和/或方法)；或止咳藥、粘液溶解藥和/或祛 痰藥；解熱鎮(zhèn)痛藥以及鼻解充血藥(用于治療流感感染相關癥狀的材料)。
作為實例，與本發(fā)明半胱胺化合物一起使用的化合物可以與所述半胱胺化合物相 混合來提供，比如在藥物組合物中。作為替代，所述化合物和半胱胺可以作為獨立的化合物 來提供，例如依次、同時或在不同時間施用的獨立的藥物組合物。優(yōu)選地，如果分開施用所 述半胱胺化合物和用于治療/預防流感感染和/或治療流感相關癥狀/并發(fā)癥的已知藥劑 (或治療方法)，施用它們的時間分開得不太遠，以免半胱胺化合物和所述已知試劑(方法) 不能相互作用。
如此處所用，“半胱胺化合物”包括半胱胺、各種半胱胺鹽(包括半胱胺化合物的 可藥用鹽)、以及能夠例如容易地在體內代謝產生半胱胺的半胱胺前藥。在本發(fā)明范圍之 內還包括半胱胺的類似物、衍生物、綴合物和代謝前體(如半胱氨酸、胱胺、泛酰半胱胺等) 以及代謝物(如?；撬?、亞牛磺酸等)，它們如本文所述有能力通過降低皮質醇水平以及提 高免疫能力來治療和/或預防應激(stress)以及應激相關癥狀/并發(fā)癥。本領域技術人 員熟悉并且容易使用各種半胱胺類似物、衍生物、綴合物和代謝物，例如它們包括美國專利 No. 6，521，266,6, 468，522,5, 714，519以及5，554，655中提及的化合物、組合物和遞送方 法。
如此處所述，半胱胺化合物包括泛酸。泛酸是天然存在的維生素，它在哺乳動物中 轉化為輔酶A，輔酶A是很多生理反應所必需的物質。半胱胺是輔酶A的組分，輔酶A水平 的增高導致循環(huán)中半胱胺的水平增高。堿金屬鹽如磷酸鎂和亞硫酸鎂(瀉鹽)增強輔酶A 的形成。此外，輔酶A降解為半胱胺由于還原劑如檸檬酸的存在而得到加強。因此，泛酸和 堿金屬鹽的組合導致輔酶A的產生增加，同時也增加了半胱胺的產生。
此處所用術語“可藥用鹽”表示可藥用的并且不顯著降低或抑制半胱胺化合物活 性的半胱胺化合物的任何鹽。合適的實例包括與有機或無機酸的酸加成鹽，比如醋酸鹽、酒 石酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、 硝酸鹽或氯化物。
因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，如此處所述，可以通過自然代謝過程比如通過 輔酶A的作用或作為半胱氨酸的前體和/或代謝物(參見圖1和幻來促進內源性產生半 胱胺而實現半胱胺的優(yōu)點。例如，這可以通過施用泛酸而實現。
此處所用術語“有效量”表示引發(fā)期望的生物反應所必需的量。根據本發(fā)明，半胱 胺化合物的有效量是以下所必需的量治療/預防I-V類病毒感染；治療/改善I-V類病毒感染相關的癥狀；和/或預防/延緩/改善ι-ν類病毒感染相關并發(fā)癥的發(fā)作。在一個優(yōu) 選實施方案中，半胱胺化合物的有效量是以下所必需的量治療/預防流感感染；治療/改 善流感感染相關的癥狀；和/或在患流感感染相關并發(fā)癥風險高的患者中預防/延緩/改 善并發(fā)癥的發(fā)作。癥狀和/或并發(fā)癥嚴重程度的改善可以是嚴重程度降低5<%、10%、15%、 20%,25%,30%,35%,40%,45%,50%,55%,60%,65%,70%,75%,80%,85%,90%, 95%、98%或 99%。
如此處所用，術語“I-V類病毒”表示通過基因組組成定以及mRNA合成策略而 劃分的不同類型的病毒，例如參見 Lodish，H. et al.，Molecular Cell Biology, Fourth Edition, W. H. Freeman and Company (2000)。 I-V 類病毒如下
-I類病毒含有一分子的雙鏈DNA ；
-II類病毒含有一分子的單鏈DNA ；
-III類病毒含有雙鏈基因組RNA ；
-IV類病毒含有一條鏈的病毒mRNA (也稱作正鏈基因組RNA)，
其中病毒mRNA編碼蛋白質并且其自身具有感染性；以及
-V類病毒含有一條與基因組病毒mRNA互補的單鏈RNA序列(也稱作負鏈基因組 RNA)，其中基因組RNA作為合成mRNA的模板，
但是其自身不編碼蛋白質。
本發(fā)明提供通過向對象施用半胱胺化合物來治療和/或預防I-V類病毒感染的材 料和方法。通過施用此處公開的半胱胺化合物來治療和/或預防由如下類型病毒所導致的 病毒感染。所述病毒包括雙鏈DNA(dsDNA)、單鏈DNA(ssDNA)、雙鏈基因組RNA(dsRNA)、單鏈 正鏈RNA以及單鏈負鏈RNA病毒。所涵蓋的可根據本發(fā)明治療的病毒包括但不限于蟲媒病 毒(包括但不限于登革熱病毒、黃熱病等)；腺病毒(包括但不限于急性呼吸系統(tǒng)疾病，肺 炎，結膜炎，腸胃炎，咽炎，急性出血性膀胱炎，非洲豬瘟，豬圓環(huán)病毒，甲、乙和丙型豬腺病 毒)；皰疹病毒(包括但不限于單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒(水痘和帶狀皰疹)、EB病 毒)；人乳頭瘤病毒(包括但不限于HPV 1-65型)；細小病毒(包括但不限于細小病毒B19、 犬細小病毒)；呼腸孤病毒(包括但不限于環(huán)狀、輪狀病毒、水生呼腸孤病毒、colti病毒)； 小RNA病毒(包括但不限于腸病毒、鼻病毒、肝病毒(hepatovirus))；冠狀病毒(包括但不 限于冠狀病毒和曲狀病毒(torovirus))；黃病毒(包括但不限于瘟病毒(petsivirus)、丙 型肝炎樣病毒屬(h印atitis C-Iike virus))；披膜病毒(包括但不限于甲病毒和風疹病 毒)；正粘病毒(包括但不限于甲、乙和丙型流感病毒、禽流感病毒、Thotogo病毒)；布尼亞 病毒(包括但不限于漢坦病毒、內羅病毒(Nairovirus)、白蛉病毒屬)；彈狀病毒(包括但 不限于狂犬病毒、短時熱病毒(Ephemerovirus)、水皰病毒(vesiculovirus))；和副粘病毒 (包括但不限于麻疹病毒和腮腺炎病毒)。
本發(fā)明尤其適用于非人對象的健康，特別是用于感染有I-V類病毒的非人對象。 例如，如下非限定性的病毒列表以及所導致的非人對象中的常見病況可以用本發(fā)明來治療 和/或預防小RNA病毒(禽腦脊髓炎、鴨肝炎和卡力西病毒(Calicivirus)(貓)感染)； 正粘病毒(雞瘟和禽流感(H5N1))；冠狀病毒(家禽中的傳染性支氣管炎和冠狀病毒性腸 炎以及狗中的犬冠狀病毒)；披膜病毒(雉雞腦炎)；副粘病毒(家禽中的新城疫病毒以及 犬中的犬瘟熱及副流感)；彈狀病毒(狂犬病以及魚類中的病毒性出血癥)以及呼腸孤病毒(家禽傳染性法氏囊病)。
對于人類對象，本發(fā)明尤其適用于治療和/或預防流感病毒感染，尤其是禽流感 病毒感染。根據本發(fā)明，半胱胺化合物可用于治療和/或預防各種禽流感毒株，包括H1N1、 H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、腳1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7NUH7N2, H7N3、H7N4、H7N7、H9N2 和H10N7亞型病毒。在本發(fā)明的一個實施方案中，向對象(人或動物)施用鹽酸半胱胺來 治療和/或預防H5W型禽流感病毒感染?？梢詥为毷┯名}酸半胱胺也可以和其他用于治 療和/或預防流感感染的已知藥劑同時施用。
在一個相關實施方案中，單獨施用或者與用于治療和/或預防禽流感病毒(AIV) 感染的其他已知試劑同時施用半胱胺化合物(如鹽酸半胱胺)?？梢酝ㄟ^注射或口服向對 象施用所述半胱胺化合物。
優(yōu)選地，向對象施用至少0. lmg/mL劑量的鹽酸半胱胺來治療和/或預防H5W型 AIV感染，更優(yōu)選至少lmg/mL的鹽酸半胱胺，甚至更優(yōu)選至少aiig/mL的鹽酸半胱胺。
在某些優(yōu)選的的實施方案中，治療和/或預防AIV感染(包括HlNl、H1N2、H2N2、 H3N2、H3N8、腳1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7NUH7N2, H7N3、H7N4、H7N7、H9N2 和 H10N7 亞 型的病毒)所施用的鹽酸半胱胺的劑量與對象中存在的病毒濃度有關。更優(yōu)選地，治療和 /或預防H5m型AIV感染所施用的鹽酸半胱胺的劑量與對象中存在的大約為LD50的病毒 濃度有關。
本發(fā)明的組合物可以通過多種途徑施用，例如包括口服施用形式，比如片劑、膠囊 等、或通過腸胃外、靜脈內、肌內、透皮、口腔、皮下、栓劑或其他途徑。這些組合物此處統(tǒng)稱 為“藥物組合物”。通常，它們可以是與一種或多種其它藥用成分即稀釋劑或載體聯(lián)用的單 位劑量形式，所述單位劑量形式也即適用作人用單元劑量的物理離散的單位，每個單位含 有預定量的活性成分，其經計算可產生所期望的治療效果。
本發(fā)明的半胱胺化合物可以通過用于制備藥用組合物的已知方法來配制。有很 多本領域技術人員所熟知并且易于獲得的資源對劑型進行了描述。例如，Remington' s Pharmaceutical Science (Martin EW[1995]Easton Pennsylvania, Mack Publishing Company, 19th ed.)描述了可用于本發(fā)明的劑型。適用于腸胃外施用的劑型例如包括無菌 注射水溶液，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、以及溶質，使得該劑型與目標受體的血 液等滲；以及無菌水和非水懸液，這可以包括助懸劑和增稠劑。所述劑型可以在單位劑量 或多劑量容器中提供，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以冷凍干燥(凍干)條件中保存，這 只需要在臨用前有無菌液體載體例如注射用水的條件。即用型注射溶液和懸液可從無菌粉 末、顆粒、片劑等制備而來。應當知曉，除了以上具體提到的成分之外，本發(fā)明的劑型可以包 括有關制劑類型領域中常用的其它試劑。
含有半胱胺化合物的所述劑型包括適用于口服、直腸、鼻、局部(包括口腔和舌 下)、陰道、腸胃外(包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、胸內以及硬腦膜外)施用以及眼睛施用 的劑型。所述劑型可方便地以單位劑量形式來提供并且可以通過制藥領域公知的任何方法 來制備。這些方法包括將所述半胱胺化合物與構成一種或更多種輔助成分的載體相結合的 步驟。通常通過以下來制備所述劑型均勻緊密地將所述半胱胺化合物與液體載體或精密 分開的固體載體或者兩者一起相結合，然后，必要時使產品成形。在某些實施方案中，可以 將所述半胱胺化合物以用于皮膚貼劑的劑型來提供。
根據本發(fā)明，可以通過本領域技術人員目前或預期了解的任何合適的方法和技術 施用半胱胺化合物。在一個優(yōu)選實施方案中，半胱胺化合物配制成可專利并易于使用的口 服劑型，比如丸劑、錠劑、片劑、膠劑(gum)、飲料等。在經歷應激事件的當時、之前或之后和 /或在需要增強免疫活性時(即診斷患有流感感染之后)使用所述劑型。
根據本發(fā)明，組合物包括作為活性成分的有效量的半胱胺和一種或更多種無毒藥 用載體或稀釋劑。用于本發(fā)明的這些載體的實例包括乙醇、二甲亞砜、甘油、硅膠、氧化鋁、 淀粉、山梨醇、肌醇、木糖醇、D-木糖、甘露醇、粉狀纖維素、微晶纖維素、滑石粉、膠體二氧化 硅、碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣、鈣鋁硅酸鹽、氫氧化鋁、磷酸淀粉鈉、卵磷脂以及等同的載體和 稀釋劑。
為了提供這些劑量施用于期望的治療，本發(fā)明的組合物通常占組合物總量(包括 載體或稀釋劑)的約0.1%至95%。所用劑量可以根據待治療個體的年齡、體重、健康或性 別而變化。
在一個實施方案中，為引發(fā)期望反應而向患者施用的半胱胺的劑量是每天約IOmg 至約3000mg。期望的反應可包括(1)預防I-V類病毒感染；優(yōu)選流感感染；(2)降低I-V 類感染相關癥狀的嚴重程度、持續(xù)期或強度，優(yōu)選流感感染相關癥狀；以及C3)預防、延緩 或降低I-V類病毒感染相關并發(fā)癥、流感感染相關并發(fā)癥的嚴重程度、持續(xù)期或強度。優(yōu)選 地，每天施用約50mg至IOOOmg的鹽酸半胱胺來引發(fā)期望的反應。在一個更優(yōu)選的實施方 案中，為引發(fā)期望的反應向患者施用的鹽酸半胱胺的劑量是每天約200mg至900mg。
如下是舉例說明實施本發(fā)明之過程的實施例。這些實施例不應理解為是限制性 的。除非另有指明，所有百分比是按重量計算的，并且所有溶劑混合物的比例是按照體積計 算的。實施例
實施例1-流感相關癥狀的治療
—名感染流感病毒的男性，呈現流感感染相關癥狀(流涕、發(fā)燒、疲倦)，先用非處 方鼻解充血藥和粘液溶解藥治療。M小時內，所述非處方藥對于治療流感相關癥狀無效。
非處方藥被證明無效之后，向該對象口服施用劑量約700mg的鹽酸半胱胺。在M 小時內，流感感染相關癥狀已經消失。該對象表現出通常的健康感覺。
實施例2-半胱胺對禽流感病毒的抗病毒活性的研究使用磷酸奧司他韋作 為對照的體外和體內研究
根據本發(fā)明的一個實施方案，半胱胺表現出抗H5W型禽流感病毒的抗病毒活性。 由于對禽流感病毒的出乎意料的結果，本發(fā)明的主題是特別有利的。例如，如下所述，半胱 胺在治療H5m型禽流感病毒時尤為有效，甚至比抗禽流感病毒注冊藥物磷酸奧斯他韋(其 通用名稱是達菲 ( TAMIFLU ))還好很多。
材料和方法
半胱胺(以下稱“TG21”，含99%半胱胺)由 Omega Bio-Pharma(H. K. )Limited 提 供。本實驗使用來自無特定病原(SPF)母雞的雞胚卵(中國北京)。H5m型禽流感病毒CV 株從感染雞中分離獲得。羅曼雞(Roman chicken)購自河北，未經禽流感疫苗免疫。如此 處所述，使用了達菲 (中國上海，羅氏(中國)有限公司)。13
評價TG21在雞胚卵中的毒件
將Ig 的 TG21 溶于 10mL(l 10)0. 01mol/L pH 為 7. 2 的 PBS 中(1 10，IOmg/ mL)，然后經過2倍連續(xù)稀釋，從1 10稀釋到1 5120。將稀釋后藥物(測試組)或PBS 緩沖液(對照組)注射到10日齡雞胚卵的絨毛尿囊腔，每個稀釋度有5個卵。卵在37°C孵 化并且每天監(jiān)測兩次，持續(xù)5天，觀察胚胎存活并且計算LD50 (病毒的50%致死劑量)。
在雞胚卵中評價H5m型禽流感的EID50
禽流感病毒CV株的原始保存物用0. OlM pH7. 2的PBS從10—1至10,進行10倍 連續(xù)稀釋。將0. 2mL稀釋后病毒(測試組)或PBS緩沖液(對照組)接種到10日齡雞胚 卵的絨毛尿囊腔中，每個稀釋度5個卵。在37°C下孵化卵并且每天監(jiān)測兩次，持續(xù)5天，觀 察胚胎存活。根據Reed-Muench法計算EID50 (卵的50%感染劑量)。
將Ig 的 TG21 溶于 IOmL 0. 01mol/L pH 為 7. 2 的 PBS 中(1 10，100mg/mL)，然后 經過2倍連續(xù)稀釋，從1 10到1 5120。將稀釋后TG21溶液分別與相同體積10或100 倍EID50的H5W型禽流感病毒CV株在室溫下一同孵育30、60和120分鐘，然后將0. 2mL 病毒-藥物混合溶液接種到來自SPF雞的10日齡雞胚卵的絨毛尿囊腔中。所有雞胚卵在 37°C孵化并且每天監(jiān)測兩次，持續(xù)5天，觀察胚胎存活。計算IC50。
作為陽性對照，在100倍EID50條件下評價達菲 對禽流感病毒的抗病毒作用。
在雞中評價禽流感病毒LD50
禽流感病毒CV株的原始保存物用0. OlM pH7. 2的PBS從10—1至10_9經10倍連續(xù) 稀釋，然后通過滴鼻感染雞，每個稀釋度10只。每天兩次對動物進行監(jiān)測，持續(xù)7天，觀察 存活。根據動物存活計算禽流感病毒對雞的LD50。
在雞中評價TG21抗禽流感的效力
通過飲水向4至6周齡的羅曼雞施用三天TG21，劑量為每只每天40、20、1 Omg TG21，然后通過滴鼻用2. 5、25、250倍EID50對雞進行攻毒，每天一次，持續(xù)三天。攻毒之后 連續(xù)五天，用相同劑量的TG21繼續(xù)處理動物。每天兩次對雞進行監(jiān)測，持續(xù)7天。平行進 行沒有接受處理的陰性對照。記錄動物存活，按照下列公式評價TG21藥物的效力效力= (對照組死亡率-處理組死亡率)/ (對照組死亡率)X 100 %。
MM
1.毒性
TG21 接種雞胚 120 小時后，在從約 100mg/ml(l 10 稀釋)至 25mg/mL (1 40) 的較高劑量范圍中檢測到一些毒性。TG21對雞胚的LD50是32. lmg/ml。劑量低于12. 5mg/ ml(l 80)時沒有發(fā)現副作用。
2. H5N1型禽流感在雞胚中的EID50，以及在雞中的LD50
當病毒的原始保存物稀釋超過IO9倍(濃度10_9)時雞胚存活。根據Reed-Muench 法，計算H5m型禽流感在雞胚中的EID50是10_817。當病毒保存物稀釋至10_8或以下時， 所測試病毒是非致命的。H5W型禽流感在雞中的LD50是I(T5 41A). 2mL。
3.在雞胚中TG21對H5W型禽流感病毒的抗病毒作用。
接種雞胚之前，用不同稀釋度的TG21處理H5m型禽流感病毒30、60和120分鐘。 在10倍EID50病毒攻毒劑量下，處理30、60和120分鐘時TG21對H5W禽流感病毒的IC5014分別為15. 6、14. 9和6. 8mg/mL。病毒劑量為10倍EID50下，接種之前用TG21處理病毒30 和120分鐘時，IC50分別是17. 5和16. lmg/mL(見下表1)。
在用達菲 處理的陽性對照組中，病毒劑量為100倍EID50下，接種之前處理30 和120分鐘時，在雞胚中達菲⑧對H5m型禽流感的IC50分別為25. 1和19. %ig/mL。陰性 對照組(沒有施用藥物)中，所有雞胚死亡。
表1——TG21在雞胚中對H5m型AIV的抗病毒作用
權利要求
1.半胱胺化合物在制備用于治療對象中病毒感染的藥物中的用途。
2.根據權利要求1的用途，其中所述病毒感染選自禽流感病毒、腺病毒、皰疹病毒、人 乳頭瘤病毒、細小病毒、呼腸孤病毒、小RNA病毒、冠狀病毒、黃病毒、披膜病毒、正粘病毒、 布尼亞病毒、彈狀病毒和副粘病毒。
3.根據權利要求2的用途，其中所述對象感染有以下至少一種禽流感病毒，肺炎，結 膜炎，腸胃炎，咽炎，急性出血性膀胱炎，單純皰疹病毒，水痘-帶狀皰疹病毒，EB病毒，HPV 1-65型，細小病毒B19，犬細小病毒，環(huán)狀病毒，輪狀病毒，水生呼腸孤病毒，colti病毒，腸 病毒，鼻病毒，肝病毒，冠狀病毒和曲狀病毒，瘟病毒，丙型肝炎樣病毒屬，甲病毒，風疹病毒 屬，甲型、乙型、丙型流感病毒，Thogoto病毒，漢坦病毒，內羅病毒屬，白蛉病毒屬，狂犬病 毒，短時熱病毒屬，水皰病毒屬，麻疹病毒和腮腺炎病毒。
4.根據權利要求1的用途，其中所述藥物制成每日向所述對象施用至少0.Img的所述 半胱胺化合物。
5.根據權利要求4的用途，其中所述藥物制成每日施用2mg至3，OOOmg的所述半胱胺 化合物。
6.根據權利要求1的用途，其中所述半胱胺化合物選自半胱胺、半胱胺鹽、半胱胺的前 藥、半胱胺的類似物、半胱胺的衍生物、半胱胺的綴合物和半胱胺的代謝物。
7.根據權利要求6的用途，其中所述半胱胺鹽是鹽酸半胱胺或磷酸半胱胺。
8.根據權利要求1的用途，其中所述藥物制成口服、胃腸外、靜脈內、肌內、透皮、經口 腔途徑、皮下或者經栓劑來施用所述半胱胺化合物。
9.半胱胺化合物在制備用于在對象中降低病毒感染相關并發(fā)癥的嚴重程度、強度、或 持續(xù)時間的藥物中的用途。
10.根據權利要求9的用途，其中所述病毒感染選自禽流感病毒、腺病毒、皰疹病毒、人 乳頭瘤病毒、細小病毒、呼腸孤病毒、小RNA病毒、冠狀病毒、黃病毒、披膜病毒、正粘病毒、 布尼亞病毒、彈狀病毒和副粘病毒。
11.根據權利要求10的用途，其中所述對象感染有以下至少一種禽流感病毒，肺炎， 結膜炎，腸胃炎，咽炎，急性出血性膀胱炎，單純皰疹病毒，水痘-帶狀皰疹病毒，EB病毒， HPV 1-65型，細小病毒B19，犬細小病毒，環(huán)狀病毒，輪狀病毒，水生呼腸孤病毒，colti病 毒，腸病毒，鼻病毒，肝病毒，冠狀病毒和曲狀病毒，瘟病毒，丙型肝炎樣病毒屬，甲病毒，風 疹病毒屬，甲型、乙型、丙型流感病毒，Thogoto病毒，漢坦病毒，內羅病毒屬，白蛉病毒屬，狂 犬病毒，短時熱病毒屬，水皰病毒屬，麻疹病毒和腮腺炎病毒。
12.根據權利要求9的用途，其中所述藥物制成每日向所述對象施用至少0.Img的所述 半胱胺化合物。
13.根據權利要求12的用途，其中所述藥物制成每日施用2mg至3，OOOmg的所述半胱胺化合物。
14.根據權利要求9的用途，其中所述半胱胺化合物選自半胱胺、半胱胺鹽、半胱胺的 前藥、半胱胺的類似物、半胱胺的衍生物、半胱胺的綴合物和半胱胺的代謝物。
15.根據權利要求14的用途，其中所述半胱胺化合物是鹽酸半胱胺或磷酸半胱胺。
16.根據權利要求9的用途，其中所述藥物制成口服、胃腸外、靜脈內、肌內、透皮、經口 腔途徑、皮下或者經栓劑來施用所述半胱胺化合物。
17.半胱胺化合物在制備用于在對象中降低病毒感染相關癥狀的藥物中的用途。
18.根據權利要求17的用途，其中所述病毒感染選自禽流感病毒、腺病毒、皰疹病毒、 人乳頭瘤病毒、細小病毒、呼腸孤病毒、小RNA病毒、冠狀病毒、黃病毒、披膜病毒、正粘病 毒、布尼亞病毒、彈狀病毒和副粘病毒。
19.根據權利要求17的用途，其中所述對象感染有以下至少一種H5m型禽流感病毒， 肺炎，結膜炎，腸胃炎，咽炎，急性出血性膀胱炎，單純皰疹病毒，水痘-帶狀皰疹病毒，EB病 毒，HPV 1-65型，細小病毒B19，犬細小病毒，環(huán)狀病毒，輪狀病毒，水生呼腸孤病毒，colti 病毒，腸病毒，鼻病毒，肝病毒，冠狀病毒和曲狀病毒，瘟病毒，丙型肝炎樣病毒屬，甲病毒， 風疹病毒屬，甲型、乙型、丙型流感病毒，Thogoto病毒，漢坦病毒，內羅病毒屬，白蛉病毒屬， 狂犬病毒，短時熱病毒屬，水皰病毒屬，麻疹病毒和腮腺炎病毒。
20.根據權利要求17的用途，其中所述藥物制成每日向所述對象施用至少0.Img的所 述半胱胺化合物。
21.根據權利要求20的用途，其中所述藥物制成每日施用2mg至3，OOOmg的所述半胱胺化合物。
22.根據權利要求17的用途，其中所述半胱胺化合物選自半胱胺、半胱胺鹽、半胱胺的 前藥、半胱胺的類似物、半胱胺的衍生物、半胱胺的綴合物和半胱胺的代謝物。
23.根據權利要求22的用途，其中所述半胱胺化合物是鹽酸半胱胺或磷酸半胱胺。
24.根據權利要求17的用途，其中所述藥物制成口服、胃腸外、靜脈內、肌內、透皮、經 口腔途徑、皮下或者經栓劑來施用所述半胱胺化合物。
25.半胱胺化合物在制備用于在對象中預防發(fā)生病毒感染相關并發(fā)癥的藥物中的用途。
26.根據權利要求25的用途，其中所述病毒感染選自禽流感病毒、腺病毒、皰疹病毒、 人乳頭瘤病毒、細小病毒、呼腸孤病毒、小RNA病毒、冠狀病毒、黃病毒、披膜病毒、正粘病 毒、布尼亞病毒、彈狀病毒和副粘病毒。
27.根據權利要求沈的用途，其中所述對象感染有以下至少一種H5m型禽流感病毒， 肺炎，結膜炎，腸胃炎，咽炎，急性出血性膀胱炎，單純皰疹病毒，水痘-帶狀皰疹病毒，EB病 毒，HPV 1-65型，細小病毒B19，犬細小病毒，環(huán)狀病毒，輪狀病毒，水生呼腸孤病毒，colti 病毒，腸病毒，鼻病毒，肝病毒，冠狀病毒和曲狀病毒，瘟病毒，丙型肝炎樣病毒屬，甲病毒， 風疹病毒屬，甲型、乙型和丙型流感病毒，Thogoto病毒，漢坦病毒，內羅病毒屬，白蛉病毒 屬，狂犬病毒，短時熱病毒屬，水皰病毒屬，麻疹病毒和腮腺炎病毒。
28.根據權利要求25的用途，其中所述藥物制成每日向所述對象施用至少0.Img的所 述半胱胺化合物。
29.根據權利要求觀的用途，其中所述藥物制成每日施用2mg至3，OOOmg的所述半胱胺化合物。
30.根據權利要求25的用途，其中所述半胱胺化合物選自半胱胺、半胱胺鹽、半胱胺的 前藥、半胱胺的類似物、半胱胺的衍生物、半胱胺的綴合物和半胱胺的代謝物。
31.根據權利要求30的用途，其中所述半胱胺化合物是鹽酸半胱胺或磷酸半胱胺。
32.根據權利要求25的用途，其中所述藥物制成口服、胃腸外、靜脈內、肌內、透皮、經 口腔途徑、皮下或者經栓劑來施用所述半胱胺化合物。
33.一種組合物，其包含有效量的用于預防病毒感染的半胱胺化合物以及抗病毒藥。
34.根據權利要求33的組合物，其中所述病毒感染是禽流感病毒，并且其中所述抗病 毒藥選自更昔洛韋、阿昔洛韋、膦甲酸鈉、金剛烷胺、金剛乙胺和奧司他韋。
35.一種組合物，其包含有效量的用于預防病毒感染的半胱胺化合物以及用于治療流 感感染相關癥狀的藥用材料。
36.根據權利要求35的組合物，其中所述病毒感染是禽流感病毒，并且其中所述藥用 材料選自止咳藥、粘液溶解藥、祛痰藥、解熱藥、鎮(zhèn)痛藥以及鼻解充血藥。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療多種健康狀況的材料和方法，包括預防和/或治療病毒感染。在一個優(yōu)選實施方案中，將半胱胺化合物施用于對象來治療流感病毒感染。更優(yōu)選地，將半胱胺化合物施用于對象來治療甲、乙、丙型流感病毒感染，包括禽流感病毒亞型(如H5N1型禽流感病毒)。
文檔編號A61K31/662GK102038667SQ201010570729
公開日2011年5月4日 申請日期2006年11月28日 優(yōu)先權日2005年11月28日
發(fā)明者梁皓儀, 池豪, 胥清富, 陳彪 申請人:奧加生物藥業(yè)(香港)有限公司