專利名稱：一種治療肺癌的中藥組合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥復方及其制備方法和應(yīng)用，具體涉及治療肺癌的中藥組合物及其 制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
隨著我國人口自然增長和人口老齡化進程的加劇，肺癌的發(fā)展與死亡將在相當一 段時間內(nèi)居我國惡性腫瘤的首位。目前臨床上頗感棘手的晚期肺癌生存率和生存質(zhì)量雖然 有了一定程度的提高和改善，但仍不能令人滿意。中醫(yī)藥治療非小細胞肺癌的報道較多，其 前景備受關(guān)注，中醫(yī)中藥與手術(shù)、放療、化療結(jié)合對晚期非小細胞肺癌的治療能有效延長生 存期和改善生活質(zhì)量，體現(xiàn)了中醫(yī)藥的特色和優(yōu)勢。肺癌常見的證型劑治法為氣滯血瘀活血化瘀，行氣散結(jié)；陰虛內(nèi)熱滋陰清熱， 潤肺止咳；氣陰兩虛益氣養(yǎng)陰，化痰散結(jié)；氣虛痰濕健脾補中，燥濕化痰；熱毒熾盛清 熱宣肺，化痰散結(jié)。常用方劑沙參麥冬湯，二妙散，清金化痰湯，千金葦莖湯，二陳湯，藿曲 平胃散。我國臨床腫瘤學起步雖然較晚，但由于與美歐發(fā)達國家頻繁的學術(shù)交流，所以在 發(fā)達地區(qū)的大型醫(yī)院臨床腫瘤治療水平與發(fā)達國家是接軌的。這就造成了以下局面中國 人一旦不幸得了腫瘤以后，病人自己或社會必須耗去大筆藥費從國外制藥企業(yè)進口極其昂 貴的抗腫瘤新藥用于治療。病人不堪經(jīng)濟重負、社會不堪經(jīng)濟重負。即使在美國本土，昂貴 的抗腫瘤新藥也使美國的社會保險業(yè)不堪重負，更何況我國！我國民族制藥業(yè)目前大多只 能仿制國際上部分超過專利保護期的藥物，比較而言，滯后、被動。努力開發(fā)具有我國獨立自主知識產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤新藥一直是我國醫(yī)藥學者們孜孜 不倦努力研究的重要方向?？鼓[瘤化療藥物大多來源于天然藥物，然后才經(jīng)過修飾、人工合 成等加工過程。中藥是源于我國的獨特的天然藥物寶庫。在我國，中藥制劑治療惡性腫瘤 十分普遍，但是被現(xiàn)代醫(yī)學證實具有肯定抗癌作用的藥物不多，其抗癌作用能夠與化療藥 物相媲美的更少。如果在中醫(yī)藥理論的指導下，通過大樣本的臨床驗證和基礎(chǔ)實驗進行中 藥復方制劑抗腫瘤作用的研究，無疑是我國抗腫瘤新藥研究的優(yōu)勢所在。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題，是提供一種治療肺癌的中藥組合物。本發(fā)明還要解決的技術(shù)問題，是提供上述治療肺癌的中藥組合物的制備工藝。本發(fā)明最后要解決的技術(shù)問題，是提供上述治療肺癌的中藥組合物在制備治療肺 癌藥物中的應(yīng)用。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種治療肺癌的中藥組合物，它包含如下重量份數(shù)的組分黃芪10 20份、斑蝥5 8份、壁虎10 30份、山豆根10 30份、水蛭10 30份、莪術(shù)10 30份、土鱉蟲10 30份。
上述治療肺癌的中藥組合物優(yōu)選包含如下重量份數(shù)的組分黃芪10 15份、斑蝥6 8份、壁虎20 30份、山豆根10 20份、水蛭10 15份、莪術(shù)20 30份、土鱉蟲20 30份。上述治療肺癌的中藥組合物的制備工藝，將配方量的黃芪、斑蝥、壁虎、山豆根、水 蛭、莪術(shù)和土鱉蟲混合，加藥材總重量的5-15倍的水，浸泡10 60分鐘，煎煮1 4次，每 次1 3小時，濾過，合并濾液，濾液減壓濃縮至相對密度1. 05 1. 25g/mL(60°C )的浸膏， 加乙醇至含醇量為60 90% (ν/ν)，靜置24小時，取上清液，回收乙醇至無醇味并濃縮，即得。通過上述制備方法可以得到液體的藥物，如果要制備成固體制劑，則可加入藥用 輔料，如淀粉、糊精等混合后再制備成片劑、膠囊、丸劑等固體劑型。上述治療肺癌的中藥組合物在制備治療肺癌藥物中的應(yīng)用。有益效果本發(fā)明的治療肺癌的中藥組合物，方中斑蝥、壁虎、山豆根消癥散結(jié)、解 毒抗癌；水蛭、莪術(shù)、土鱉蟲活血祛瘀、破積通絡(luò)；重用黃芪以益氣扶正，使祛邪不傷正，助 正以祛邪。諸藥合用，共奏解毒抗癌、軟堅散結(jié)、活血祛瘀、益氣扶正之功效。臨床、實驗研 究均顯示對肺癌細胞有明顯抑制作用。


圖1為薄片周圍毛細血管生長情況顯微鏡照片，其中，a為本發(fā)明組方10mg/ml，b 為本發(fā)明組方5mg/ml，c為本發(fā)明組方2. 5mg/ml, d為環(huán)磷酰胺0. 4mg/ml, e為生理鹽水。
具體實施例方式根據(jù)下述實施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實 施例所描述的僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)當也不會限制權(quán)利要求書中所詳細描述的本發(fā) 明。實施例1 一種治療肺癌的復方組合藥物，包括以下重量份數(shù)的各組分黃芪10份、斑蝥5 份、壁虎10份、山豆根10份、水蛭10份、莪術(shù)10份、土鱉蟲10份。按重量份數(shù)稱取以上七味藥，加5重倍的水浸泡60分鐘，煎煮3次，每次2小時，濾 過，合并濾液，濾液減壓濃縮至相對密度1. 05g/mL(60°C )的浸膏，加乙醇至含醇量為70% (ν/ν)，靜置24小時，取上清液，回收乙醇至無醇味并濃縮至適量，加水至5000mL，攪勻，分 裝，流通蒸汽滅菌35min，即得合劑。實施例2 一種治療肺癌的復方組合藥物，包括以下重量份數(shù)的各組分黃芪10份、斑蝥8 份、壁虎30份、山豆根20份、水蛭10份、莪術(shù)20份、土鱉蟲20份。按重量份數(shù)稱取以上七味藥，加8倍重量的水浸泡30分鐘，煎煮3小時，濾過，濾 液減壓濃縮至相對密度1. 15g/mL(60°C)的浸膏，加乙醇至含醇量為80% (v/v)，靜置24小 時，取上清液，回收乙醇至無醇味并繼續(xù)濃縮至相對密度約1. 20g/ml (80°C測)，真空干燥， 制粒，壓片，即得片劑。實施例3
4
—種治療肺癌的復方組合藥物，包括以下重量份數(shù)的各組分黃芪10份、斑蝥6 份、壁虎30份、山豆根15份、水蛭13份、莪術(shù)30份、土鱉蟲30份。按重量份數(shù)稱取以上七味藥，加15倍重量的水浸泡45分鐘，煎煮2次，每次1小 時，濾過，合并濾液，濾液減壓濃縮至相對密度1. 10g/mL(60°C )的浸膏，加乙醇至含醇量 為60% (ν/ν)，靜置24小時，取上清液，回收乙醇至無醇味并濃縮至相對密度約1.20g/ ml (80°C測)，真空干燥，制粒，裝膠囊，即得膠囊劑。實施例4 一種治療肺癌的復方組合藥物，包括以下重量份數(shù)的各組分黃芪15份、斑蝥6 份、壁虎20份、山豆根15份、水蛭13份、莪術(shù)20份、土鱉蟲30份。按重量份數(shù)稱取以上七味藥。取其中一半，加10倍重量的水浸泡25分鐘，煎煮2 次，每次1. 5小時，濾過，合并濾液，濾液減壓濃縮至相對密度1. 10g/mL(60°C )的浸膏。另 一半飲片粉碎成80至100目細粉，與上述浸膏混勻，塑制法制丸，即得丸劑。實施例5 本發(fā)明組方治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究1臨床資料1. 1 一般資料本研究將符合入選標準的患者按隨機分組法，分為A組(實施例4 組)、B組(化療組)、C組(化療聯(lián)合實施例4組)。最終完成試驗的患者121例。A組41 例男23例，女18例；平均年齡(63. 02 士 10.81)歲；IIIa期9例，IIIb期14例，IV期18例； 腺癌23例，鱗癌14例，腺鱗癌4例。B組40例男25例，女15例；平均年齡(60. 72 士 10. 86) 歲；IIIa期8例，IIIb期15例，IV期17例；腺癌25例，鱗癌12例，腺鱗癌3例。C組40 例男26例，女14例；平均年齡(60. 60士 10. 26)歲；IIIa期8例，IIIb期17例，IV期15 例；腺癌22例，鱗癌15例，腺鱗癌3例。3組間患者的性別、年齡、腫瘤分期及病理類型分 布情況差異均無統(tǒng)計學意義(P > 0. 05)，具有可比性。1. 2診斷標準(1)西醫(yī)診斷標準非小細胞肺癌的診斷標準以中華人民共和國衛(wèi) 生部醫(yī)政司編寫的《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[1]所制定的標準為依據(jù)。分期標準參照 《國際抗癌聯(lián)盟1997年 !分期標準》制定。(2)中醫(yī)辨證標準參照《中藥新藥臨床研究 指導原則》(2002版)[3]及新世紀全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學》(2003版) [4]制定，辨為瘀毒內(nèi)蘊證咳嗽，氣急，胸痛，痰黃或痰血暗紅，可伴有低熱，舌質(zhì)紫暗或有 瘀點、瘀斑，苔薄黃，脈澀或弦細。1. 3納入與排除標準(1)納入標準經(jīng)過病理組織學和(或)細胞學檢查確診的 非小細胞性肺癌患者，不宜手術(shù)或拒絕手術(shù)，或手術(shù)后復發(fā)患者，中醫(yī)辨證屬瘀毒內(nèi)蘊證， 接受隨機分組治療；雖經(jīng)化療但療效不佳，使用化療達4周以上時間；具有雙徑可測量的病 灶，體格檢查、CT或MRI掃描要求病灶> IOmmX 20mm ；年齡在18 75歲之間；Karnofsky 評分>60分，預計生存期>3個月；重要臟器組織功能基本正常。(2)排除標準肺癌腦或 腦膜轉(zhuǎn)移的患者，其他腫瘤的肺部轉(zhuǎn)移癌；具有嚴重的心血管病變、肝腎疾??；合并其它嚴 重疾病或明顯出血傾向者。2、治療方法A組采用實施例4丸劑，每次5g，每日3次，以4周時間為1個周期； B組采用NP或GP方案。NP:異長春花鹼(NVB)，25mg/m2，靜脈推注(生理鹽水沖洗)， dl、d5 ；順鉬(DDP)，20mg/d，靜脈滴注，dl_d5 ；GP 吉西他濱1. 0/m2，靜脈滴注，dl、d8，順鉬 20mg/d, dl-d5，以4周時間為1個周期；C組采用實施例4丸劑聯(lián)合化療治療，用法、劑量分別同A組、B組。3組均以連續(xù)2個周期為1個評價單位。3、療效觀察3. 1觀察指標療效性觀察項目影像學(CT/MRI)瘤體檢查治療前2周內(nèi)、觀察終 點各檢查1次；臨床癥狀體征每周記錄1次；全身一般狀況(Karnofsky)評分治療前、每個 周期后記錄1次。安全性觀察項目肝功能、腎功能、心電圖每周期前后各檢查1次；尿常 規(guī)、大便常規(guī)每周期前后各檢查1次；血常規(guī)每周檢查1次。臨床試驗過程中應(yīng)密切觀察可 能出現(xiàn)的任何不良反應(yīng)和不良事件，如實記錄。3. 2近期客觀療效標準治療前后通過CT或MRI檢測，觀察瘤體大小變化，參照衛(wèi)生 部WHO客觀療效評定標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)。3. 3臨床證候療效標準將咳嗽、咯痰、痰血、胸悶、胸痛、氣急、發(fā)熱等常見癥狀按 輕、中、重分為3級(參照衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導原則》[3])，分別記為2、4、6分，在 治療前后進行累積對比，按積分比法評價療效。顯效治療后癥狀體征積分值下降> 2/3 ； 有效治療后癥狀體征積分值下降> 1/3，但< 2/3 ；無效達不到有效標準者。3. 4近期客觀療效B組患者采用GP方案22例、NP方案18例，C組患者采用GP方 案20例、NP方案20例，經(jīng)χ 2檢驗，差異無統(tǒng)計學意義(P >0.05)，具有可比性。治療后， B 組、C 組的緩解率(CR+PR)分別為 35. 00%,42. 50%,高于 A 組(2. 44% ))P < 0. 01)，C 組 的疾病控制率(CR+PR+SD)為 80. 00%，高于 A 組(56. 10% )、B 組(57. 50% ) (P < 0. 05)。3. 5治療后出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移灶的情況治療后出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移灶(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移) 者A組為7例，B組為13例，C組為5例。B組新轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生率高于A組、C組，經(jīng)χ 2檢 驗，B組與C組比較差異有統(tǒng)計學意義(Ρ<0. 05)，而A組與B組比較差異無統(tǒng)計學意義(P > 0. 05)。3. 6治療后臨床證候改善狀況治療后3組證候療效，A組、C組的總有效率分別為 73. 17%,77. 50%，均高于B組(50. 00% ) (P < 0. 05)，說明本發(fā)明組方具有較好的改善臨 床證候的作用。3. 7主要癥狀療效對咳嗽、咯痰、胸痛、胸悶、氣急等臨床主要癥狀進行積分統(tǒng)計分 析，治療后C組患者的咳嗽、胸痛、氣急癥狀的改善率為均高于B組(P < 0. 05)。3. 8 一般狀況改善情況治療前3組患者的一般狀況Karnofsky評分無統(tǒng)計學差異 (P > 0. 05)。治療后A組的Karnofsky評分穩(wěn)定率(上升+穩(wěn)定)為75. 61 %，高于B組 (52. 50%)和C組(70. 00%)，經(jīng)χ 2檢驗，A組與B組比較差異有統(tǒng)計學意義(P < 0. 05)。 說明單獨使用本發(fā)明組方治療在改善患者的一般狀況方面優(yōu)于單獨使用化療。3. 9不良反應(yīng)根據(jù)WHO抗癌藥毒副反應(yīng)的分度標準進行判定，分為0度、I度、II 度、III度、IV度，A組患者在服藥后除2例出現(xiàn)I度惡心外，余未見其他副反應(yīng)。B組及C 組的主要不良反應(yīng)為貧血、白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、便秘、血清轉(zhuǎn)氨酶升高等，2 組比較差異無統(tǒng)計學意義(P > 0. 05)，考慮由化療藥物引起。實施例6 本發(fā)明組方體外對人肺癌細胞株A549的抑制作用。1.材料與方法1. 1實驗材料實驗細胞株人肺腺癌A549細胞株為本實驗室常規(guī)培養(yǎng)，生長于含10%新生牛血 清的RPMI1640完全培養(yǎng)液中，37°C恒溫，5% CO2，飽和濕度培養(yǎng)箱中生長。取對數(shù)生長期細
6胞用于實驗。試劑RPMI1640培養(yǎng)液；MTT(以生理鹽水配制成5mg/ml濃度)；二甲基亞砜。 本發(fā)明組方按實施例4的配方制備。主要儀器設(shè)備二氧化碳培養(yǎng)箱、超凈工作臺、酶標 儀、倒置顯微鏡、水浴箱、聚光燈等。1. 2方法與步驟1. 2. 1采用四甲基偶氮唑藍(MTT)顯色法[1]在含10%小牛血清的RPMI 1640培 養(yǎng)液中培養(yǎng)細胞，在細胞達到指數(shù)增長期時用于實驗。記數(shù)細胞濃度為2. 5X104/ml，接種 于無菌的96孔培養(yǎng)板中。每孔加入腫瘤細胞懸液200 μ 1，培養(yǎng)24h后吸去原有的培養(yǎng)液， 分別加入各200μ 1的5種不同濃度本發(fā)明組方，設(shè)空白對照孔加完全培養(yǎng)液，每組均為5 復孔。混勻后置于37°C、5% C02培養(yǎng)箱中繼續(xù)培養(yǎng)24h。于結(jié)束前4h每孔加入20 μ 1濃 度為5mg/mlMTT，繼續(xù)培養(yǎng)4h后吸去全部上清液，每孔加入二甲基亞砜200 μ 1溶解液，微型 混合器振蕩10-15min，充分溶解，用酶聯(lián)免疫檢測儀于630nm波長處測定光密度OD值，按抑 制率計算公式計算抑制肺癌細胞的百分率。1. 2. 2確定最佳藥物濃度用上述方法得出本發(fā)明組方不同濃度對肺癌細胞的作 用，選取的不同藥物作用濃度分別為20mg/ml、10mg/ml、5mg/ml、2. 5mg/ml、l. 25mg/ml。1. 2. 3確定最佳藥物作用時間用上述方法得出本發(fā)明組方不同時間對肺癌細胞的 作用，選取的不同藥物作用時間分別為12、24、36、48、72h。1. 4腫瘤細胞抑瘤率計算公式抑瘤率=1-(0D實驗組-OD空白組)/ (0D實驗對照 組-OD空白組)X 100%表1本發(fā)明組方對體外培養(yǎng)肺癌細胞株的抑制作用
權(quán)利要求
一種治療肺癌的中藥組合物，其特征在于它包含如下重量份數(shù)的組分黃芪10～20份、斑蝥5～8份、壁虎10～30份、山豆根10～30份、水蛭10～30份、莪術(shù)10～30份、土鱉蟲10～30份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療肺癌的中藥組合物，其特征在于它包含如下重量份數(shù)的 組分黃芪10 15份、斑蝥6 8份、壁虎20 30份、山豆根10 20份、水蛭10 15份、 莪術(shù)20 30份、土鱉蟲20 30份。
3.權(quán)利要求1所述的治療肺癌的中藥組合物的制備工藝，其特征在于將配方量的黃 芪、斑蝥、壁虎、山豆根、水蛭、莪術(shù)和土鱉蟲混合，加藥材總重量的5-15倍的水，浸泡10 60分鐘，煎煮1 4次，每次1 3小時，濾過，合并濾液，濾液減壓濃縮至相對密度1. 05 1.25g/mL(60°C )的浸膏，加乙醇至含醇量為60 90 % (ν/ν)，靜置24小時，取上清液，回 收乙醇至無醇味并濃縮，即得。
4.權(quán)利要求1所述的治療肺癌的中藥組合物在制備治療肺癌藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療肺癌的中藥組合物，它包含如下重量份數(shù)的組分黃芪10～20份、斑蝥5～8份、壁虎10～30份、山豆根10～30份、水蛭10～30份、莪術(shù)10～30份、土鱉蟲10～30份。本發(fā)明還公開了上述中藥組合物的制備方法及其在制備治療肺癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的治療肺癌的中藥組合物，方中斑蝥、壁虎、山豆根消癥散結(jié)、解毒抗癌；水蛭、莪術(shù)、土鱉蟲活血祛瘀、破積通絡(luò)；重用黃芪以益氣扶正，使祛邪不傷正，助正以祛邪。諸藥合用，共奏解毒抗癌、軟堅散結(jié)、活血祛瘀、益氣扶正之功效。臨床、實驗研究均顯示對肺癌細胞有明顯抑制作用。
文檔編號A61K35/62GK101982196SQ20101053295
公開日2011年3月2日 申請日期2010年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月4日
發(fā)明者劉志輝, 朱超林, 王居祥, 王瑞平, 胡玥, 鄒璽 申請人:江蘇省中醫(yī)院