專利名稱：用于治療肌肉消瘦的營養(yǎng)藥物性組合物的制作方法
用于治療肌肉消瘦的營養(yǎng)藥物性組合物本申請是申請日為2006年10月11日，申請?zhí)枮?00680038310. 6，發(fā)明名稱為“用 于治療肌肉消瘦的營養(yǎng)藥物性組合物”的發(fā)明專利申請的分案申請。本發(fā)明涉及營養(yǎng)藥物性(nutraceutical)組合物的新型用途，所述組合物包含至 少一種選自EGCG、羥基酪醇、白藜蘆醇及其衍生物、代謝物或類似物的組分作為活性成分。本發(fā)明的組合物特別適用于預(yù)防和治療動物中，特別是包括人類的哺乳動物中， 肌肉消瘦(導(dǎo)致肌肉損耗、肌肉萎縮)和其它的相關(guān)肌肉失調(diào)癥。本文中使用的術(shù)語“營養(yǎng)藥物性”表示了在營養(yǎng)領(lǐng)域及藥物領(lǐng)域應(yīng)用中的有效性。 因此，所述新穎的營養(yǎng)藥物性組合物可用作食物和飲料的補(bǔ)充劑，膳食補(bǔ)充劑和作為藥物 制劑用于經(jīng)腸的或不經(jīng)腸的應(yīng)用，所述制劑可以是固體制劑，例如膠囊或片劑，或是液體制 劑，例如溶液或懸浮液。從前文明顯可知，術(shù)語“營養(yǎng)藥物性組合物”也包含含有上述活性 成分的食物和飲料。本文中使用的術(shù)語“白藜蘆醇及其衍生物、代謝物或類似物”包括以下通式所涵蓋 的化合物
R1R6I其中，A代表碳碳單鍵或雙鍵，所述雙鍵可以為反式或順式，Rl、R2、R3、R4、R5和R6 各自獨(dú)立地表示氫、羥基、經(jīng)醚化的羥基或經(jīng)酯化的羥基。優(yōu)選的是A為雙鍵(-CH = CH-) 的化合物I。經(jīng)醚化或經(jīng)酯化的羥基可以衍生自未被取代的或被取代的、具有1至26個碳原子 的直鏈或支鏈烷基，或衍生自未被取代的或被取代的、具有1至26個碳原子的直鏈或支鏈 脂族、芳脂族或芳族羧酸。經(jīng)醚化的羥基進(jìn)一步可為苷基，經(jīng)酯化的羥基進(jìn)一步可為葡糖苷 酸或硫酸酯基。其中A為-CH = CH-的式I化合物的例子為白藜蘆醇(Rl、R3和R5 =氫， R2、R4 和 R6 =羥基)；云杉鞣酚(piceatannol) (R3 和 R5 =氫，R1、R2、R4 和 R6 =羥基)和 丹葉大黃素(R5 =氫，Rl, R3，R4和R6 =羥基，和R2 =甲氧基)。其中A為-CH2-CH2-的 式I化合物的例子為二氫白藜蘆醇(Rl、R3和R5 =氫，R2、R4和R6 =羥基)；二氫云杉鞣 酚(R3 和 R5 =氫，R1、R2、R4 和 R6 =羥基)和 tristin(R3 和 R5 =氫；R2、R4 和 R6 =羥基 和Rl =甲氧基)。這些化合物是公知的、可商購的并且可以根據(jù)本領(lǐng)域公知方法得到。本文中所用的術(shù)語“EGCG”包括(-)_表沒食子兒茶素沒食子酸酯 (epigallocatechin gal late, EGCG)和/或一種或更多種其衍生物(經(jīng)酯化形式、配糖物、 硫酸酯)。EGCG是發(fā)現(xiàn)于綠茶中的主要兒茶素。綠茶對健康的有益效果主要來源于兒茶素。 在大鼠中，綠茶兒茶素會減少餐后增重、內(nèi)臟脂肪質(zhì)量以及降低甘油三酸酯、血漿瘦素和葡 萄糖的水平。還已知茶兒茶酚用于增加小鼠中的能量消耗。已表明茶兒茶酚在人類中用于 減輕體重、內(nèi)臟脂肪質(zhì)量和降低血漿膽固醇、胰島素和葡萄糖水平。已表明綠茶提取物顯著 增加健康男性中的能量消耗和脂肪氧化。而且，已表明在大鼠的棕色脂肪組織中，EGCG刺激代謝活動和氧氣消耗。另外，對數(shù)種動物進(jìn)行的研究表明，兒茶素抑制膽固醇的吸收，降 低血漿膽固醇的水平。同樣，表兒茶素促進(jìn)膽固醇和總脂類的排泄。因此，EGCG刺激生熱 作用和/或改變脂肪吸收，從而具有減肥作用。 本文中所用的術(shù)語“羥基酪醇”包括羥基酪醇和/或一種或更多種其衍生物(經(jīng) 酯化形式、配糖類、硫酸鹽)，諸如橄欖苦苷。羥基酪醇或其衍生物或類似物中的一種為單一 化合物形式或?yàn)榻?jīng)純化的植物提取物(特別是橄欖提取物)的形式。羥基酪醇是發(fā)現(xiàn)于橄 欖中的主要多酚。據(jù)稱羥基酪醇是一種具有最高自由基清除能力的抗氧化劑，其清除能力 為櫟精的兩倍，為表兒茶素的三倍以上。在橄欖的加工過程產(chǎn)生的廢水中含有大量羥基酪 醇，由該廢水可以回收羥基酪醇，從而生成酪醇提取物。羥基酪醇具有與其它多醇相同的健 康促進(jìn)效果抑制動脈硬化癥，促進(jìn)腸道和呼吸道健康和預(yù)防癌癥。羥基酪醇還減少了由吸 煙所引起的氧化應(yīng)激。 本發(fā)明中所用的術(shù)語“衍生物、代謝物及其類似物”涵蓋了由白藜蘆醇、EGCG和羥 基酪醇通過化學(xué)反應(yīng)所衍生的化合物，或具有非常類似結(jié)構(gòu)并且在動物中顯示相同或類似 藥理活性的化合物。肌肉消瘦的特征在于，肌肉質(zhì)量逐漸損耗，肌肉(特別是骨骼肌或隨意肌以及心 肌)變?nèi)醪⑼嘶?。萎縮和過度肥大發(fā)生的過程在各個哺乳動物物種之間是保守的。多種研究表明， 在嚙齒動物和人類之間，萎縮過程期間所發(fā)生的基本分子、細(xì)胞和生理過程相同。因此，骨 骼肌萎縮的嚙齒動物模型被成功用于理解和預(yù)測人類的萎縮反應(yīng)。肌肉消瘦是由多種原因引起的，并且與各種病理和疾病相關(guān)。這些包括，但不限 于，由遺傳失調(diào)癥所引起的肌營養(yǎng)不良癥，諸如Ducherme氏肌營養(yǎng)不良癥、進(jìn)行性肌營養(yǎng) 不良癥、Becker型肌營養(yǎng)不良癥、Dejerine-Landouzy肌營養(yǎng)不良癥、Erb氏肌營養(yǎng)不良癥 和幼兒神經(jīng)軸索性肌營養(yǎng)不良癥。肌肉消瘦還會源于慢性病和年齡。隨著年齡的增長，骨 骼肌被纖維組織替代的比例增大了。因此，人類中的正常老化與骨骼肌質(zhì)量和強(qiáng)度的逐漸 降低相關(guān)，該病癥被稱為肌肉減少癥，其歸因于衰弱并且逐漸惡化。而且，與年齡相關(guān)的失調(diào)癥，諸如高血壓、葡萄糖耐受不良和糖尿病、肥胖癥、血脂 異常、粥樣動脈硬化和心血管疾病，也與肌肉質(zhì)量的降低相關(guān)。另外，其它病癥，諸如癌癥、自體免疫性疾病、傳染病、HIV感染、AIDS、慢性炎癥、 關(guān)節(jié)炎、營養(yǎng)不良、腎病、慢性阻塞性腎病(COPD)、肺氣腫、骨軟化、慢性下腰痛、末梢神經(jīng)受 損、脊髓受損、化學(xué)受損、中樞神經(jīng)(CNS)受損，與肌肉消瘦相關(guān)或可以導(dǎo)致肌肉消瘦。最 后，導(dǎo)致肌肉消瘦的病癥可以由如下廢用性病癥引起，諸如長期不活動(由于疾病或諸如 受限于輪椅上的殘疾)、長期臥床、骨折或外傷。據(jù)估計(jì)術(shù)后臥床引起的骨骼肌損耗為約 10%每周。肌肉消瘦失調(diào)癥不經(jīng)治療可以弓I起嚴(yán)重的健康后果。在肌肉消瘦過程中出現(xiàn)的改變會引起身體狀態(tài)變?nèi)?，從而?dǎo)致身體機(jī)能變差和健 康狀態(tài)惡化。由此，肌肉萎縮可以嚴(yán)重限制患者從固定狀態(tài)恢復(fù)。由于慢性疾病引起的肌肉消 瘦可以導(dǎo)致活動性過早損耗，并且增加了疾病的發(fā)病率。在已患有與年齡相關(guān)的在肌肉功 能和質(zhì)量方面的缺陷的老年人中，由廢用性所引起的肌肉消瘦尤其是一個嚴(yán)重的問題，其會導(dǎo)致永久性癱瘓和過早死亡，以及骨折率增加。盡管該病癥的臨床價值很大，但存在很少 的治療方法用于預(yù)防這種病癥或使這種病癥恢復(fù)?，F(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)，含有選自如下至少一種組分作為活性成分的組合物可用于預(yù)防 和治療動物中，特別是包括人類的哺乳動物中，導(dǎo)致肌肉損耗和萎縮的肌肉消瘦和相關(guān)肌 肉失調(diào)癥，所述組分選自EGCG、羥基酪醇、白藜蘆醇和其衍生物、代謝物或類似物。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式
中，營養(yǎng)藥物性組合物，除了上述所定義的活性成分以 外，還包含至少一種選自如下的類胡蘿卜素胡蘿卜素、葉黃素、玉米黃質(zhì)、番茄紅素和 β-隱黃質(zhì)。除了哺乳動物和人類以外，本發(fā)明特別關(guān)心的動物為例如，家畜或?qū)櫸?，諸如馬、 單峰駱駝(camels dromedaries)、狗、貓和鳥以及動物園圈養(yǎng)動物。家畜、寵物和動物園動 物優(yōu)選經(jīng)由食物(例如寵物食品，包括其飲用水)攝入活性成分。而且，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物對肌肉損耗過程中所涉及到的各種不同關(guān)鍵途徑 起作用。本發(fā)明的組合物使動物模型中的肌肉質(zhì)量和肌強(qiáng)度增大。因此，本發(fā)明提供了一種用于治療肌肉消瘦失調(diào)癥的組合物，所述失調(diào)癥例如包 括肌營養(yǎng)不良癥以及由癌癥、AIDS、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎衰竭、尿毒癥、慢性心力衰竭、與年齡 相關(guān)的肌肉減少癥、長期臥床、脊髓傷痛、中風(fēng)、骨折所引起的肌肉消瘦。本發(fā)明還提供了 一種用于治療代謝失調(diào)癥的方法，所述失調(diào)癥包括肥胖、糖尿病、高脂血癥和骨流失(bone loss) ο在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述組合物包括EGCG和白藜蘆醇的組合、羥基酪醇 和白藜蘆醇的組合、EGCG和番茄紅素的組合、EGCG和β -隱黃質(zhì)的組合或羥基酪醇和番茄 紅素的組合。而且，可以將多種維生素和礦物補(bǔ)充劑加入本發(fā)明的營養(yǎng)藥物性組合物中，以 得到適當(dāng)量的在一些膳食中遺失的必須營養(yǎng)。多種維生素和礦物補(bǔ)充劑也可用于疾病的預(yù) 防并防止由于生活方式造成的營養(yǎng)流失和不足。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明的營養(yǎng)藥物性組合物包括白藜蘆醇及其衍生物、代謝 物或類似物，以及至少一種選自如下的額外組分EGCG、羥基酪醇及其衍生物、代謝物或類 似物，特別是白藜蘆醇和EGCG。組合物中上述白藜蘆醇化合物(特別是白藜蘆醇)的含量 足以為成人(體重約70kg)提供約0. 5mg/天至約2000mg/天，優(yōu)選約5mg/天至約500mg/ 天的劑量。因此，如果營養(yǎng)藥物組合物為食物或飲料，則其中所含的白藜蘆醇化合物(特別 是白藜蘆醇)的量適當(dāng)為約0.2mg至約500mg每份。如果營養(yǎng)藥物組合物為藥物配制品， 則該配制品可以包括約0. 5mg至約500mg每固體劑量單位(例如每顆膠囊或每片藥片)，或 對于液體配制品可以為約0. 5mg日劑量至約2000mg日劑量。優(yōu)選地，EGCG的使用濃度使 得成人(體重約70kg)的日消耗量為IOmg/天至2000mg/天。每份食物或飲料適于包含約 2mg至約500mg的EGCG。如果營養(yǎng)藥物組合物為藥物配制品，則該配制品中EGCG的含量為 約5mg至約500mg每劑量單位(例如每顆膠囊或每片藥片)，或?qū)τ谝后w配制品含量為約 IOmg日劑量至約2000mg日劑量。替換EGCG或除了 EGCG以外，組合物可以包含羥基酪醇。該組合物中羥基酪醇的 含量可以為待服用其的研究對象提供約0. 01mg/kg體重至約60mg/kg體重的日劑量。每份 食物或飲料適于包含約0. 3mg至約1250mg的羥基酪醇。如果營養(yǎng)藥物組合物為藥物配制 品，則該配制品中羥基酪醇的含量為約Img至約4000mg每劑量單位(例如每顆膠囊或每片藥片)，或?qū)τ谝后w配制品含量為約Img日劑量至約4000mg日劑量。在類胡蘿卜素選自胡蘿卜素、葉黃素、玉米黃質(zhì)、番茄紅素和隱黃質(zhì)的情 況下，優(yōu)選地，這種類胡蘿卜素的使用濃度使得包括人(體重約70kg)的動物的日消耗量為 0. 05mg/天至50mg/天(相當(dāng)于約0. 0007至約0. 7mg/kg體重的日劑量)，更優(yōu)選為0. 5mg/ 天至30mg/天。每份營養(yǎng)藥物性組合物優(yōu)選包含0. 05mg至約50mg的類胡蘿卜素。如果該 組合物為藥物配制品，則該組合物中類胡蘿卜素的含量優(yōu)選可以為約0. 5mg至約50mg每劑 量單位(例如每顆膠囊或每片藥片)或液體配制品單位。本文中所用的術(shù)語“份”指成人在一頓飯時間內(nèi)通常所攝取的食物或飲料的量，例 如可以在約IOOg指約500g的范圍內(nèi)。上述所定義的組合物的活性成分具有不同的作用機(jī)理，因而在預(yù)防肌肉損耗、萎 縮以及哺乳動物(特別是人類)中的相關(guān)肌肉失調(diào)癥的過程中具有協(xié)同作用。以下實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例1喂養(yǎng)C57BLKS/J db/db小鼠(η = 20/組)白藜蘆醇、EGCG以及這兩種化合物的組 合3個月，來測定其對肌肉質(zhì)量的功效。C57BLKS/J db/db小鼠由于瘦素受體的缺乏患有嚴(yán) 重的代謝失調(diào)癥，并且由于老化患有肌肉質(zhì)量損耗。肌肉消瘦與慢性代謝紊亂相關(guān)。而且， 在嚙齒動物和人類二者中，通過各種手段所誘導(dǎo)產(chǎn)生的肌肉消瘦在肌肉解剖學(xué)、橫截面、功 能、纖維型轉(zhuǎn)換、收縮蛋白表達(dá)和組織學(xué)中導(dǎo)致類似變化。另外，已證明數(shù)種試劑可用于調(diào) 節(jié)嚙齒動物和人類二者中的骨骼肌萎縮癥。這些試劑包括合成代謝類固醇、生長激素、胰島 素類生長因子1和β _腎上腺素受體激動劑。因此，嚙齒動物模型可用于評估化合物的抑 制肌肉消瘦的功效。雄性db/db 小鼠來自 Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA)。該實(shí)驗(yàn)使用 8 周大的成年小鼠。將小鼠單個圈養(yǎng)在帶有草墊的塑料籠中，并允許其自由獲取標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動 物飼料和自來水?？刂苿游锷岬臏囟?24°C )、濕度(55% )和光照(12小時明-暗循環(huán))。 將動物隨機(jī)分成四組。以與飼料混合的形式施予白藜蘆醇和EGCG。玉米纖維素(膳食的 1% )作為白藜蘆醇和EGCG的載劑以及單獨(dú)使用時用作安慰劑。第1組攝入安慰劑；第2 組攝入含有0. 08白藜蘆醇的膳食；第3組攝入含有0. 08% EGCG的膳食；第4組攝入含有 0.08白藜蘆醇和0.08% EGCG的膳食。在整個研究過程中測定體重和食物攝取量。治療3 月后，通過核磁共振(NMR)測定肌肉總質(zhì)量。在整個研究期間，各組之間的食物攝取量沒有 明顯區(qū)別。各個治療組的體重和肌肉組織重量列于表1中。表1 治療3個月后db/db小鼠的體重(BW)、肌肉質(zhì)量和相對于基線的變化。
權(quán)利要求
EGCG與白藜蘆醇的組合在制造營養(yǎng)藥物性組合物中的用途，所述組合物用于預(yù)防和治療動物中導(dǎo)致肌肉損耗、肌肉萎縮的肌肉消瘦和其它相關(guān)肌肉失調(diào)癥。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述動物是哺乳動物。
3.如權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述哺乳動物是人類。
4.如權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述營養(yǎng)藥物性組合物另外包含至少一種選自 β-胡蘿卜素、葉黃素、玉米黃質(zhì)、番茄紅素和隱黃質(zhì)的類胡蘿卜素。
5.如權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述白藜蘆醇的用量足以為待服用其的研究對象 提供0. 03mg/kg體重至10mg/kg體重的日劑量；所述EGCG的用量足以為待服用其的研究對 象提供0. lmg/kg體重至20mg/kg體重的日劑量。
6.如權(quán)利要求4所述的用途，其中所述類胡蘿卜素的用量足以為待服用其的研究對象 提供0. 0007mg/kg體重至0. 7mg/kg體重的日劑量。
7.如權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述營養(yǎng)藥物性組合物為食物或飲料或用于食品 或飲料的補(bǔ)充組合物。
8.如權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述營養(yǎng)藥物性組合物為藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療肌肉消瘦的營養(yǎng)藥物性組合物，該營養(yǎng)藥物性組合物由EGCG和白藜蘆醇組成，用于預(yù)防和治療動物中，特別是包括人類的哺乳動物中，導(dǎo)致肌肉損耗、肌肉萎縮的肌肉消瘦和其它相關(guān)肌肉失調(diào)癥。
文檔編號A61K31/353GK101978958SQ201010518579
公開日2011年2月23日 申請日期2006年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月14日
發(fā)明者丹尼爾·雷德爾斯多夫, 斯文·沃爾夫拉姆, 迎·王-史密特 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司