專利名稱：一種地塞米松磷酸鈉粉針劑及其生產方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種皮質激素注射劑，特別是地塞米松磷酸鈉粉針劑的生產工藝。
背景技術：
地塞米松磷酸鈉(DEXAMETHASONE SODIUM PHOSPHATE，簡稱“地鈉”)是一種腎上腺皮質激素類藥。具有抗炎、抗過敏、抗風濕、免疫抑制作用，廣泛的用于治療過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。如結締組織病、活動性風濕病、類風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎、潰瘍性結腸炎、急性白血病等，也用于某些嚴重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。常見的劑型為地鈉注射液。由于地鈉生產工藝有所不同，國內和國外的地鈉注射液的配方中應用的輔料也有所不同，例如國外10mg/ml規(guī)格的地鈉注射液中所用輔料為每ml注射液含有13. 5mg 二水檸檬酸鈉，IOmg苯甲醇，以及可將pH調節(jié)到7. 0 8. 5的檸檬酸或S氧化鈉(http://www. appdrugs. com/PIs/Dexamethasone_45955A. pdf)。然而，含有苯甲醇的注射液在肌肉注射尤其是給兒童使用時容易產生嚴重的不良反應如臀肌攣縮癥，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的“關于加強苯甲醇注射液管理的通知”(國食藥監(jiān)注[2005]263號)也要求凡是含有苯甲醇的注射液，應禁用于兒童肌肉注射。徐雪梅等(地塞米松磷酸鈉注射液的工藝改進，醫(yī)藥導報2005年7月第24卷第 7期；621)指出采用國產原料的地鈉注射液，由于地鈉原料生產工藝的不同，在采用與國外注射劑相同的處方與工藝生產時，容易造成注射液析出白點、白塊，使得制劑的成品率很低，為克服上述問題，采用了地塞米松磷酸鈉5g，亞硫酸氫鈉2g，依地酸二鈉0. 3g，磷酸二氫鈉0. 39g，磷酸氫二鈉llg，丙二醇300mL，注射用水加至IOOOmL的配方可以使制劑的成品率達到96. 2%。黃湘等(地塞米松磷酸鈉注射液的工藝探討，實用中西醫(yī)結合臨床2006年10月第6卷第5期；83)也指出由于國產產品的提煉、結晶工藝與國外有差異，采用國產原料制備的地塞米松磷酸鈉注射液滅菌后后會產生白點、白塊，成品率很低，為此改進工藝采用地塞米松磷酸鈉5g，丙二醇400mL，10%氫氧化鈉適量，注射用水加至IOOOmL的新處方可以防止藥液白點、白塊的產生，使得地塞米松磷酸鈉注射液的成品率有了很大的提高。而所述的丙二醇即藥用丙二醇，為1，2_丙二醇，又稱甲基乙二醇，分子式為 C3H8O2，在地鈉注射液中起到助溶和穩(wěn)定制劑的作用。雖然美國食品藥品管理局(FDA)及美國化妝品成分審核委員會，大致上都認定丙二醇安全性較高，并且中國藥典2005年版第 896頁收載有丙二醇，但在丙二醇的物質安全資料表(Material Safty Date Sheets)上，則談到了丙二醇對皮膚具有原發(fā)性刺激作用，有可能會引起主觀上的灼熱感、刺痛感及癢感; 另外，由于丙二醇具有脂溶性溶劑的特性，長期使用高濃度的丙二醇，對表皮皮脂結構會有影響；此外，由于丙二醇對皮膚和黏膜的刺激性，有可能引起刺激性皮炎，尤其在濃度較高， 密封使用的情況下，更容易引起皮膚發(fā)紅、起紅疹、脫皮刺癢及粗糙的情形；約有1 5%的人會在接觸到丙二醇時產生局部皮膚過敏性濕疹反應即過敏性皮炎，而對于過敏性體制的人，在服用或使用含丙二醇成分的食品或藥品會引起全身性皮膚過敏反應。
事實上在國外，早在上世紀三十年代開始就著手對丙二醇安全性進行了深入的研究，積累了大量資料，目前已發(fā)表的相關安全性及臨床研究文獻有160多篇。上世紀 70年代，G.Martin在兒科雜志撰文指出，液體劑型中的丙二醇具潛在毒性問題。1978年 K. Arulananthan報道了丙二醇的中樞毒性。此后1985 1988年間，Demey及其合作者報道靜脈滴注含有丙二醇的硝酸甘油制劑可引起高滲不良反應、溶血、乳酸性酸中毒以及中樞神經功能障礙。Fligner報告了局部應用含有丙二醇磺胺嘧啶銀鹽于燒傷病員，由于丙二醇的透皮吸收，血中丙二醇峰濃度高達1059yg/ml，除由高滲造成的不良反應外，患者尚可出現(xiàn)呼吸、心跳停止。此后Keiner報告，5名患者接受含有丙二醇靜脈藥物治療時，35份血清樣本及8份腦脊液樣本中丙二醇濃度分別為6 711 μ g/ml和11 599 μ g/ml,由于丙二醇的代謝，病員出現(xiàn)了乳酸性酸中毒。由此可見，作為輔料與溶劑，丙二醇具有潛在的危險性，可產生高滲透壓、乳酸性酸中毒、中樞神經系統(tǒng)抑制、溶血、局部靜脈炎以及呼吸、心臟毒性反應，其安全性令人堪憂。由此可以看出，雖然每支地塞米松磷酸鈉注射液的所用的丙二醇用量不大，但仍存在著一定的風險，尤其是在長期或大量使用時，對人體潛在的危害較大。除了注射液外，目前市售地塞米松磷酸鈉注射劑還有凍干粉針劑，可以避免上述注射液帶來的部分問題，然而制備凍干粉針劑設備投資大，能耗高，對于地塞米松磷酸鈉注射劑這樣一種常用藥來說，制備成凍干粉針劑會大幅度提高其生產成本，并且制備粉針劑不可避免的要加入各種賦形劑，如甘露醇、乳糖等，這些賦形劑的加入除了進一步提高了制劑成本外還有可能對用藥安全性產生潛在的不良影響。如果采用無菌原料藥直接分裝的方法，由于地塞米松磷酸鈉常用的劑量(lmg、2mg、5mg)過小，在現(xiàn)有制劑設備條件下很難保證裝量穩(wěn)定性。

發(fā)明內容
為克服現(xiàn)有技術中的缺陷，本發(fā)明提供了一種地塞米松磷酸鈉粉針劑，其特征在于，采用如下方法制備1)將地塞米松磷酸鈉溶于有機溶劑中得到藥液(1)，2)將藥液(1)除菌、除熱原后直接灌裝至注射劑瓶中，將灌裝好的注射液瓶采用減壓干燥的方法除去有機溶劑，壓蓋封裝，同時回收有機溶劑。所述的地塞米松磷酸鈉粉針劑，其特征在于所述的有機溶劑選自含水5-25 %的乙
醇或甲醇。所述的除菌采用過濾滅菌法，優(yōu)選采用0. 22 μ m的G6垂熔玻璃濾器。所述除熱原采用超濾膜過濾法，優(yōu)選采用截留分子質量為6000的聚酰亞胺(PI) 超濾膜，優(yōu)選采用中空纖維膜進口壓力為0. 08-0. 12Mpa，操作溫度10-30°C。所述減壓干燥優(yōu)選采用真空干燥箱，干燥箱內壓強保持在5_30kpa (絕壓)，干燥溫度20-60°C。將真空泵抽出的有機溶劑蒸汽進行冷凝以回收溶劑。優(yōu)選采用液環(huán)真空泵對真空干燥箱進行抽真空。優(yōu)選在配制藥液、過濾除菌、除熱原、灌裝以及壓蓋封裝時采用惰性氣體保護，優(yōu)選氮氣。在制備過程中，采用無菌操作法進行生產本發(fā)明還提供了一種地塞米松磷酸鈉粉針劑生產工藝方法，其特征在于
1)將地塞米松磷酸鈉溶于有機溶劑中得到藥液(1)，2)將藥液(1)除菌、除熱原后直接灌裝至注射劑瓶中，將灌裝好的注射液瓶采用減壓干燥的方法除去有機溶劑，壓蓋封裝，同時回收有機溶劑。所述的地塞米松磷酸鈉粉針劑，其特征在于所述的有機溶劑選自甲醇或含水量 5-25%的乙醇。所述的除菌采用過濾滅菌法，優(yōu)選采用0. 22 μ m的G6垂熔玻璃濾器。所述除熱原優(yōu)選采用超濾膜過濾法，優(yōu)選采用截留分子質量為6000的聚酰亞胺 (PI)超濾膜，優(yōu)選采用中空纖維膜進口壓力為0. 08-0. 12Mpa，操作溫度10-30°C。所述減壓干燥優(yōu)選采用真空干燥箱，干燥箱內壓強保持在5_30kpa (絕壓)，干燥溫度20-60°C，將真空泵抽出的有機溶劑蒸汽進行冷凝以回收溶劑。優(yōu)選采用液環(huán)真空泵對真空干燥箱進行抽真空。優(yōu)選在配制藥液、過濾除菌、除熱原、灌裝以及壓蓋封裝時采用惰性氣體保護，優(yōu)選氮氣。在制備過程中，采用無菌操作法進行生產，所述無菌操作法按照《藥劑學》(崔福德，2003年11月第五版)中公開的方法操作。本發(fā)明提供的地塞米松磷酸鈉粉針劑，克服了采用原有原料制備的注射液需要高達30%甚至更多的丙二醇作為助溶劑的缺點。所制備的粉針劑并符合中國藥典2005版第二部的規(guī)定。有機溶劑殘留也符合合中國藥典2005版第二部中的規(guī)定，從而克服了原有地塞米松磷酸鈉原料藥在制備注射液時，需要加入大量作為助溶劑和穩(wěn)定劑的丙二醇，造成注射液使用時的高刺激性和潛在的容易引起過敏反應的風險和缺陷。采用本發(fā)明提供的粉針劑制備方法，簡化了粉針劑的制備流程，避免了現(xiàn)有的凍干制劑需要加入大量凍干賦性劑的缺點，與采用水溶液凍干相比，同時由于采用了能夠耐有機溶劑的聚酰亞胺(PI)超濾膜，解決了采用有機溶劑制備藥液時除熱原時無法采用過濾法的技術難題，與現(xiàn)有技術中采用活性炭除熱原的方法相比，提高了生產效率，降低了損耗，減少了環(huán)境污染，同時由于采用有機溶劑真空干燥法，并利用液環(huán)真空泵，并附加了溶劑回收系統(tǒng)，可以降低能耗，同時降低生產成本，也避免了有機溶劑對環(huán)境的污染。
具體實施例方式具體實施方式
中的實施例僅為更進一步說明發(fā)明的技術方案，不能解釋為對本發(fā)明實施方式的限制。以下實施例中所用地塞米松磷酸鈉均為天津天藥藥業(yè)股份有限公司生產，符合中國藥典2005版標準。實施例1地塞米松磷酸鈉 50g甲醇至 IOOOml(1)將處方量的地塞米松磷酸鈉溶于處方量的甲醇中，攪拌至全溶得到藥液(1)。(2)將藥液(1)采用G6垂熔玻璃漏斗進行過濾，濾液采用截留分子量6000的聚酰亞胺(PI)超濾膜進行超濾，用微量灌裝機灌裝至Irnl西林瓶中，每瓶灌裝0. 1ml，共灌裝 10000瓶，每瓶含地塞米松磷酸鈉5mg。(3)將步驟⑵灌裝好的西林瓶放入真空干燥箱中，在常溫(20°C )下緩慢抽真空干燥，保持干燥箱壓內壓強為30kpa，干燥溫度35°C，至甲醇基本蒸干后，提高干燥溫度至 50°C，抽真空保持干燥箱內壓強為5kap，干燥5小時，冷卻后取出干燥箱壓蓋封裝。真空泵抽出甲醇蒸汽采用冷凝法回收甲醇。實施例2地塞米松磷酸鈉 20g甲醇至 IOOOml(1)將處方量的地塞米松磷酸鈉溶于處方量的甲醇中，攪拌至全溶得到藥液(1)。(2)將藥液(1)采用G6垂熔玻璃漏斗進行過濾，濾液采用截留分子量6000的聚酰亞胺(PI)超濾膜進行超濾，用微量灌裝機灌裝至Irnl西林瓶中，每瓶灌裝0. 1ml，共灌裝 10000瓶，每瓶含地塞米松磷酸鈉2mg。(3)將步驟(2)灌裝好的西林瓶放入真空干燥箱中，在常溫(20°C )下緩慢抽真空干燥，保持干燥箱壓內壓強為25kpa，干燥溫度30°C，至甲醇基本蒸干后，提高干燥溫度至 50°C，抽真空保持干燥箱內壓強為5kap，干燥7小時，冷卻后取出干燥箱壓蓋封裝。真空泵抽出甲醇蒸汽采用冷凝法回收甲醇。實施例3地塞米松磷酸鈉 IOg95% 乙醇至 IOOOml(1)將處方量的地塞米松磷酸鈉溶于處方量的95%乙醇中，攪拌至全溶得到藥液 ⑴。(2)將藥液(1)采用G6垂熔玻璃漏斗進行過濾，濾液采用截留分子量6000的聚酰亞胺(PI)超濾膜進行超濾，用微量灌裝機灌裝至Irnl西林瓶中，每瓶灌裝0. 1ml，共灌裝 10000瓶，每瓶含地塞米松磷酸鈉lmg。(3)將步驟(2)灌裝好的西林瓶放入真空干燥箱中，在常溫(20°C )下緩慢抽真空干燥，保持干燥箱壓內壓強為25kpa，干燥溫度30°C，至乙醇基本蒸干后，抽真空保持干燥箱內壓強為5kap，以2°C /h的速度緩慢升溫至50°C，保持50°C干燥5小時，冷卻后取出干燥箱壓蓋封裝。真空泵抽出乙醇蒸汽采用冷凝法回收乙醇。穩(wěn)定性對比實施例分別取實施例1至3制得地塞米松磷酸鈉粉針劑各20瓶，所有樣品避光包裝， 取市售地塞米松磷酸鈉注射液(Iml 5mg，天津金耀氨基酸有限公司生產)20瓶，置 (40士2)。C，(75士5) %濕度的恒溫容器中避光保存3個月。分別于0，1，2，3個月取樣測定， 每次取5瓶，檢查含量，粉針劑加入每瓶加入Iml注射用水溶解，檢查pH值、澄明度、等。結果見下表。( X士s，η = 5)
權利要求
1.一種地塞米松磷酸鈉粉針劑，其特征在于，采用如下方法制備1)將地塞米松磷酸鈉溶于有機溶劑中得到藥液(1)，2)將藥液(1)除菌、除熱原后直接灌裝至注射劑瓶中，將灌裝好的注射液瓶采用減壓干燥的方法除去有機溶劑，壓蓋封裝，同時回收有機溶劑。
2.如權利要求1所述的粉針劑，其特征在于所述有機溶劑選自甲醇或含水5-25%的乙
3.如權利要求1或2所述的粉針劑，其特征在于除菌采用過濾滅菌法，優(yōu)選采用 0. 22μπι的G6垂熔玻璃濾器。
4.如權利要求1至3任一所述的粉針劑，其特征在于除熱原采用超濾膜過濾法，優(yōu)選采用截留分子質量為6000的聚酰亞胺(PI)超濾膜。
5.如權利要求1至4任一所述的粉針劑，所述減壓干燥優(yōu)選采用真空干燥箱，干燥箱內壓強保持在5-30kpa (絕壓)，干燥溫度20-60°C，將真空泵抽出的有機溶劑蒸汽進行冷凝以回收溶劑。
6.一種地塞米松磷酸鈉粉針劑制備方法，其特征是1)將地塞米松磷酸鈉溶于有機溶劑中得到藥液(1)，2)將藥液(1)除菌、除熱原后直接灌裝至注射劑瓶中，將灌裝好的注射液瓶采用減壓干燥的方法除去有機溶劑，壓蓋封裝，同時回收有機溶劑。
7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑選自甲醇或含水量 5-25%的乙醇。
8.如權利要求6或7所述的制備方法，所述的除菌采用過濾滅菌法，優(yōu)選采用0.22 μ m 的G6垂熔玻璃濾器。
9.如權利要求6-8中任一所述制備方法，所述的除熱原優(yōu)選采用超濾膜過濾法，優(yōu)選采用截留分子質量為6000的聚酰亞胺(PI)超濾膜。
10.如權利要求6-9中任一所述制備方法，所述減壓干燥優(yōu)選采用真空干燥箱，干燥箱內壓強保持在5-30kpa (絕壓)，干燥溫度20-60°C，將真空泵抽出的有機溶劑蒸汽進行冷凝以回收溶劑。
全文摘要
一種地塞米松磷酸鈉粉針劑及其生產方法，采用如下方法制備1)將地塞米松磷酸鈉溶于有機溶劑中得到藥液(1)；2)將藥液(1)除菌、除熱原后直接灌裝至注射劑瓶中，將灌裝好的注射液瓶采用減壓干燥的方法除去有機溶劑，壓蓋封裝，同時回收有機溶劑。
文檔編號A61P29/00GK102309455SQ20101021584
公開日2012年1月11日 申請日期2010年7月2日 優(yōu)先權日2010年7月2日
發(fā)明者孫亮, 張其婉, 陳松 申請人:天津金耀集團有限公司