專利名稱：基于苯并異硒唑酮結(jié)構(gòu)的1,3,4-噻二唑(噁二唑)衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
基于苯并異硒唑酮結(jié)構(gòu)的1，3，4-噻二唑(噁二唑)衍生物
及其制備方法和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一類具有抗腫瘤作用的化合物及其制備方法，這類 化合物是基于苯并異硒唑酮結(jié)構(gòu)的1，3，4-噻二唑(噁二唑)衍生物。
背景技術(shù)：
自1957年硒被證明是人體不可缺少的一種微量元素，對硒的研究始終是人們感 興趣的課題。研究表明，硒與癌癥、艾滋病等40多種疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，隨著對硒化合 物生理作用研究的不斷深入，硒與硒化合物的抗腫瘤活性受到普遍關(guān)注。臨床實踐與流行 病學(xué)研究顯示硒對抑制腫瘤的發(fā)展有保護作用，并通過多種機制產(chǎn)生抗癌作用，它是癌基 因表達的調(diào)節(jié)因子，能夠誘導(dǎo)癌細胞程序化死亡，并且可以影響細胞免疫作用，腫瘤細胞的 許多發(fā)育模式都直接或間接地接受硒化合物調(diào)控。通常，有機硒化合物比自然界存在的無機硒化合物具有更好的化學(xué)防護作用和更 低的毒性，有機硒化合物比無機硒化合物具有更強的抗腫瘤活性。因而，人們一直致力于設(shè) 計和改造有機硒化合物，以尋找抗腫瘤活性強、抗瘤譜廣、毒副作用低、適用于臨床的有機 硒抗腫瘤藥物。在本領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)中，自從1983 年 Welter 等(WelterA，Leyck S, Etschenberg E. US 4550168.1985-10-29.)合成了依布硒(ebselen)，它的獨特性能逐步被人們所認 識。Engman 等(Engman L,Cotgreave I, Angulo M,et al. Anticancer Res,1997,17 (6D) 4599.)通過考察依布硒的細胞毒性和抗癌活性，發(fā)現(xiàn)依布硒對人的硫氧蛋白還原酶具有較
強的抑制作用，為硒的有機化學(xué)、藥物化學(xué)的研究開辟了新的領(lǐng)域。依布硒結(jié)構(gòu)見圖(I)。 依布硒化學(xué)名為2-苯基-1，2-苯并異硒唑-3 (2H)-酮，具有多重生物活性，包括 抗癌活性，且能對抗抗癌藥物的毒副作用，是由日本第一制藥公司和德國Nattermarm公 司開發(fā)的新型藥物，目前在日本進行抗氧化作用的III期臨床，是目前公認的最有前景的 GSH-Px模擬物，不僅抗氧化活性高，而且毒性極低(口服LD5(l>6180mg/kg，小鼠)。研究 表明依布硒的作用機制主要是通過抑制靶酶一硫氧環(huán)蛋白還原酶的活性，繼而調(diào)節(jié)其 下游信號傳導(dǎo)通路及其抗腫瘤凋亡通路，發(fā)揮藥物的抗腫瘤作用。依布硒的生物活性和低 毒性可能與其環(huán)狀硒酰胺結(jié)構(gòu)或苯并異硒唑酮含硒雜環(huán)有關(guān)，這一結(jié)論對人們通過結(jié)構(gòu)改 造尋求性能更好的有機硒抗癌藥物具有重要的指導(dǎo)意義。前人已多有研究，1，3，4_噻二唑、1，3，4_噁二唑及其衍生物具有廣泛生物活性， 包括抗癌、抗細菌、抗真菌、抗病毒、抗痙攣等活性，是基本藥效基團(如文獻1. SinghH.Indian J Chem，1982，21B :480 ；文獻2.于建新，劉方明.高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報，1999，8 (8) 123 ；文獻 3. Omar AME, Aboulwafa 0M. Heterocycl Chem, 1986,23 1339 ；文獻 4. Invidiata FP, Grimaudo S, Giammanco P, et al. Farmaco, 1991,46 1489 ；文獻 5. HollaBS, Poojary KN, Kallaraya B, et al. Farmaco,1996,51 :793 ；文 獻 6. Todoulou 0G, PopadakiVA, Filippatos EC, et al. J Med Chem，1994，29，127.)，特別是 1，3，4-噻二唑衍生物的“碳氮 硫”結(jié)構(gòu)能作為活性中心螯合生物體內(nèi)的某些金屬離子，具有較好的組織細胞通透性，由此 引起國內(nèi)外學(xué)者對這類化合物的廣泛興趣并進行了深入研究，已成為唑類化合物研究的新執(zhí)占。研究表明，將不同骨架的雜環(huán)引入到1，3，4-噻二唑或1，3，4-噁二唑母核上，會對 其生物活性產(chǎn)生影響，并可明顯增加其藥性，特別是將1，3，4-噻二唑或1，3，4-噁二唑引入 某些活性基團達到了提高其抗癌活性的目的。2005年宋寶安等(宋寶安，陳才俊，楊松等.化學(xué)學(xué)報2005，63 (18) =1720.陳江， 許瑞卿，宋寶安等.有機化學(xué).2006，26 (10) =1418-1423.)報道了以具有抗癌活性的沒食子 酸為先導(dǎo)化合物，設(shè)計合成了多個2-取代苯基(3，4，5_三甲氧基苯基)-1，3，4_噻二唑以 及1，3，4-噁二唑類衍生物，采用MTT法進行了新化合物抑制前列腺癌細胞PC3和胃癌細胞 BGC-823體外試驗，并測定抑制率，結(jié)果表明在5 u mol/L時濃度下部分化合物對人體前列 腺癌細胞和胃癌細胞表現(xiàn)了較好的抑制能力，實現(xiàn)了不同活性基團生物活性的疊加，得出 了這類化合物的抗癌活性值得進一步研究的結(jié)論。2008年鄭開波等(鄭開波，何俊，張杰.華西藥學(xué)雜志，2008，23 (5) 528)基于 酰胺類化合物以及-1，3，4-噻二唑的藥理活性，以常用抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶(5-Fu)為 先導(dǎo)物，通過酰胺鍵實現(xiàn)了 2-氨基-5-芳基-1，3，4-噻二唑的結(jié)合，合成7個新的目標物 Nr乙酰氨基_(1，3，4-噻二唑-2-基)-5-Fu，通過進行新化合物對肺癌細胞A-549和肝癌 細胞Bel-7402體外試驗，并測定抑制率，結(jié)果表明在3 u mol/L時濃度下部分化合物對人 體肺癌細胞和肝癌細胞表現(xiàn)了較好的抑制能力，實現(xiàn)了不同活性基團生物活性的疊加。2008年胡國強等(胡國強，母曉魁，王新等.藥學(xué)學(xué)報，2008,43(11) 1112.) 基于氟喹諾酮抗菌劑的作用靶酶-細菌DNA螺旋酶(Gyrase)與哺乳動物的拓撲異構(gòu)酶 II(TopoII)具有同源性和功能相似性，設(shè)計合成具有抗腫瘤活性的氟喹諾酮化合物，利用 1，3，4-噻二唑雜環(huán)取代環(huán)丙沙星中的羧基，并對雜環(huán)中氨基進行修飾，從而形成多藥效基 團向拼合的環(huán)丙氟喹諾酮噻二唑希夫堿衍生物，共計10個化合物，按標準MTT實驗方法，得 出各化合物對人體肝癌細胞SMMC-7721、人白血病細胞株HL60和鼠白血病細胞株L1210的 IC5(I。結(jié)果表明大部分化合物對3種試驗?zāi)[瘤細胞株均呈正抑制活性，部分化合物的IC5(I 值已達到或低于微摩爾濃度數(shù)量級，為尋找新型結(jié)構(gòu)的抗腫瘤氟喹諾酮先導(dǎo)化合物提供了 新的途徑?；谶@種構(gòu)想，鑒于將1，3，4-噻二唑或1，3，4-噁二唑引入不同活性的雜環(huán)核能 明顯改善化合物生物活性這一特性，以依布硒為先導(dǎo)化合物，合成系列基于苯并異硒唑酮 結(jié)構(gòu)的含有1，3，4_噻二唑或1，3，4_噁二唑的衍生物，以期實現(xiàn)藥效基團的協(xié)同增效和生 物活性的疊加。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是為解決抗癌藥物品種較少，且缺乏制備技術(shù)問題，而提供一類含 有1，3，4_噻二唑或1，3，4_噁二唑的苯并異硒唑_3 (2H)-酮結(jié)構(gòu)衍生物及其制備方法，該 類化合物具有較好的抗癌活性，是一類良好的潛在抗癌藥物。為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明公開了一種基于苯并異硒唑酮結(jié)構(gòu)的1，3，4_噻二 唑(噁二唑)衍生物，其特征在于所述衍生物具有下列通式式中X為S和0，S對應(yīng)噻二唑，0對應(yīng)噁二唑；R為H、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2_6鏈烯基、C2_6鏈炔基、聯(lián)苯基、C5-14的芳香 環(huán)基團或含有一個或多個選自N、0、S、SO、S02的雜原子的C5-14雜芳環(huán)基團；上述芳香環(huán) 基團可被一個或多個選自下列取代基的基團所取代⑴羥基，⑵硝基，⑶鹵素原子，⑷ 氰基，(5)Cl-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，(6)C1_6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6 鏈炔基，(7)Cl-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基或C2-6鏈炔硫基，(8)可被一個或兩個取代基取代 的氨基，所述取代基選自(i)Cl-6烷基，(ii)C2-6鏈烯基，(iii)C2-6鏈炔基，(iv)Cl_6烷 基磺?；?v)C2-6鏈烯基磺?；?，(vi)C2-6鏈炔基磺?；?，(vii)Cl-6烷基羰基，(viii) C2-6鏈烯基羰基或(ix)C2-6鏈炔基羰基，(9)被取代的羰基，所述取代基選自(i)Cl-6烷 基，(ii)氨基，(iii)Cl-6烷基氨基，(iv)Cl-6烷基氧基，(v)Cl_6烷基硫基或(vi)C3_8環(huán) 烷基，(10)甲?；?。本發(fā)明內(nèi)容中，C1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、 正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基、異己基、叔己基或新己基。本發(fā)明內(nèi)容中，C2-6鏈烯基為乙烯基、丙烯基、烯丙基、正丁烯基、異丁烯基、正戊 烯基、異戊烯基、新戊烯基或正己烯基。本發(fā)明內(nèi)容中，C2-6鏈炔基為乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、異丁炔基、正戊炔 基、異戊炔基、新戊炔基、正己炔基、異己炔基或新己炔基。本發(fā)明內(nèi)容中，鹵素可為氟、氯、溴或碘。本發(fā)明基于苯并異硒唑酮結(jié)構(gòu)的1，3，4_噻二唑(噁二唑)衍生物可以應(yīng)用于制 備抗腫瘤的藥物組合物。特別是用于制備抗肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宮 頸癌、胰腺癌、直腸癌、淋巴癌、食道癌、口腔癌、鼻咽癌或皮膚癌的藥物組合物。本發(fā)明還公開了一種含有1，3，4_噻二唑(噁二唑)的苯并異硒唑_3(2H)_酮結(jié)構(gòu) 衍生物的制備方法，其特征在于以2-氯硒苯甲酰氯為原料，與2-氨基-5-取代-1，3，4-噻 二唑(噁二唑)，在縛酸劑存在下進行縮合反應(yīng)生成含有1，3，4-噻二唑(噁二唑)的苯并 異硒唑-3 (2H)-酮結(jié)構(gòu)衍生物(II)，其合成路線為 本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明按照新藥設(shè)計理論和方法，首次制備了系列基于苯 并異硒唑酮結(jié)構(gòu)的1，3，4_噻二唑(噁二唑)衍生物，并通過紅外光譜、核磁共振氫譜及元 素分析等確證了結(jié)構(gòu)，通過測試人體肝癌細胞Bel-7402的抑制活性，結(jié)果表明，系列衍生 物對肝癌細胞具有較好的抑制效果，具有潛在的應(yīng)用前景。
具體實施方式化合物II以2-氯硒苯甲酰氯為原料，與2-氨基-5-取代-1，3，4_噻二唑(噁二 唑)，加入適量溶劑，在縛酸劑存在下進行縮合反應(yīng)制備。若以DMF、苯、甲苯或乙腈為溶劑，所用2-氯硒苯甲酰氯與2_氨基_5_取代_1，3， 4-噻二唑(噁二唑)的用量摩爾比1 1.2 1，在縛酸劑存在下進行縮合反應(yīng)，縮合反應(yīng) 時間為5 7h，反應(yīng)溫度為室溫，每毫摩爾2-氨基-5-取代-1，3，4-噻二唑(噁二唑)需 用溶劑為10 15mL。若以乙醚-水體系為溶劑，所用2-氯硒苯甲酰氯與2-氨基-5-取代-1，3，4-噻二 唑的用量摩爾比1 1.2 1，每毫摩爾2-氨基-5-取代-1，3，4-噻二唑需用溶劑為10 15mL，體積比為1 1，在縛酸劑存在下進行縮合反應(yīng)，縮合反應(yīng)為3 6h，反應(yīng)溫度為0 5°C?？s合反應(yīng)需加入一定量的縛酸劑，所用縛酸劑可以是無機縛酸劑，也可以是有機 縛酸劑，無機縛酸劑為無水碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等，有機縛酸劑為三乙胺、 無水乙酸鈉、卩比啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，3-二甲基吡啶、2，6-二甲基 吡啶、3，5-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、2，3，5-三甲基吡啶?？`酸劑與2-氨基-5-取 代-1，3，4-噻二唑(噁二唑)摩爾比1 2 1較佳。重結(jié)晶溶劑可以是無水乙醇、DMS0、丙酮與水、DMF與水混合溶劑等。
實施例一 :2_ (1，3，4-噻二唑-2-基)-1，2-苯并異硒唑_3 (2H)-酮(化合物編號為a)的合成在250mL 三 口瓶中，加入 0. 82g(6mmol)碳酸鉀，0. 5g(5mmol)2-氨基-1， 3，4-噻二唑，50mL水和25mL乙醚，攪拌使其溶解，冰浴冷卻至0 5 °C，緩慢滴加有 1. 27g (5mmol) 2-氯硒基苯甲酰氯的25mL乙醚溶液，滴加完后，撤去冰浴，室溫反應(yīng)4h，分出 有機相，以水充分洗滌，濃縮，以無水乙醇重結(jié)晶，干燥，得淺黃色固體0. 53g，收率38.0%， 熔點199. 0 202. 0°C。(1)2-(5_甲基-1，3，4_噻二唑-2-基)-1，2_苯并異硒唑_3(2H)_酮(化合物編 號為b)如實施例一方法和條件合成。(2) 2-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)_1，2-苯并異硒唑-3 (2H)-酮(化合物編 號為c)如實施例一方法和條件合成。
(3) 2-(5-丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)_1，2-苯并異硒唑-3 (2H)_酮(化合物編 號為d)如實施例一方法和條件合成。(4) 2-(5-異丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)_1，2-苯并異硒唑-3 (2H)-酮(化合物 編號為e)如實施例一方法和條件合成。實施例二 2_ (5-苯基-1，3，4-噻二唑_2_基)_1，2_苯并異硒唑_3 (2H)-酮(化合物編號為f)的合成將1. 5g(6mmol)2-氯硒苯甲酰氯、1. lg (6mmol) 2_ 氨基 _5_ 苯基-1，3，4_ 噻二唑 及0. 8g (8mmol)三乙胺投入100ml三口瓶中，加入60mLDMF，室溫攪拌6h，反應(yīng)液移置150mL 冰水中，用乙酸乙酯(3X30mL)萃取，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓除去乙酸乙酯，剩余物以 DMS0/水重結(jié)晶，得黃色固體1. 2g。收率51. 6%，熔點229. 0 231. 0°C。 (1) 2- (5-對氯苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)_1，2_苯并異硒唑_3 (2H)-酮(化合物編號為g)如實施例二方法和條件合成。(2) 2- (5-苯基-1，3，4-噁二唑 _2_ 基)_1，2-苯并異硒唑 _3 (2H)-酮(化合物編號為h)如實施例二方法和條件合成。(3) 2- (5-對氯苯基-1，3，4-噁二唑_2_基)_1，2_苯并異硒唑_3 (2H)-酮(化合物編號為i)如實施例二方法和條件合成?？鼓[瘤生物活性體外篩選試驗樣品以少量DMS0溶解，采用磺酰羅丹明B(SRB比 色法)，對人體肝癌細胞Bel-7402作用48小時，當受試化合物濃度10-4mol/L時，測定對癌 細胞的生長抑制率。表1部分所合成化合物物化性質(zhì)及體外抗腫瘤活性 表2部分所合成化合物元素分析值(計算值)
表3部分所合成化合物紅外光譜(IR)數(shù)據(jù) 表4部分所合成化合物iHNMR 11 改據(jù)
上述內(nèi)容，僅是本發(fā)明代表性實施例，并非對本發(fā)明作任何形式的限制，凡是依據(jù) 本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明 技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種基于苯并異硒唑酮結(jié)構(gòu)的1，3，4 噻二唑(噁二唑)衍生物，其特征在于所述衍生物具有下列通式式中X為S和O，S對應(yīng)噻二唑，O對應(yīng)噁二唑；R為H、C1 6烷基、C3 8環(huán)烷基、C2 6鏈烯基、C2 6鏈炔基、聯(lián)苯基、C5 14的芳香環(huán)基團或含有一個或多個選自N、O、S、SO、SO2的雜原子的C5 14雜芳環(huán)基團；上述芳香環(huán)基團可被一個或多個選自下列取代基的基團所取代(1)羥基，(2)硝基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1 6烷氧基、C2 6鏈烯氧基或C2 6鏈炔氧基，(6)C1 6烷基、C2 6鏈烯基或C2 6鏈炔基，(7)C1 6烷硫基、C2 6鏈烯硫基或C2 6鏈炔硫基，(8)可被一個或兩個取代基取代的氨基，所述取代基選自(i)C1 6烷基，(ii)C2 6鏈烯基，(iii)C2 6鏈炔基，(iv)C1 6烷基磺酰基，(v)C2 6鏈烯基磺酰基，(vi)C2 6鏈炔基磺酰基，(vii)C1 6烷基羰基，(viii)C2 6鏈烯基羰基或(ix)C2 6鏈炔基羰基，(9)被取代的羰基，所述取代基選自(i)C1 6烷基，(ii)氨基，(iii)C1 6烷基氨基，(iv)C1 6烷基氧基，(v)C1 6烷基硫基或(vi)C3 8環(huán)烷基，(10)甲?；?。FSA00000161952600011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于其中C1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基、異己基、叔己基或 新己基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于其中C2-6鏈烯基為乙烯基、丙烯基、烯丙 基、正丁烯基、異丁烯基、正戊烯基、異戊烯基、新戊烯基或正己烯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于其中C2-6鏈炔基為乙炔基、丙炔基、炔丙 基、丁炔基、異丁炔基、正戊炔基、異戊炔基、新戊炔基、正己炔基、異己炔基或新己炔基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于其中鹵素為氟、氯、溴或碘。
6.權(quán)利要求1所述基于苯并異硒唑酮結(jié)構(gòu)的1，3，4_噻二唑(噁二唑)衍生物的制備 方法，其特征在于，以DMF、苯、甲苯或乙腈為溶劑，所用2-氯硒苯甲酰氯與2-氨基-5-取 代-1，3，4-噻二唑(噁二唑)的用量摩爾比1 1. 2 1，在縛酸劑存在下進行縮合反應(yīng)， 縮合反應(yīng)時間為5 7h，反應(yīng)溫度為室溫，每毫摩爾2-氨基-5-取代-1，3，4-噻二唑(噁 二唑)需用溶劑為10 15mL。
7.權(quán)利要求1所述基于苯并異硒唑酮結(jié)構(gòu)的1，3，4-噻二唑(噁二唑)衍生物的制備 方法，其特征在于，以乙醚_水體系為溶劑，所用2-氯硒苯甲酰氯與2-氨基-5-取代-1，3， 4-噻二唑的用量摩爾比1 1.2 1，每毫摩爾2-氨基-5-取代-1，3，4-噻二唑需用溶劑 為10 15mL，體積比為1 1，在縛酸劑存在下進行縮合反應(yīng)，縮合反應(yīng)為3 6h，反應(yīng)溫 度為0 5°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的基于苯并異硒唑酮結(jié)構(gòu)的1，3，4-噻二唑(噁二唑)衍 生物的制備方法，其特征在于，所述縛酸劑與2-氨基-5-取代-1，3，4-噻二唑(噁二唑) 摩爾比為1 2 1 ；所用縛酸劑是無機縛酸劑，為無水碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀；或者所用縛酸劑是有機縛酸劑，為三乙胺、無水乙酸鈉、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基 吡啶、4-甲基吡啶、2，3_ 二甲基吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、3，5_ 二甲基吡啶、2，4，6_三甲基吡 啶或2，3，5-三甲基吡啶。
9.權(quán)利要求1-5中任意一項所述的基于苯并異硒唑酮結(jié)構(gòu)的1，3，4_噻二唑(噁二唑) 衍生物在制備抗腫瘤的藥物組合物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于用于制備抗肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前 列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、胰腺癌、直腸癌、淋巴癌、食道癌、口腔癌、鼻咽癌或皮膚癌的藥物 組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗腫瘤作用的藥物，基于苯并異硒唑酮結(jié)構(gòu)的1，3，4-噻二唑(噁二唑)衍生物及其制備和應(yīng)用，本發(fā)明以2-氨基-5-取代-1，3，4-噻二唑(噁二唑)為原料，在DMF、苯、甲苯、乙腈或水-乙醚體系等溶劑中，以三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等為縛酸劑，與2-氯硒苯甲酰氯縮合制備2-取代-1，3，4-噻二唑(噁二唑)基苯并異硒唑-3(2H)-酮衍生物。本發(fā)明通過紅外光譜、核磁共振氫譜及元素分析等確證了結(jié)構(gòu)，通過測試人體肝癌細胞的抑制活性，結(jié)果表明，系列衍生物對肝癌細胞Bel-7402具有較好的抑制效果，具有潛在的應(yīng)用前景。
文檔編號A61K31/433GK101891736SQ20101021358
公開日2010年11月24日 申請日期2010年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月30日
發(fā)明者劉玉明, 盧學(xué)磊, 史艷萍, 李彩文, 陳寶泉, 麻靜 申請人:天津理工大學(xué)