專利名稱：非布司他晶型、制備方法以及含有該晶型的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物的晶型，制備方法以及藥物組合物，特別是涉及一種非布司他的晶型，該晶型的制備方法，以及含有該晶型的具有高生物利用度的口服固體制劑的藥物組合物。
背景技術(shù)：
非布司他為新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑，用于降低痛風患者的尿酸過高癥。非布司他的原研廠家為日本帝人制藥，于2008年4月被歐盟EMEA批準，商品名為“Adenuric” ； 美國FDA于2009年2月批準上市，商品名為“UL0RIC”。非布司他的化學名為2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸，其結(jié)構(gòu)式為非布司他為白色至類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，本品在二甲基甲酰胺中易溶，在二甲基亞砜中溶解、在乙醇、甲醇和乙腈中微溶，在水中不溶。非布司他為難溶性藥物，其晶型和粒度對溶出度有重要影響。非布司他的晶型文獻也很多，綜述如下專利W09965885，申請人為日本的帝人株式會社，在中國的相應(yīng)專利為CN1275126A,申請日為19990618。該專利涉及到的多晶型，共計A、B、C、D、G五種，這五種晶型的重結(jié)晶條件為甲醇及其水混合溶劑在一定溫度下進行，再根據(jù)不同的干燥條件得到，干燥條件較為苛刻，需要在高真空度和較高的溫度下實現(xiàn)；專利W003082279，申請人為日本的帝人株式會社，在中國申請的相應(yīng)專利為CN1642M6，該專利保護的是B、D、E單一晶型的藥用組合物制備方法；專利200610030935. X，申請人為上海醫(yī)藥工業(yè)研究院和浙江華海藥業(yè)股份有限公司，在該專利保護的是I、II晶型，該晶型由χ-衍射所表征，制備方法為 I晶由乙酸乙酯重結(jié)晶而得，II晶通過調(diào)節(jié)PH析出干燥；專利200610095263. 0，申請人為重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責任公司，該專利保護的是終產(chǎn)品的三種新晶型H、I、J，該晶型由 X-衍射和紅外所表征，制備方法為乙腈等腈類溶劑重結(jié)晶，通過不同的析晶和干燥條件得到所謂的三種晶型；專利200810201652. 6，申請人為中國科學院上海藥物研究所和江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，在該專利保護的是終產(chǎn)品的新晶型K，該晶型由X-衍射和紅外所表征，制備方法為二氧六環(huán)及其混合溶劑重結(jié)晶；專利200710043178. 4，申請人為上海華拓醫(yī)藥科技發(fā)展股份有限公司，該專利保護的是終產(chǎn)品的微晶形態(tài)，該晶型由X-衍射所表征，制備方法為乙酸乙酯溶劑重結(jié)晶；專利200910068558. 2，申請人為天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司，在該專利保護的是終產(chǎn)品的PO)形態(tài)，該晶型由χ-衍射所表征，制備方法為乙醇水的混合溶劑重結(jié)晶。本發(fā)明人在研究非布司他過程中，發(fā)現(xiàn)非布司他采用丁酮、甲基叔丁基酮、甲乙酮等酮類試劑重結(jié)晶得到的一種不同于上述文獻任一晶型的新晶型，該晶型不含有水和其他溶劑的結(jié)晶形態(tài)，具有良 好的穩(wěn)定性，適合制劑工藝過程和長期儲存。采用該晶型制得的具有高生物利用度的口服固體制劑的藥物組合物在尿酸過高等有關(guān)疾病的治療中具有良好的效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的非布司他的晶型，即M晶型，其制備方法以及含有M 晶型的具有高生物利用度的口服固體制劑的藥物組合物，該藥物組合物可用于治療尿酸過
高等有關(guān)疾病。本發(fā)明提供的非布司他晶型，即M晶型，其X-射線粉末衍射圖在2Θ為 6. 70士0. 2,10. 90士0. 2,13. 40士0. 2,15. 60士0. 2,17. 50士0. 2,22. 00士0. 2,24. 60士0. 2、 25. 25士0. 2(士0. 2為2 θ值可接受的誤差范圍)，其紅外光譜圖在大約3180、2238、1701、 1217cm-l處有吸收峰，其DSC熔點為200士5°C。本發(fā)明還提供M晶型的制備方法通過將非布司他加熱溶解，冷卻析晶的方法得到非布司他的M晶型，其中重結(jié)晶溶劑為酮類試劑。所述M晶型的制備方法具體包括下列步驟將非布司他用酮類試劑作為重結(jié)晶溶劑來重結(jié)晶，酮類溶劑與非布司他體積重量比為7-50，回流后，冷卻攪拌析晶。優(yōu)選地，酮類溶劑與非布司他體積重量比為8-15 ；酮類溶劑優(yōu)選為丁酮；更優(yōu)選丁酮與非布司他體積重量比為8-12。本發(fā)明的非布司他的M晶型具有較高的穩(wěn)定性。我們考察了在40°C /RH75%和 25°C /RH60%兩種條件下藥物的穩(wěn)定性研究，實驗結(jié)果表明除以丙酮為試劑的非布司他M 晶型在6個月后其DSC譜圖在210°C出現(xiàn)了另外一個吸收峰，表明晶型有所變化外，用其他酮類試劑制備的非布司他晶型M原料藥的樣品在6個月和12個月后的DSC譜圖具有穩(wěn)定性，表明晶型沒有變化。本發(fā)明的非布司他的M晶型，可供制備成口服藥物組合物，例如可通過以下方法制備得到片劑形式的藥物組合物非布司他M晶型粉碎達200目，加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、乳糖、微晶纖維素，混合均勻；加入30%乙醇，制成均勻軟材，20目篩制粒， 干燥，20目篩整粒，加入二氧化硅、硬脂酸鎂，混合均勻。制粒，壓片，包衣即得。在制備過程中我們采用全過程X-衍射法來跟蹤驗證晶型是否發(fā)生了變化，由于制劑輔料會造成干擾，我們在試驗過程中采用加大原料藥的方式來減少輔料的干擾。結(jié)果表明在制備過程中晶型沒有發(fā)生變化。本發(fā)明采用酮類試劑作為結(jié)晶溶劑，獲得的非布司他的新晶型，即M晶型穩(wěn)定性良好，可適合于藥用，而且由此所制備得到藥物組合物也具有較高穩(wěn)定性，其可用于尿酸過高等有關(guān)疾病的治療。


附圖1 非布司他M晶型的X-射線粉末衍射圖附圖2 非布司他M晶型的紅外譜圖附圖3 非布司他M晶型的DSC圖附圖4 非布司他穩(wěn)定性6個月(40°C /RH75% )DSC譜圖
附圖5 非布司他穩(wěn)定性6個月(25°C /RH60% )DSC譜圖附圖6 非布司他穩(wěn)定性6個月(40 V /RH75 % ) X-衍射譜圖附圖7 非布司他穩(wěn)定性6個月(25°C /RH60% )X_衍射譜圖附圖8 非布司他穩(wěn)定性12個月(25°C /RH60% )X_衍射譜圖附圖9 非布司他穩(wěn)定性12個月(25°C /RH60% )DSC譜圖 附圖10 非布司他(丙酮)穩(wěn)定性(6個月)DSC譜圖附圖11 制劑制備工藝(原料藥過篩200目)X_射線粉末衍射圖附圖12 制劑制備工藝(顆粒)X_射線粉末衍射圖附圖13 制劑制備工藝(壓片)X_射線粉末衍射圖附圖14 制劑制備工藝(顆粒增大原料藥比例)X_射線粉末衍射圖附圖15 制劑制備工藝(壓片增大原料藥比例)X_射線粉末衍射圖附圖16 制劑6個月穩(wěn)定性(40 0C /RH75 % ) X-射線粉末衍射圖附圖17 制劑6個月穩(wěn)定性(25 °C /RH60% )X_射線粉末衍射圖附圖18 空白輔料X-射線粉末衍射圖
具體實施例方式以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實施例所采用的分析儀器為下列型號X-ray 日本理學粉晶衍射儀IR 付立葉變換紅外光譜儀DSC :NETZSCH DSC204實施例1將非布司他30g加入到300ml 丁酮中，加熱溶解，冷卻析晶。抽濾干燥后得到非布司他M晶型25. 7g。收率85. 5%。HPLC純度實施例2將非布司他30g加入到360ml 丁酮中，加熱溶解，冷卻析晶。抽濾干燥后得到非布司他M晶型24. 9g。收率82. 9%。實施例3將非布司他20g加入到IOOOml 丁酮中，加熱溶解，冷卻析晶。抽濾干燥后得到非布司他M晶型9. lg。收率45. 6%。實施例4將非布司他20g加入到240ml丙酮中，加熱溶解，冷卻析晶。抽濾干燥后得到非布司他M晶型13. 8g。收率69. 0%。實施例5將非布司他20g加入到240ml甲基叔丁基酮中，加熱溶解，冷卻析晶。抽濾干燥后得到非布司他M晶型15. 2g。收率75.6%。實施例6將非布司他20g加入到240ml環(huán)己酮中，加熱溶解，冷卻析晶。抽濾干燥后得到非布司他M晶型14. 5g。收率72. 6%。
實施例7非布司他M晶型原料藥穩(wěn)定性試驗考察結(jié)果如下
權(quán)利要求
1.一種2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸，S卩非布司他的晶型，其特征在于所述晶型的X-射線粉末衍射圖在2 θ為6. 70士0. 2、10. 90士0. 2、13. 40士0. 2、 15. 60士0. 2、17. 50士0. 2,22. 00士0. 2,24. 60士0. 2,25. 25士0. 2，其紅外光譜圖在 3179、 2238、1701、1603、1399、1292、1218、717cm-l 有吸收峰，其 DSC 熔點為 200士5°C。
2.—種權(quán)利要求1所述的晶型的制備方法，所述方法包括以下步驟將所述非布司他和一定比例的酮類試劑加熱溶解，然后以冷卻析晶的方式得到所述非布司他的所述晶型。
3.如權(quán)利要求2所述的晶型的制備方法，其中所述酮類試劑與所述非布司他的體積重量比為7-50。
4.如權(quán)利要求2所述的晶型的制備方法，其中所述酮類溶劑與所述非布司他的體積重量比為8-15。
5.如權(quán)利要求2、3或4所述的晶型的制備方法，其中所述酮類溶劑為丁酮。
6.如權(quán)利要求5所述的晶型的制備方法，其中所述丁酮與所述非布司他的體積重量比為 8-12。
7.一種高生物利用度的口服固體制劑的藥物組合物，其特征在于包含權(quán)利要求1所述的晶型以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或輔料。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及非布司他，即2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型及其制備方法。該晶型具有良好的穩(wěn)定性，其表征采用IR、X-衍射和DSC等方法。本發(fā)明還涉及含有該晶型的口服固體制劑的藥用組合物，該藥用組合物可用于治療尿酸過高等有關(guān)疾病。
文檔編號A61P19/06GK102276549SQ20101019527
公開日2011年12月14日 申請日期2010年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月9日
發(fā)明者劉宇晶, 利虔, 王萍, 王超, 諶宗永, 鄒振榮, 陸惠剛 申請人:北京聚德陽光醫(yī)藥科技有限公司, 江蘇同禾藥業(yè)有限公司